Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania spirocyklicznych poliketonów, szczególnie spiro¬ cyklicznych trójketonów o ogólnym wzorze 1, w którym Ru R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, grupe alkilowa, alkoksylowa, hydroksylowa lub chlorowiec, a R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa oraz ich eterów enolowych i estrów enolowych. Sposób wedlug wynalaz¬ ku dotyczy równiez wytwarzania spirocyklicz¬ nych poliketonów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym jeden lub wiecej podstawników Ri, R2, R3 i R4 oznacza grupe nitrowa.Sposób wedlug wynalazku polega na przy¬ laczaniu 2-karbalkoksykumaran-3-onu, o ogól- ¦*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Arnold Brossi, Max Gerecke i Emilio Kybusz. nym wzorze 2, w którym R± do R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, a Re oznacza nizsza grupe alkilowa, do alkenylometyloketonu o ogólnym wzorze 3, w którym R5 posiada wyzej podane znaczenie, cyklizacji utworzo¬ nego produktu przylaczenia i przeprowadzeniu otrzymanego spirocyklicznego poliketonu o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie znanym sposobem w jego eter enolowy lub ester enolowy.W wyzej podanych wzorach pod grupami al¬ kilowymi rozumie sie przede wszystkim niz¬ sze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub izobu- tylowa albo proste lub rozgalezione grupy heksylowe. Grupy alkoksylowe moga na przy¬ klad oznaczac grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.\ A • V V # * '* * A * * * "* ^ \.Stosowane jako produkt wyjsciowy 2-kar- balkoksykumaran-3-ony o ogólnym wzorze 2 stanowia czesciowo znane zwiazki, które sa otrzytriywane wedlug znanych metod. Jedna z nich polega na przyklad na tym, ze kwas salicylowy lub odpowiednio podstawiony w pierscieniu aromatycznym kwas salicylowy, jak na przyklad: kwas 2-hydroksy-4,6-dwumetoksybenzoesowy kwas 2-hydroksy-3-metylo-4,6-dwumetoksyben- zoesowy kwas 2-hydroksy-3-chloro-4,6-dwumetoksyben- zoesowy kwas 2-hydroksy-3,5-dwuchloro-4,6-dwumeto- ksybenzoesowy kwas 2-hydroksy-3,6-dwumetylo-4-metoksyben- zoesowy kwas 2-hydroksy-3-nitro-4,6-dwumetoksybenzo- esowy poddaje sie najpierw estryfikacji, nastepnie zas w obecnosci alkalicznego srodka kondensuja- cego laczy si£ z estrem kwasu chlorowcoocto- wego i otrzymany dwuester cyklizuje sie we¬ dlug Dieckmanna (R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. II s. 26. New York, 1951).Jako alkenylometyloketon stosuje sie korzyst¬ nie na przyklad metylowinyloketon, propeny- lometyloketon, butenylometyloketon itd.Pierwsza faze sposobu wedlug wynalazku prowadzi sie przewaznie w srodowisku alka¬ licznym, na przyklad w obecnosci piperydyny, alkoholanów metali alkalicznych, jak na przy¬ klad metylanu sodowego, etylami sodowego lub metylanu potasowego, wodorotlenku ben- zylotrójmetyloaminowego itd., przy czym szcze¬ gólnie odpowiedni jest ten ostatni. Dalej ceu lowe jest stosowanie rozpuszczalnika organicz¬ nego, na przyklad alkoholu jak metanolu, eta¬ nolu itd., lub eteru cyklicznego, jak dioksanu lub czterohydrofuranu. Produkt przylaczenia daje sie przedstawic ogólnym wzorem 4.W drugiej fazie sposobu wedlug wynalazku produkt przylaczenie poddaje sie cyklizacji.Celowy sposób przeprowadzenia polega na tym, ze cyklizacje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, jak metanol, etanol, benzen, dioksan itd., dzialaniem alkalicznego srodka kondensujacego, przewaznie w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Jako srodek kondensujacy sluzyc moga metale alkaliczne, na przyklad potas, lit lub sód. Równiez moga byc stosowane alkoholany metali alkalicznych, na przyklad alkoholan sodowy, jak etylan so¬ dowy, lub szczególnie jednak metylan sodowy.Wodorki metali na przyklad wodorek sodowy przedstawiaja dalsza mozliwa do zastosowania grupe srodków kondensujacych.Przy zastosowaniu odpowiedniego srodka kon¬ densacyjnego, który jest w stanie takze zaczac reakcje przylaczenia, udaje sie prowadzic spo¬ sób wedlug wynalazku bez wydzielania pro¬ duktu przylaczenia. Otrzymuje sie przy tym bezposrednio ze skladników wyjsciowych zwia¬ zek koncowy o ogólnym wzorze 1. Szczególnie korzystnie jest przy tym prowadzic postepo¬ wanie w roztworze metanolowym w obecnosci metylanu sodowego.Powstale spirocykliczne poliketony o ogól¬ nym wzorze 1 sa w ogólnosci zwiazkami kwa¬ sowymi. Uwalniaja sie one z wodnych roz¬ tworów i ich soli alkalicznych przez dodatek kwasów, jak kwas octowy, solny itd. Tak pro¬ dukt przylaczenia o ogólnym wzorze 4, jak równiez spirocykliczny keton o ogólnym wzo¬ rze 1 posiadaja przynajmniej jeden asyme¬ tryczny atom wegla. W przypadku, gdy reszta ft5 w ogólnym wzorze 1 lub 4 oznacza nizsza grupe alkilowa, istnieja dwa centra asymetrii i dlatego nalezy sie spodziewac istnienia dwóch racematów stereoizomerycznych. Wynalazek obejmuje otrzymywanie obu racematów izo¬ merycznych, które przed lub po cyklizacji mo¬ ga byc rozdzielone znanymi metodami, na przy¬ klad przez frakcjonowana krystalizacje lub chromatograficznie na tlenku glinowym.Spirocykliczne ketony mozna ewentualnie przeprowadzic znanymi metodami przez trak¬ towanie srodkami alkilujacymi, jak dwuazo- metan, siarczan dwumetylu itd., lub srodkami acylujacymi, jak bezwodnik kwasu octowego, bezwodnik kwasu propionowego itd. w miesza¬ nine dwóch izomerów polozenia jednoenolo- wego ewentualnie jednoenolowego estru, któ¬ re moga byc rozdzielone znanymi metodami, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje lub chromatograficznie na tlenku glinowym.Produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe alkilowa i których grupy ketonowe w polozeniu 2' przy enoliza- cji ulegaja eterowaniu lub estryfikacji, wyste¬ puja w dwóch epimerycznych racematach, przy czym sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie mieszanine z przewaga jednej z postaci epi¬ merycznych. Mieszanine te przez epimeryzacje, na przyklad za pomoca srodków alkalicznych, jak amidek sodowy, alkoholany metali alka¬ licznych, korzystnie metylan sodowy, mozna przeprowadzac w mieszanine epimerów, która -? -msriftlflBO zawiera równe ftoici obu form. Z tej mieszaniny epimerów mozna otrzymac oba czyste epimeryczne racematy przez rozdziele¬ nie znanym sposobem, na przyklad chromato¬ graficznie na tlenku glinowym lub przez kry¬ stalizacje frakcjonowana.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku spi- rocykliczne poliketony, jak równiez ich eno- lowe estry posiadaja chemoterapeutyczne wlas¬ ciwosci i moga sluzyc jako leki lub jako pro¬ dukty przejsciowe do otrzymywania leków.U poszczególnych przedstawicieli tej grupy zwiazków stwierdzono szczególnie wybitne dzia¬ lanie hamujace wzrost grzybów.Przyklad I. 10 g 2-karbometoksy-4,6-dwu- metoksykumaran - 3 - onu (otrzymanego wedlug J. Chem. Soc. 1954, strona 434) rozpuszcza sie lekko ogrzewajac w 150 ml metanolu. Nastep¬ nie oziebia sie roztwór do 25°C, dodaje 4 ml 35*/d-owego roztworu wodorotlenku benzylotrój- metyloami iowego i wkrapla mieszajac i chlo¬ dzac 3,26 ml metylowinyloketonu. Wkrótce za¬ czynaja sie z roztworu wydzielac krysztaly.Po 4 godzinach stania w temperaturze poko¬ jowej mase reakcyjna ochladza sie i nastep¬ nie przesacza. Otrzymuje sie 9,7 g 2-karbo- metoksy-2-(3/-keto-n-butylo)- 4,6 -dwumetoksy- kumaran-3-onu o temperaturze topnienia 117— 119°C. Widmo ultrafioletowe w alkoholu rek¬ tyfikowanym wykazuje maksima przy 208 raji i 281 mii (e=21.500 122.800).W celu cyklizacji 7,5 g produktu przylacze¬ nia rozpuszcza sie na goraco w 80 ml abso¬ lutnego metanolu i po ochlodzeniu do 25°C dodaje 23,3 ml 1 n roztworu metylanu sodo-1 wego w metanolu. Po pozostawieniu na 40 godzin w temperaturze pokojowej i w atmo¬ sferze azotu roztwór reakcyjny zageszcza sie pod wodna pompa prózniowa, rozciencza woda i uwalnia od nierozpuszczalnych skladników przez ekstrakcje benzenem. Faze wodna od¬ dziela sie i odbarwia weglem, przesacza i za¬ kwasza kwasem solnym wobec czerwieni kon- go. Wytracony 4,6-dwumetoksygryzan-3 • 2',4'- -trkm odsacza sie, przemywa woda i suszy.Po rozpuszczeniu i powtórnym wytraceniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 204— 206°C. Wydajnosc 1,4 g. Widmo ultrafioletowe w alkoholu rektyfikowanym wykazuje maksi¬ ma przy 210 my i 283 mj* (e = 23.300 i 21.400).Widmo ultrafioletowe w 0,01 n alkoholowym roztworze lugu sodowego wykazuje maksimum przy-W6 mu (e = 50.000).Przyfc 1ad n. 1 g 2-ldarb6etoksy-2-(S'4»to^ -n-butylo)-4,6-dwumeioksykumaran-3-onu (tem¬ peratura topnienia 90—92°C, otrzymanego z 2- karboetoksy-4,6-dwumetoksykumaran-3-onu i metolowtnyloketonu analogicznie wedlug przy¬ kladu I i w J. Chem. Soc. 1954, strona 484) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego metanolu w atmosferze azotu i chlodzac dodaje 2 ml 2 n roztworu metylanu sodowego w metanolu.Po 13 godzinach mieszania w temperaturze po¬ kojowej wlewa sie do wody z lodem i w celu Oddzielenia skladników obojetnych ekstrahuje benzenem. Z zakwaszonego kwasem solnym wodnego roztworu ekstrahuje sie octanem ety¬ lu skladniki kwasne. Po zageszczeniu pozosta¬ losc rozpuszcza sie i powtórnie wytraca z oc¬ tanu etylu. Otrzymuje sie 280 mg 4,6-dwume- toksygryzan-3,2',4'-triGnu, który jest identycz¬ ny z produktem koncowym otrzymanym w przy¬ kladzie I.Przyklad III. 500 mg 4,6-dwumetoksygry- zan-3,2',4'-trionu rozpuszcza sie w 50 ml ab¬ solutnego metanolu i w temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie nadmiar eterowego roztworu dwuazometanu (70 ml l,8Vo-owego roztworu).Po ustaniu wywiazywania sie azotu zageszcza sie pod wodna pompa prózniowa i pozostalosc poddaje krystalizacji z mieszaniny octanu ety¬ lu i eteru naftowego. Po kilkakrotnym roz¬ puszczeniu i wytracaniu z octanu etylu otrzy¬ muje sie 150 mg 4,6.2'-trójmetoksygryz-2'-en- -3,4'-dionu o temperaturze topnienia 162—183°C Widmo ultrafioletowe w alkoholu rektyfiko¬ wanym wykazuje maksima przy 230, 2471284 m*v (e = 18.900, 17.100 i 25.200).Z lugów macierzysiych po zageszczeniu i chromalografowaniu na tlenku glinowym (akt.II, obojetny) eluuje sie benzenem drugi izomer, który po rozpuszczeniu i wytraceniu z meta¬ nolu topnieje w temperaturze 169—170°C.Widmo ultrafioletowe w alkoholu rektyfiko¬ wanym wykazuje maksima przy 263 mu i 284 mu (e = 24.500 i 26.200). Jest to 2,6,4'-trójme- toksygryz-3'-en-3,2'-dion.Przyklad IV. 15 g 2-karbometoksy-4,6-dwu- metoksykumaran-3-onu lekko ogrzewajac roz¬ puszcza sie w 2000 ml metanolu i po ochlo¬ dzeniu do 25°C dodaje sie 6 ml 35i/t-owego roztworu wodorotlenku benzylotrójmetyloamo- niowego. Nastepnie dodaje sie 5 g metylopro- penyloketonu. Po 5 godzinach wytrzasania w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna chlodzi sie i przesacza. Otrzymuje sie 10 g bialych krysztalów. Po rozpuszczeniu i po- — 3 —wtórnym wytracenia z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego, a nastepnie z metanolu otrzymuje sie 1,5 g 2-karbometoksy-2-(l'-me- tylo-3'-keto-ri-butylo)-4,6-dwumetoksykumaran- -3-onu o temperaturze topnienia 194—195°C.Widmo ultrafioletowe w rektyfikowanym alko¬ holu wykazuje maksimum przy 288 mu (e — *= 23.400).Przez zageszczenie lugów macierzystych oraz rozpuszczenie i powtórne wytracenie z meta¬ nolu "otrzymuje sie 4,5 g izomeru o tempera¬ turze topnienia 140—141°C. Widmo ultrafio¬ letowe w alkoholu rektyfikowanym wykazuje maksimum przy 288 mu (e = 23.400).W celu poddania cyklizacji rozpuszcza sie na goraco 3,4 g izomeru, o temperaturze top¬ nienia 140—141°C w 20 ml absolutnego meta¬ nolu i po ochlodzeniu do 25CC dodaje 15 ml 1 n roztworu metylanu sodowego w metanolu.Po 10 godzinach wytrzasania w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, roztwór reak¬ cyjny zageszcza sie pod wodna pompa próznio¬ wa, rozciencza woda i uwalnia od nierozpusz¬ czalnych skladników prze zekstrakcje benze¬ nem. Faze wodna oddziela sie i odbarwia we¬ glem, przesacza i zakwasza rozcienczonym kwa¬ sem solnym. Wytracony olej roztwarza sie w octanie etylu. Po odparowaniu tego ostatniego wytraca sie kryazetaly, które odsacza sie i na¬ stepnie rozpuszcza w metanolu. Otrzymuje sie 400 jng 4,6-dwumetoksy-6'-metylogryzan-3,2',4,- trionu o temperaturze topnienia 233 — 2349C.Widmo ultrafioletowe w alkoholu rektyfikowaT nym wykazuje maksima przy 211 mfi i 284 mii (e — 22.600 i 34.000). Widmo ultrafioletowe w 0,01 n alkoholowym roztworze lugu sodowe¬ go wykazuje maksimum przy 285 mfi (e — =* 43.500).Pr z y k l a d V. 19 g 2-karbometoksy-4,6-dwu- metoksy-7-metylokumaran-3-onu w roztworze metanolowym laczy sie z metylowinyloketonem w obecnosci wodorotlenku benzylotrójmetylo- aminowego wedlug przykladu I. Otrzymuje sie 2-karbometoksy-2-(3'-keto-n-butylo)-4,6-dwume- toksy-7-metylokumaran-3-on o temperaturze topnienia 126—-JJ27°C. Cyklizacje wytworzonego zwiazku prowadzi sie w metanolu w obecnos¬ ci metylami sodowego jak w przykladzie I i otrzymuje 8 g 4,6 dwumetoksy-7-metylogry- zan-3,2',4'-trionu, o temperaturze topnienia 250°C- (rozklad). Widmo ultrafioletowe w al¬ koholu rektyfikowanym wykazuje maksima przy 231, 290 i 326 mu (przegiecie) e = 13.200, 29.600 i 5.100. Widmo ultrafioletowe w alko¬ holowym roztworze 0,01 n lugu sodowego wy¬ kazuje maksima przy 230 (przegiecie), 289 i 326 mu (przegiecie); e = 10,800, 42.700 i 5.100.Metylowanie trójketonu eterowym roztwo¬ rem dwuazometanu w metanolu, wedlug da¬ nych w przykladzie III, daje mieszanine po¬ dwójnych eterów enolowych. Krystalizacja z metanolu prowadzi przede wszystkim do wydzielenia trudniej rozpuszczalnego 4,6',4'- trójmetoksy-7-metylogryz-3'-en-3,2'-dionu, o temperaturze topnienia 195—196°C. Widmo ul¬ trafioletowe w alkoholu rektyfikowanym wy¬ kazuje maksima przy 232, 260, 292 i 325 mu (przegiecie); e = 18.300, 20.900, 23:900 i 5.570.Lugi macierzyste po zageszczeniu dostarczaja pozostalosci, która najpierw traktuje sie 0,1 n roztworem sody, a nastepnie rozpuszcza i wy¬ traca z metanolu. Otrzymuje sie przy tym 4,6,2'-trójmetoksy-7-metylogryz-2'-en-3,4'-dion, o temperaturze topnienia 205°C. Widmo w ultra¬ fiolecie w alkoholu rektyfikowanym wykazu¬ je maksima przy 234, 250 (przegiecie) 291 i 325 mii (przegiecie); e = 21.200, 16.400, 24.600 i 5.480.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 2-karbo- metoksy-4,6-dwumetoksy-7-metylokumaran-3-on otrzymuje sie przez kondensacje estru metylo¬ wego kwasu 2-hydróksy-3-metylo-4,6-dwumeto- ksybenzoesowego (J. Chem. Soc. 1951, 3355) z estrem metylowym kwasu bromooctowego, przy czym otrzymuje sie ester metylowy kwa¬ su 2-(karbometoksymetoksy)-3-metylo-4,6-dwu- metoksybenzoesowego, o temperaturze wrzenia 150°C) 0,005 mm. Zamkniecie jego pierscienia wedlug metody Dieckmanna daje zadany 2-kar- bometoksy-4,6-dwumetoks(y- 7 -metylokumaran - -3-on, o temperaturze topnienia 125—126°G.Przyklad VI. 24.5 g 2-karbometoksy-4,6- dwumetoksy-7-chlorokumaran-3-onu rozpuszcza sie na goraco w 1,8 1 metanolu. Po ochlodzeniu do temperatury, pokojowej dodaje sie 7 ml 35Vt-owego roztworu wodorotlenku benzylotrój- metyloaminowego i 11 ml metylowinyloketonu i roztwór pozostawia na 20 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie rozpuszczalnik oddziela sie w prózni i pozostalosc ekstrahuje benzenem i rozcienczonym kwasem solnym.Roztwór benzenowy wyklóca sie z rozcienczo¬ nym lugiem sodowym, przemywa do reakcji obojetnej i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie i wytraca z metanolu. Otrzymuje sie 18 g 2-karbometoksy-2-(3'-keto-n-butylo)-4,6-dwume- toksy-7-chlorokumaran-3-onu, o temperaturze topnienia 138—139°C. Widmo w ultrafiolecie w alkoholu rektyfikowanym wykazuje maksi- "\ — 4ma przy 237, 291 i 325 m^ i 5.300).W celu cyklizacji 10 g otrzymanego produk¬ tu rozpuszcza sie na goraco w 500 ml absolut¬ nego metanolu, dodaje 53 ml 1* n roztworu metylami sodowego w metanolu i pozostawia na 18 godzin. Dalsza przeróbka odbywa sie w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie surowy produkt, z którego przez rozpuszcze¬ nie i wytracenie z metanolu uzyskuje sie 1,3 g 4,6-dwumetoksy-7-chlorogryzan-3,2',4'-trionu o temperaturze topnienia 240—241°C (rozklad).Widmo ultrafioletowe w alkoholu rektyfiko¬ wanym wykazuje maksima przy 233, 288 i 324 mu (« = 17.500, 30.500 i 5.500). Widmo ultrafio¬ letowe w alkoholowym roztworze 0,01 n lugu sodowego wykazuje maksima przy 232, 288 i 324 m|i (e = 16.100, 47.000 i 6.100). 1,2 g 4,6-dwumetoksy-7-chlorogryzan-3,2',4'- trionu rozpuszcza, sie w 230 ml absolutnego metanolu i dodaje nadmiar eterowego roztwo¬ ru dwuazometanu. Po zakonczeniu wywiazy¬ wania sie azotu roztwór odparowuje sie w próz¬ ni Pozostalosc rozpuszcza sie tylko czesciowo w 20—30 ml benzenu. Czesc nierozpuszczalna odsacza sie i pozostalosc rozpuszcza i wytraca z metanolu. Otrzymuje sie 0,3 g 4,6,2'-trójme- toksy-7-chlorogryz-2'-en-3,4'-dionu, o tmepera- turze topnienia 228—229°C. Widmo w ultrafio¬ lecie w alkoholu rektyfikowanym wykazuje maksima przy 236, 252, 290 i 324 mj-i (e = 26.400, 17.400, 23.800 i 5.600).Czesc nierozpuszczalna w benzenie chroma- tografuje sie na tlenku glinowym (aktywnosc I). Eluuje sie przy tym benzenem 4,6,4'-trój- metoksy-7-chlorogryz-3'^en-3,2'-dion. Rozpuszcza sie go i wytraca z octanu etylu. Wydajnosc: J 0,2 g; temperatura topnienia 207—208°C. Widmo ' ultrafioletowe w alkoholu rektyfikowanym wy¬ kazuje maksima przy 233, 260, 289 i 324 mu- 1 (e = 20.800, 20.400, 21,700 i 5.500).Stosowany jako material wyjsciowy 2-kar- bometoksy-4,6-dwumetóksy-7-chlorokumaran-3- -on otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 10 g kwasu 3-chloro-4,6-dwumetyloksysalicy^ lewego (otrzymanego wedlug J. Chem. Soc. 1952, 3975) rozpuszcza sie w 200 ml dwumety- loformamidu i miesza w ciagu 14 godzin W temperaturze 60°C z 5,0 g weglanu sodowego i 5,5 ml siarczanu dwumetylu. Nastepnie roz¬ puszczalnik oddziela sie w prózni i do pozo¬ stalosci dodaje wody. Pozostaje 7,5 g nieroz- puszczonych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 179—181°C, które odsacza sie. Po roz¬ puszczeniu i powtórnym wytraceniu z meta¬ nolu otrzymuje sie czysty ester metylowy kwasu 3-chloro-4,6-dwumetoksysalicylowego, o temperaturze topnienia 185—186°C.Ekstryfikacje mozna równiez przeprowadzic nastepujaco: 10 g kwasu 3-chloro-4,6-dwumeto- ksysalicylowego rozpuszcza sie w 100 ml dwu- metyloformamidu. Dolewa sie 80 ml metanolu i doprowadza sie temperature do 50°C. Przy dodaniu 10 dwu-(cykloheksylo)-karboimidu tem¬ peratura wzrasta do okolo 60°C i krystalizuje natychmiast mieszanina dwu-(cykloheksylo)- mocznika i estru metylowego kwasu 3-chloro- 4,6-dwumetoksysalicylowegp. Miesza sie jeszcze dalej w ciagu 4 godzin w temperaturze poko¬ jowej, oziebia do temperatury 0°C i odsacza osad. Ester wyosabnia sie przez rozpuszczenie w chlodzonym lodem roztworze wodorotlenku sodowego i wytracenie kwasem. Otrzymuje sie 10,5 g estru metylowego kwasu 3-chloró4,6- dwumetoksysalicylowego, o temperaturze top¬ nienia 185—186°C. 100 g estru metylowego kwasu 3-chloro-4,6- dwumetoksysalicylowego rozpuszcza sie w 1250 ml dwumetyloformamidu i ogrzewa w ciagu 22 godzin do temperatury 60°C z 47,5 ml estru metylowego kwasu bromooctowego i 75 g bez¬ wodnego weglanu potasowego. Sole nieorga¬ niczne odsacza sie i przesacz zageszcza w próz¬ ni. Pozostalosc roztwarza sie w benzenie i prze¬ mywa roztworem wodorotlenku sodowego, a na¬ stepnie wóda. Po odparowaniu benzenu pozo¬ stalosc rozpuszcza sle i wytraca z eteru izo¬ propylowego. Otrzymuje sie 110—120 g estru metylowego kwasu 2-(karbometóksymetoksy)- 3-chloro-4,6-dwumetoksybenzoesowego, o tem¬ peraturze topnienia 80—81°C. 15,2 g sodu dodaje sie do 400 ml toulenu i calosc ogrzewa do temperatury 100° do 105°C.W tej temperaturze wkrapla sie przy inten- sywneym mieszaniu 1 ml absolutnego metano¬ lu, nastepnie roztwór 150 g estru metylowego kwasu 2-(karbometoksymetoksy)-3-chion-4,6~ benzoesowego w 400 ml toulenu i miesza jesz¬ cze w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°C.Osad odsacza sie i ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym i octanem etylu. Po odparo¬ waniu przemytego do reakcji obojetnej roz¬ tworu w octanie metylu pozostalosc rozpuszcza sie i wytraca z metanolu. Otrzymuje sie 88 do 90 g 2-karbometoksy-4,6-dwumetoksy-7- chlorokumaran-3-onu, o temperaturze topnie¬ nia 145—14?°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z kwasu 5- chloro-4,6-dwumetoksysalicylowego - 5 -(J. Chem. Soc. 1952, 3075), najpierw ester me¬ tylowy kwasu 5-cMoro-4,6-dwuroetQksysalicy- lowego, o temperaturze topnienia 140°C, nastep¬ nie ester metylowy kwasu 2-(karbometoksyme- toksy)-5-chloro- 4,6 -dwumetoksybenzoesowego, temperatura topnienia 108°C i w koncu 2-kar- boksymetoksy-5-chlorc- 4,6 -dwumetoksykuma- ran-3-on, o temperaturze topnienia 141—142°C.Z kwasu 3,5-dwuchloro-4,6-dwumetoksysali- cylowego (J. Chem. Soc. 1952, 3975) otrzymuje sie najpierw ester metylowy kwasu 3,5-dwu- chloro-4,6-dwumetoksysalicylowego, temperatu¬ ra topnienia 120°C, nastepnie ester metylowy kwasu 2-(karbometoksymetoksy)-3,5-dwuchloro- -4,6-dwumetoksybenzoesowego, temperatura top¬ nienia 88—89°C, i w koncu 2-karbometoksy- -5,7-dwuchloro- 4,6 -dwumetoksykumaran-3-on, temperatura topnienia 175—176°C.Przyklad VII. 12,7 g 2-karbometoksy-4,6- dwumetoksy-7-chlorokumaran-3-onu (otrzyma¬ nego wedlug danych w przykladzie VI) roz¬ puszcza sie w 850 ml absolutnego metanolu, nastepnie dodaje 6,35 m 35Vo-owego roztworu wo¬ dorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego i 6,35 ml. prppenylometyloketonu. W dalszym ciagu miesza sie przez 4 godziny w temperaturze po¬ kojowej . 2-karbometoksy-2- 1' -metylo-3-keto- -rn-butylo)-4,6-dwumetok6y- 7 -chlorokumaran-3- on krystalizuje z roztworu reakcyjnego w po¬ staci obu racematów stereoizomerycznych. Po odsaczeniu ^rozpuszczeniu i wytraceniu z me¬ tanolu otrzymuje sie 7,3 g jednego stereoizo- merycznego racematu, o temperaturze topnie¬ nia 185°C. Z przesaczu uzyskuje sie drugi ste- reoizomeryczny racemat, o temperaturze top¬ nienia 165—167°C.W celu cyklizacji, 36 g wyzej topiacego sie izomeru (uzyskanego z kilku szarzy) rozpusz¬ cza sie w 2,9 litrach metanolu i dodaje sie 72 ml 1 n roztworu metylanu sodowego w me¬ tanolu. Dalej miesza sie w ciagu 17 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie zageszcza sie w temperaturze 20—30° pod wodna pompa prózniowa i pozo¬ stalosc rozpuszcza w wodzie. Skladniki nieroz¬ puszczalne ekstrahuje sie benzenem. Po tym zakwasza sie wodny roztwór przez dodatek rozcienczonego kwasu solnego wobec czerwieni kongo i ekstrahuje powstaly trójketon octanem etylu. Po zageszczeniu wyciagu z octanem ety¬ lu i ogrzaniu pozostalosci do temperatury wrze¬ nia z octanem etylu krystalizuje 20 g race- micznego 4,6-dwumetoksy-7-chloro-6'-metylogry- zari-3,2',4'-trionu, o temperaturze topnienia 233—235°C. Widmo w ultrafiolecie w alkoholu rektyfikowanym wykazuje maksima przy 230, 289 i 322 mii (e = 18.000, 30.750 i 5.500). Maksi¬ ma w alkoholowym 0,1 n roztworze lugu so¬ dowego przy 530, 290 i 322 mu (e = 17.000, 45.000 i 6.100).W celu przeprowadzenia w eter enolowy trójketon rozpuszcza sie w 100-krotnej ilosci metanolu i mieszajac dodaje w nadmiarze w temperaturze 0—5°C eterowy roztwór dwuazo- metanu. W dalszym ciagu zageszcza sie pod wodna pompa prózniowa i pozostalosc dwu¬ krotnie rozpuszcza i wytraca z metanolu. O- trzymuje sie 4, 6, 2/-trójmetoksy-7-chloro^6^ metylogryz-2'-en-3,4'-dion/racemiczna epi-gry^ zeofulwina), o temperaturze topnienia 250— 252°C. Widmo ultrafioletowe w alkoholu rek¬ tyfikowanym wykazuje maksima przy 236, 252, 289 i 324 mu (e = 25.500, 17.350, 23.300 i 5.560).Przyklad VIII. 19,5 g sodu rozpuszcza sie w 900 ml absolutnego metanolu i dodaje 3 g racemicznej epi-gryzeofulwiny w temperaturze 80°C. Nastepnie zageszcza sie pod wodna pom¬ pa prózniowa w temperaturze 20—25°C i do¬ daje sie do pozostalosci 2000 ml wody. Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,3 g mieszaniny, która sklada sie z okolo 401/* ra¬ cemicznej gryzeofulwiny i okolo 60Vt race¬ micznej epi-gryzeofulwiny i topnieje w tem¬ peraturze 229—231°C.W celu rozdzielenia obu racemicznych ste- reoizomerów mieszanine poddaje sie chroma^ tografowaniu za pomoca 200-krotnej ilosci tlen¬ ku glinowego (aktywnosc I „Giulini"). Race- miczna gryzeofulwine elluje sie czystym ben¬ zenem, po czym elluje sie racemiczna gryzeo¬ fulwine za pomoca benzenu, który zawiera 4V# metanolu, która po sublimacji oraz po rozpusz¬ czeniu i wytraceniu z eteru izopropylowego topnieje w temperaturze 216—217°C. Widmo ultrafioletowe wykazuje maksima przy 236, 250 (przegiecie), 292 i 325 mu; e - 23.300, 16.600, 24.900 i 5.280. Widmo w podczerwieni w roz¬ tworze chloroformowym jest identyczne z wid¬ mem naturalnej d-gryzeofulwiny w chlorofor¬ mie.Przyklad IX. 500 mg 2-karbometoksy-4,6- dwumetoksykumaran-3-onu rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego metanolu i dodaje 1 ml 2,1 n roztworu metylanu sodowego w metanolu. Na¬ stepnie wkrapla sie szybko 0,17 ml metyló- winyloketonu i miesza w ciagu 21 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni do suchosci i pozo- — 6 —stalosc ekstrahuje benzenem i woda. Po od¬ dzieleniu warstwy benzenowej, która zawiera skladniki obojetne, faze wodna zakwasza sie przez dodanie rozcienczonego kwasu solnego.Z kwasnego roztworu mozna wydzielic 140 mg 4,6-dwiimetoksygryzan-3,2',4'-trionu, który jest identyczny z otrzymanym w przykladzie I pro¬ duktem koncowym. PL