PL46178B1 - - Google Patents

Description

- Przedmiotem wynalazku jest .sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych azepinowych. Wy¬ twarzane tym sposobem zwiazki sa odpowied¬ nie jako produkty posrednie w syntezie leków szczególnie w dziedzinie srodków przeciwaler- gicznych i w psychoterapii.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze wychodzac z 5 —acylo — 5H — dwubenzo (b, f) azepin, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza wo¬ dór, atom chloru lub niskoczasteczkowa reszte alkilowa lub alkoksylowa, Y oznacza wodór, atom chloru lub niskoczasteczkowa reszte al¬ kilowa, a Z oznacza niskoczasteczkowa reszte al¬ kilowa albo alkoksylowa, otrzymuje sie z do¬ bra wydajnoscia 10 — alkoksy — 5 H — dwu¬ benzo (b, f) azepin — 10 — (UH) — ony, o wzorach ogólnych 2 i 3, w których R oznacza niskoczasteczkowa reszte alkilowa lub alkeny- lowa, X iY maja wyzej podane znaczenie, gdy na zwiazki, o wzorze 1 dziala sie bromem i otrzymane ewentualnie podstawione 5^^ acylo — 10,11 — dwubroimo — 5 II — dwu/benzo (b, f) azepimy, o wzorze 4, w kitóryim X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie przez traktowa¬ nie co najmniej dwukrotna iloscia mollowa zwiazku metalu alkalicznego niskoczasteczkowe- go alkanolu lub alkenolu przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 2, które w razie zyczenia poddaje sie hydrolizie, korzystnie kwasnej do zwiazków, o wzorze ogólnym 3. Ze zwiazków dwubromowych, o wzorze 4 powstaja przez odszczepienie bromowodoru najpierw zwiazki monobromowe, o wzorze 5, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie. To odszczepie- nie bromowodoru mozna równiez przeprowa¬ dzic w osobnym procesie, przy czym jako sro¬ dek odszczepiajacy bromowodór mozna stoso¬ wac nie tylko alkoholany metali alkalicznych, lez takze inne nieorganiczne lub organiczne za¬ sadowe zwiazki, takie jak wodorotlenek sodo¬ wy lub potasowy w ewentualnie zawierajacym wode alkoholowym roztworze, o temperaturze pokojowej. Przy przeprowadzeniu zwiazków o wzorze ogólnym 4 lub 5 w zwiazki o wzorzeogólnym 2 stosuje sie korzystnie znaczny nad¬ miar alkoholanu metalu alkalicznego, to znaczy 5—10 moli na 1 mol zwiazku azepinowego w al¬ koholu odipowiadajacym skladnikowi alkoho¬ lanu, w temperaturze jego wrz<3iia lub w jej poblizu- W ceki doprowadzenia reakcji do konca wskazany jest dlugi okres .reakcji, np. 12 — 48 godzin. Nadmiar alkoholanu, przy stosowaniu produktów wyjsciowych, o wzorze 5, celowo zmniejsza sie do 1 mola. Reszta kwasowa — CO — Z, np. reszta acetylowa, tworzy w trak¬ cie reakcji z alkoholem z alkoholanu ester, tak ze odszczepienie jej nie powoduje zuzycia al¬ koholu i reakcje mozna uwazac za zakonczona, gdy caly brom przejdzie w bromek metalu al¬ kalicznego.Jako skladniki alkoholanu i jako rozpusz¬ czalniki, odpowiednie sa niskoczasteczkowe alka- nole i alkenole np. metanol, etanol, n — pro- panol, izopropanol, n — butanol, izobutanol, alkohol n — aniylowy, alkohol izoamylowy, al¬ kohol allilowy, alkohol metyloallilcwy i alkohol krotylowy, przy czym wyróznia sie metanol i etanol jesli maja byc wytworzone jako produikity koncowe 5 H — dwubenzo (b, f) azepin — 10 (11 H) — omy. nieoczekiwana i dla udania sie szeregu reak¬ cji decydujaca jest moznosc zastepowania znaj¬ dujacego sie przy podwójnym wiazaniu o cha¬ rakterze alifatycznym, maloreaktywnego atomu bromu w produktach posrednich, o wzorze ogól¬ nym 5, ewentualnie w trakcie reakcji w odpo¬ wiednich odacylowanych zwiazkach, przez gru¬ pe alkoksylowa lub alkenyloksylowa. Utworzio- ne zwiazki o wzorze ogólnym 2 maja charakter eterów enolowych i mozna je latwo hydrolizo- wac do odpowiednich ketozwiazków, o wzorze ogólnym 3, podczas gdy z drugiej strony bez¬ posrednie przeksztalcenie zwiazków monobro- mowych o wzorze ogólnym 5 w keton, o wzorze ogólnym 2 nie udaje sie. Wskutek zdolnosci do reakcji ugrupowania powsitajacego przez hy¬ drolize, korzystne jest prowadzenie hydrolizy w srodowisku kwasnym, np. przez krótkie ogrze¬ wanie w 0,5 — 5 n kwasie solnym.Produktami wyjsciowymi zwiazków w ogól¬ nym wzorze 1 sa np- 5-acetylo^5 H-dwuibenzo (b,i) azepina (5-acetyloiminostlilben), 5-acetylo- 3-chloro-5 H-dwubenzo-(b,f) azepina, 5-acetylo- 3-bromo-5 H-dwubenzo-(b,f) azepina, 5-acetylo- 3-etyloH5 H-dwuJbenzo (b,f) azepina i 5-acetyio*- 3,7^dwuchloro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina. Te zwiazki mozna wytwarzac przez acetylowanie odpowiednich 5 H-dwubenzo *(b,f) azepin, moz¬ na jednakze wytwarzac je bezposrednio z odpo¬ wiednich 10,li-dwuhyidro-5 H-dwubenzo (b,f) a- zepin przez acetylowanie, .bromowanie pochod¬ nych N-acetylowych w polozeniu 10, za pomo¬ ca bromcsukcynimiidu i odszczepieniu brorniowo^- .doru, w warunkach utrzymujacych grupe N-ace- tylowa, np. za pomoca wodno-alkoholowego wo- doru-tlenku metalu alkalicznego w temeraturze 20—50°C lub za pomoca III-rzed. organicznej zasady na goraco, przez co ponowne acetylowa¬ nie powstajacej w tych warunkach 5 H-dwu¬ benzo (b,f) azepiny jest niepotrzebne.Nastepujace .przyklady wyjasniaja blizej prze¬ prowadzenie sposobu wedlug wynalazku. Czes¬ ci oznaczaja czesci wagowe* które maja sie do czesci objetosciowch jak g do cm3- Temperatu¬ ry podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do roztworu 600 czesci 5- acetylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny w 1200 czes¬ ciach objetosciowych chloroformu wkrapla sie w trakcie mieszania, w temperaturze 5—10° 407 czesci bromu w 250 czesciach objetosciowych chloroformu. Odbarwiony roztwór podczas mieszania oziebia sie do (temperatury — 10°, przy czym wystepuje krystalizacja 5-acetylo-lO, 11 -dwubromo—10,1l-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny, która odsacza sie i suszy w próz¬ ni. Temperatura topnienia 136—138°. b). 485 czesci powyzszego zwiazku dwubromo- wego rozpuszcza sie w 1500 czesci objetoscio¬ wych dioksamu w temperaturze 40° i roztwór oziebia do temperatury 20°, przy czym nie po¬ winna wystepowac krystalizacja. W temperatu¬ rze 20—25° dodaje sie, mieszajac, roztwór 76 czesci wodorotlenku potasowego w 342 czes¬ ciach objetosciowych absolutnego alkoholu, w ciagu 15—25 minut. Roztwór reakcyjny miesza sie okolo 14 godzin, w temperaturze pokojowej i wlewa do 5000 czesci wody. Wykrystalizowu- je 5-acetylo-10-bromo-5 H-dwubenzo (b,f) aze¬ pina, która odsacza sie i przekrystalizowuje w alkoholu. Temperatura topnienia 109—110°. c)- Do roztworu 50 czesci sodu w 1000 czes¬ ciach objetosciowych absolutnego alkoholu, przy energicznym mieszaniu wprowadza sie 157 czesci 5-acetylo-10Hbromo-5 H-dwubenzo. (b,f) azepiny * roztwór ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Po ozie¬ bieniu roztwór reakcyjny, przy energicznym mieszaniu wlewa sie do 5000 czesci wody, przy czym wydziela sie surowy produkt, który odsa¬ cza sie i rozpuszcza w eterze. Eterowy roz- - 2 -twór przemywa sie gruntownie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekiysitalizowuje sie najpierw w alkoholu, a nastepnie w ligro- inie. Otrzymuje sie 10-etoksy -5 H^dwuben- zo (b,f azepine o temperaturze topnienia 132— 133°.Analogicznie wytwarza sie lO-imetoksy-5 H- dwulbenzo (ib,f) azepine, temperatura topnienia 124° 10-n-butoksy-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, temperatura topnienia 113—114° i lOnmetoksy- 3,7-dwuchloro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, tem¬ peratura topnienia 182—183°. d)- 2 czesci 10-etoksy-5 H-dwubenzo (b,f) aze- piny zawiesza sie w 20 czesciach objetoscio¬ wych 2 n kwasu solnego i 10 minut ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym za¬ wieszona substancja najpierw rozplacza sie, a nastepnie znowu zestala. Oziebia sie mieszanine reakcyjna, odsacza surowy 5 H-dwubenzo (b,i) azepin-10 (11 H)-on i przemywa woda, az do obojejtnego odczynu wody z przemywania. Po przekrystalizowaniu w alkoholu, temperatura topnienia 145—146°.Analogicznie otrzymuje sie 3,7 — dwuchloro- 5H- dwubenzo (b, f) azepin — 10 (11 H) — on» temperatura topnienia 318 — 320°.Przyklad II. Do roztworu 135 czesci me¬ tylanu sodowego w 1000 czesciach objetoscio¬ wych destylowanego metanolu wprowadza sie 125 czesci wytworzonej wedlug przykladu I a). 5-acetylo-10,ll-dwubenzo-10,ll- dwuhydro-5H- dwubenzo (b, f) azepiny i w ciagu 16 godzin ogrzewa do wrzenia, mieszajac* pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie okolo 500 czesci objetosciowych metanolu i ogrzewa do wrzenia pozostala mieszanine reakcyjna w ciagu dalszych 24 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu dodaje sie powoli 500 cm3 wody, odsacza wytracone krysztaly, przemywa gruntownie woda i suszy w prózni, w tempera¬ turze 60°. Nastepnie przekrystalizowuje sie w 350 czesciach objetosciowych absolutnego al¬ koholu. Otrzymuje sie 10 — metoksy — 5 H — dwubenzo (b, f) azepine, o temperaturze top¬ nienia 124°. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepinowych, znamienny tym, ze na zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza wodór, atom chlorowca lub niskocza- steczkowa reszte alkilowa lub alkoksylowa, Y oznacza wodór, atom chlorowca lub ni- skoczasteczkowa reszte alkilowa, a Z ozna¬ cza miskoczasteczkowa reszte alkilowa lub alkoksylowa, dziala sie bromem, otrzymany zwiazek dwubromowy, o wzorze ogólnym 4 przez traktowanie co najmniej podwójna iloscia molowa zwiazku metalu alkalicznego niskoczasteczkowego alkanolu lub alkenolu przeprowadza sie w zwiazek, o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza niskocza- steczkowa reszte alkilowa lub alkenylowa i ten ostatni, w razie zyczenia poddaje sie hydrolizie, 'korzystnie kwasnej do zwiazku o wzorze ogólnym 3.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze zwiazek dwubromowy, o wzorze 4 przeprowadza sie przez odszcze- pienie bromowodoru za pomoca nieorga¬ nicznego lub organicznego zasadowego zwiazku, w zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1 i ten ostatni traktuje sie co naj¬ mniej równowaznikowa iloscia zwiazku niskoczasteczkowego alkanolu lub alkanolem z metalem alkalicznym. J. R. Geigy A. G. Zastepca: Gustaw Lauter adwokat/ Do opisu patentowego nr 46178 CH-CK ,v CO-Z wzdr i. OR ^ wzór ir Z I H VlZO'r 3 Br Br I I CD- I co-z wzór 4 •obcn ! W2Ór 5 1891. RSW „Prasa", Kielce. BIBLIOTEKA Urzedu Palentoweg* IHrtltl Uzmzgpisptlitil LetoMj PL