PL45661B1

PL45661B1 -

Info

Publication number: PL45661B1
Application number: PL45661A
Authority: PL
Filing date: 1958-07-25
Publication date: 1962-02-15

Description

21 marca 1962 r. ? y"'* POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWE) OPIS PATENTOWY Nr 45661 KI. 12 p, 5 Sandoz A. G.Bazyleja, Szwajcaria Spogdb wytwarzani* pochodnych azotydyny Patent trwa od dnia 25 lipca 1958 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych azetydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R± i Rg oznaczaja jednakowe albo rozne grupy alkilowe, arylowe albo aralkilowe, R8 wodór, grupe acylowa, arylowa albo aralki- lowa, a Rt oznacza wodór, grupe alkilowa, ary¬ lowa albo araikilowa, ewentualnie reszte pipe- rydylu-4, przy czym Rs i R4 razem z atomem azotu znajdujacego sie na zewnatrz pierscie¬ nia azetydynowego moga oznaczac nasycony lub nienasycony ewentualnie podstawiony albo zawierajacy jeszcze dalszy heteroatom tjklad heterocykliczny, polega na reakcji pochodnej hydrazyny o wzorze ogólnym 2, w którym reszty Rs i R* maja to samo znaczenie' co R$ i R*, przy czym obie reszty lacznie moga równiez oznaczac reszte alkylidenowa, na przyklad izo- propylidenowa, lecz nie moga jednak oznaczac wodoru, ze zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu melonowego, o wzorze 3, w którym Rx i Rg maja wyzej podane znaczenie, a X i Y oznaczaja chlor, brom, azot, nizsza grupe alko- ksylowa albo piewszorzedowa grupe alkoksylo- wa albo pierwszorzedowa grupe aminowa i od- szczepia sie ewentualnie obecna grupe alfcili- denowa lub ewentualnie obecna grupe acy¬ lowa.Pochodne azetydyny o wzorze 4 podstawio¬ ne w polozeniu 1 reszta N-alkilopiperydylowa-4 mozna tez otrzymac, gdy pochodna azetydyny o wzorze 1, w którym R± i Rz posiadaja wy¬ zej podane znaczenie, 1R9 iK4 zastepuja ato¬ my wodoru, kondensuje sie z 4-piperydonem, o ogólnym wzorze 5, w którym Rj zast&uje nizsza grupe alkilowa, powstaly hydrazon o ogólnym wzorze 6, w którym R±, Rt i R* ma¬ ja wyzej podane znaczenie, redukuje sie, a dru- gorzedowa grupe aminowa ewentualnie aey- luje sie.Otrzymane wedlug wynalazku nowe po¬ chodne 2,4-dwuketoazetydyny odznaczaja sie tym, ze sa one podstawione w polozeniu 1 gru¬ pa aminowa. Grupa ta moze byc niepodstawio- na lub tez moze byc podstawiona przez wyzej wymienione podstawniki. Tak na przyklad podstawnikiem w grupie aminowej moze bycgrupa arylowa, na przyklad grupa fenyIowa, grupa aralkilowa, na przyklad grupa benzylo¬ wa, albo grupa acylowa. Jako grupy acylowe wchodza w rachube glównie reszty kwasów alifatycznych i aromatycznych, na przyklad reszty acetylowe, propionylowe, butyrylowe, walerylowe, benzoilowe. Jako reszty acylowe nalezy tu równiez rozumiec reszty arylokarba- anylowe, na przyklad reszte fenylokarbamylo- wa, alkilo- ewentualnie arylotiokarbamylowa, na przyklad reszta fenylotiokarbamylowa i reszta karboaryloksylowa, na przyklad karbo- fenoksylowa. Drugim podstawnikiem w gru¬ pie aminowej moze byc rózniacy sie od po¬ przednio wymienionego podstawnika podstaw¬ nik taki, jak reszta arylowa luo aralkilowa albo alkilowa, na przyklad grupa metylowa, etylowa, butylowa. Reszta ta moze równiez wystepowac zamiast reszty 4-piperydylowej.Reszty R3 i R4 przy azocie aminowym moga lacznie oznaczac grupe alkilidenowa, na przy¬ klad izopropylidenowa; równiez moga obie reszty lacznie oznaczac dwuwartosciowa reszte 4-piperydonowa. Oprócz tego obie reszty mo¬ ga tworzyc razem z laczacym je atomem azotu aminowego reszte heterocykliczna. Powyzsze reszty moga byc nasycone lub nienasycone albo ewentualnie podstawione; moga one byc wielopierscieniowe i ewentualnie zawierac dal¬ sze heteroatomy. Takimi pierscieniami hetero¬ cyklicznymi moga byc na przyklad piperydyna, pirolidyna, karbazol, piperazyna itd.Reszty R± i R2 moga oznaczac dowolne jedna¬ kowe lub rózne reszty alkilowe, arylowe albo aralkilowe, na przyklad grupe metylowa, pro¬ pylowa, butylowa, heksylowa, benzylowa, fe- nylowa i tolilowa.Nowe pochodne azetydynowe wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie w taki sposób, iz jedno- lub dwupodstawioha pochodna hydrazyny, na przyklad puszczona w organicznym rozpuszczalniku takim, jak czterohydrofuran, chlorek metylenu, chlo¬ roform, benzen, wkrapla sie chlodzac lub w temperaturze pokojowej, do roztworu zdol¬ nej do reakcji pochodnej kwasu malonowego, na przyklad dwuchlorku dwufenylomalonylo- wego. Mieszanine zadaje sie wodnym roztworem wodorotlenku potasowca albo trzeciorzedowej zasady na przyklad trójetyloaminy w celu zwiazania uwolnionego chlorowodoru, a mie¬ szanine w celu zakonczenia reakcji pozostawia sie w ciagu pewnego okresu czasu w tempe¬ raturze pokojowej, albo w temperaturze oko¬ lo 65—70°.Jako rozpuszczalnik mozna równiez stosowac trzeciorzedowa zasade organiczna, na przyklad pirydyne, wówczas dodatek srodka wiazacego chlorowcowodór nie jest potrzebny. Produkty koncowe sa w temperaturze pokojowej staly¬ mi, krystalicznymi zwiazkami. Mozna je wy¬ odrebnic z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami na przyklad przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej i oczyszczenie pozostalosci metoda chromatograficzna i (albo) przez prze- fcrystalizowanie. Zwiazki te mozna destylowac w prózni bez rozkladu, dzieki czemu mozna je oczyszczac przez frakcjonowanie w prózni.W przypadku, gdy jako produkt wyjsciowy stosuje sie acylowana pochodna hydrazyny, otrzymuje sie w mysl wynalazku pochodne 1-acyloaminoazetydynowe. O ile zamierza sie wytwarzac zwiazki inne niz acylowe, wówczas mozna odszczepic grupe acylowa znanymi spo¬ sobami, na przyklad przez ogrzewanie z kwa¬ sami mineralnymi.W celu wytworzenia pochodnych azetydyny z wolna grupa aminowa w polozeniu 1 podda¬ je sie korzystnie reakcji podstawione, zdolne do reakcji pochodne kwasu malonowego, na przyklad dwuchlorek dwuetylomalonylu z al- kilidenohydrazynami, na przyktad izopropyli- denohydrazyna (hydrazonem acetonu) w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, takim jak na przy¬ klad chloroform, chlorek metylenu, czterohy¬ drofuran, lub benzen, w obecnosci trójetylo¬ aminy. Rozcienczona eterem mieszanine reak¬ cyjna zageszcza sie po przesaczeniu, a pozosta¬ losc po zageszczeniu, zawierajaca pochodna 1-alkilidenoamino- lub izopropylidenoamino-2,4- dwuketoazetydyny oczyszcza sie prze* desty¬ lacje pod próznia. Z tak otrzymanych zwiaików odszczepia sie grupe alkilidenowa, ewentualnie izopropylidenowa przez traktowanie alkanolo- wym roztworem chlorowodoru na zimno, przy czym powstaja l-amino-2,4H&wufcetoazetydyny.Mozna je przeksztalcac przez reakcje z N-alkilo- 4-piperydonem w etanolu, albo obojetnym or¬ ganicznym rozpuszczalniku, na przyklad chlo¬ roformie, chlorku metylenu, czterohydrofuranie lub benzynie, a otrzymany hydrazon redukowac za pomoca katalitycznie uaktywnionego wodoru na zadana hydrazyne. O ile zamierza sie wy¬ twarzac w ten sposób acylowane pochodne, grupe acylowa wprowadza sie w znany sposób.Wytworzone wedlug wynalazku azetydyno- 2,4-diony stanowia nowa grupe zwiazków, któ¬ re dzieki wybitnym wlasciwosciom farmako- dynamicznym i nieznacznemu dzialaniu to¬ ksycznemu nadaja sie jako srodki lecznicze.— ? —Liczne zwiazki wykazuja w doswiadczeniach ze zwierzetami silne dzialanie antiflogistyczne.Wstrzymuja one u szczurów wystepowanie obrzeku po wprowadzeniu podskórnym forma¬ liny. Ponadto wykazuja silne dzialanie analge- tyczne. Nadaja sie do leczenia chronicznego reumatyzmu, chronicznej reumatycznej poliar- tritis i róznych schorzen artretycznych.Wzór strukturalny nowego zwiazku wskazu¬ je, ze czasteczka zawiera grupy zdolne do reakcji. Wynika z tego, ze substancje otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku mozna prze¬ prowadzac w inne produkty. Zwiazki te sa równiez farmakologicznie czynne i mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku moga slu¬ zyc równiez jako pólprodukty do wyrobu in¬ nych srodków leczniczych. Nastepujace przy¬ klady sluza do wyjasnienia przeprowadzania w praktyce sposobu wedlug wynalazku, nie ograniczaja one jednak wynalazku. W przykla¬ dach podane sa temperatury w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia i wrzenia podane sa bez korekty.Przyklad I. Do roztworu 2,93 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 40 ml chlo¬ roformu wkrapla sie powoli mieszajac i chlo¬ dzac Jodem roztwór zawierajacy 1,08 g feny¬ lohydrazyny i 2,8 ml trójetyloaminy w 30 ml chloroformu. Po ukonczonym dodawaniu mie¬ szanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przemywa sie kolejno 2n kwasem solnym i In roztworem sody, suszy za pomoca siarczanu sodowego i odparowuje w prózni do sucha.Jednorazowe przekrystoalizowanie surowego pro¬ duktu z mieszaniny etanolu i ligroiny daje l-fenyloamino-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazety- dyne, w postaci igiel, o temperaturze topnie¬ nia 115—116°, która po kilkakrotnym prze- krystalizowaniu wzrasta do 116,5—117,5°.Przyklad II. Do roztworu 47,5 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 275 ml czterohydrofuranu wkrapla sie mieszajac i chlo¬ dzac lodem roztwór 20,91 g (1-metylopipery- dylo-4)-hydrazyny w 80 ml czterohydrofuranie i nastepnie 45 ml trójetyloaminy. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w dalszym ciagu mie¬ szajac w ciagu 4 godzin do wrzenia. Po ochlo¬ dzeniu rozciencza sie eterem i ekstrahuje 2n kwasem solnym; alkalizuje kwasny wodny wy¬ ciag chlodzac lodem za pomoca stezonego lugu sodowego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, zageszcza w prózni. Krystaliczna pozosta¬ losc przetoystalizowuje sie jednorazowo w eta¬ nolu. Otrzymuje sie l-(l-metylopiperydyio-4*)- amino-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazetydyne w po¬ staci krótkich igiel, o temperaturze topnienia 173—174°. Chlorowodorek wykrystalizowany z mieszaniny etanolowo-eterowej topnieje w tem¬ peraturze 228—232°.Przyklad III. Do roztworu 9,85 g dwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 200 ml chlor¬ ku metylenowego dodaje sie kroplami* mie¬ szajac i chlodzac lodem, roztwór zawierajacy 6,45 g (lHmetylopiperydylo-4)^hydrazyny oraz 14,0 ml trójetyloaminy w 70 ml chlorku mety¬ lenu. Po ukonczonym wkraplaniu miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie wytrzasa z oziebionym lo¬ dem roztworem wodorotlenku sodowego nasy¬ conym sola kuchenna, suszy za pomoca siar¬ czanu sodowego i zageszcza w prózni. Pozosta¬ losc ekstrahuje sie w temperaturze pokojowej za pomoca eteru. Czesc nierozpuszczalna, odsa¬ cza sie i przesacz zageszcza w prózni. Pozosta¬ losc ekstrahuje sie za pomoca wrzacego eteru naftowego, wyciag odsacza sie przez filtr szkla¬ ny i zageszcza do malej objetosci, przy czym krystalizuje 1 -(1' -metylopiperydylo- 4,)-amino- 3,3-dwuetylo-2,4~dwuketoazetydyna w cienkich spilsnionych iglach. Po ponownym przekrysta- lizowaniu w eterze naftowym otrzymana sub¬ stancja topnieje w temperaturze 94—95°. Chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 227—229°.Przyklad IV. Do roztworu 5,85 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 160 ml chloroformu wkrapla sie powoli stale miesza¬ jac i chlodzac lodem roztwór zawierajacy 3,42 g (o^acetylo-co-(l-metylopiperydylo-4)-hydrazyny i 5,6 ml trójetyloaminy , w 80 ml chloroformu.Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej, po czym wytrza¬ sa z 20*/o-owym wodorotlenkiem sodowym ozie¬ bionym lodem, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza w prózni; Pozostalosc rozpuszcza sie w oziebionym lodem roztworze 2n kwasu solnego, przemywa roztwór eterem, nastepnie alkalizuje oziebionym lodem roztworem stezo¬ nego wodorotlenku sodowego, w trakcie chlo¬ dzenia lodem i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zageszcza w prózni. Surowy kry-^ staliczny produkt przekrystalizowuje sie w mie¬ szaninie eteru, chlorku metylenu i eteru nafto¬ wego, otrzymujac czysta l-(r-nietylapiperydy- lo-4,)-acetyloamino-3j, 3-dwufenyio-2,4-dwuketo- azetydyne, o temperaturze topnienia 175°. — 3 —Przyklad V. Do roztworu 9,85 g dwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 250 ml chlor¬ ku metylenowego wkrapla sie powoli w trakcie mieszania chlodzac lodem roztwór zawieraja¬ cy 8,55 g hydrazyne i 14,0 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenowego. Nastepnie miesza sie jeszcze 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wytrzasa z 20°/o-owym oziebianym lodem roztworem wodorotlenku sodowego na¬ syconym chlorkiem sodowsrm, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zageszcza w prózni. Suro¬ wy produkt rozpuszcza sie w malej ilosci me¬ tanolu, zadaje mieszanina kwasu solnego i me¬ tanolu az do reakcji kwasnej i zageszcza w prózni do sucha. Chlorowodorek l- tylopiperydylo-4')-acetyloaimino-3,3 - dwuetylo- 2,4-dwuketoazetydyny przekrystalizowuje sie w mieszaninie acetonu i eteru. Topnieje on w temperaturze 228—231°. Wolna zasade mozna krystalizowac z mieszaniny eteru i eteru, nafto¬ wego (slupki).Przyklad VI. 0,5 g l-(r-metylopiperydy- lo-4')~acetyloainiino - 3, 3^dwufenylo-2,4ndwuke- toazetydyny (otrzymanej wedlug przykladu IV) ogrzewa sie z 25 ml 2n kwasu solnego w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna do tempera¬ tury 100°. Roztwór chlodzi sie do temperatu¬ ry 0°, nastepnie alkalizuje w temperaturze 0—5° za pomoca stezonego wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie i zageszcza w prózni. Pozostalosc krystalizuje przy zwilzeniu eterem w postaci igiel. Krysztaly topnieja w temperaturze 173—174° i daja w mieszaninie z produktem wyjsciowym silna depresje, zjawisko to nie wystepuje u zwiazku podanego w przykla¬ dzie II.Przyklad VII. 2,4 g l-(l'-metylopipery- dylo-4)-acetyloamino-3,3-dwuetylo-2,4-dwuketo¬ azetydyny (otrzymanej wedlug przykladu V) ogrzewa sie z 20 ml 0,385 n kwasu solnego przez 1 godzine na lazni wodnej i zageszcza roztwór w.próizni do sucha. Pozostalosc wytrza¬ sa sie z oziebionym lodem 20°/o-owym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego, nasyconym chlor¬ kiem sodowym oraz chloroformem, roztwór chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza w prózni. Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu w eterze naftowym otrzymuje sie wolny od acetylu zwiazek w postaci kry¬ stalicznej, o temperaturze topnienia 92-^93°.Zwiazek ten nie daje depresji ze zwiazkiem opisanym w przykladzie III.Przyklad VIII. Do roztworu 11,72 gdwu- chloiku dwufenylomalonylowego w 250 ml chlorku metylenowego wkrapla sie powoli mie¬ szajac i chlodzac lodem roztwór zawierajacy 2,96 g acetylohydrazyny i 11,2 ml trójetyloami¬ ny w 100 ml chlorku metylenu. Po ukonczonym dodawaniu miesza sie roztwór jeszcze w cia¬ gu 1 godziny bez chlodzenia i nastepnie za¬ geszcza w prózni az do silnego wydzielania soli. Pozostalosc rozciencza sie eterem do podwójnej objetosci i po niedlugim staniu odsacza chlorowodorek trójetyloaminy, a prze¬ sacz zageszcza w prózni. Krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie w mieszaninie eteru, chlorku metylenu i eteru naftowego. Otrzymu¬ je sie l-acetyloamino-3,3-dwufenylo-2,4-dwu- ketoazetydyne w krysztalach, o temperaturze topnienia 174—176°.Przyklad IX. 1,0 g l-acetyloamino-3,3- dwufenylo - 2,4 -dwuketoazetydyny (otrzymanej wedlug przykladu VIII) ogrzewa sie w 10 nil In kwasu solnego i 5 ml dioksanu w ciagu 1 godziny na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 0° i w tej temperaturze alkalizu¬ je stezonym roztworem wodorotlenku sodowe¬ go i ekstrahuje chloroformem. Wysuszony nad siarczanem sodowym roztwór chloroformowy zageszcza sie w prózni. Otrzymuje sie olej, z którego po pewnym czasie krystalizuje 1-ami¬ no - 3,3 - dwufenylo - 2,4Hdwuketoazetydyna. Po krystalizacji w mieszaninie chlorku metylenu i eteru naftowego otrzymuje sie produkt w po¬ staci igiel, o temperaturze topnienia 120—122°.Przyklad X. Roztwór 14,6 g dwuchlorku dwufenylomalonylowego w 120 ml czterohydro- furanu zadaje sie chlodzac lodem i dobrze mie¬ szajac 14 ml trójetyloaminy i nastepnie kropla¬ mi w ciagu 1 godziny roztworem 5 g 1-amino- piperydyny w 140 ml czterohydrofuranu. Na¬ stepnie ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrze¬ nia i odsacza po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej od wydzielonego chlorowodorku trój¬ etyloaminy. Przezroczysty przesacz zageszcza sie w temperaturze 70° pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Gesta, ciagliwa pozosta¬ losc zadaje sie 200 ml mieszaniny zlozonej z równych objetosci benzenu i eteru naftowe¬ go, odsacza od nierozpuszczalnej czesci i prze¬ zroczysty roztwór wlewa na warstwe 400 g tlenku glinowego. Kolumne eluuje sie miesza¬ nina benzenu i eteru naftowego w stosunku (1:1) i eluat zageszcza w temperaturze 70° pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Z gestej pozostalosci otrzymuje sie przez frafccjonowa- - i -na krystalizacje z eteru etylowego eterem naftowym czysta l-Cpiperydylo-10-2,4-dwuketo- 3,3-dwufenyloazetydyne, o temperaturze topnie¬ nia 80—31°.Przyklad XI. Roztwór 14,65 g dwuchlor- ku dwufenylomalonylowego w 250 ml chlorku metylenowego zadaje sie w temperaturze po¬ kojowej, dobrze mieszajac, kroplami roztwo¬ rem 4,3 g 1-aminopirolidyny w 100 ml trójety- loaminy. Miesza sie przez noc i nastepnie ekstrahuje lekko metny roztwór za pomoca 150 ml nasyconego roztworu dwuweglanu so¬ dowego i nastepnie dwukrotnie 150 ml wody.Nastepnie chlorek metylenu odparowuje sie w temperaturze 50° pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 200 ml mieszaniny benzenu i eteru naftowego w sto¬ sunku (1:1) i wlewa roztwór na kolumne z 400 g tlenku glinowego. Kolumne eluuje sie za pomoca mieszaniny rozpuszczalników, a mia¬ nowicie benzenu i eteru naftowego w stosun¬ ku 1:1 i eluat odparowuje do sucha w tempe¬ raturze 70° pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc destyluje sie w wy¬ sokiej prózni. Z frakcji przechodzacej w tempe¬ raturze 200—220°/0,3 ram otrzymuje sie przez krystalizacje z eteru etylowego i eteru nafto¬ wego czysta l-(pir©lidylo-r)-3#3-dwufenyk-2,4- dwuketoazetydyne, o temperaturze topnienia 77—79°.Potrzebna jako produkt wyjsciowy 1-amino- pirolidyne otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: roztwór 71 g pirolidyny w 75 ml wody chlodzac lodem i dobrze mieszajac zobojetnia sie za pomoca wyliczonej ilosci 30%-owego kwasu siarkowego i nastepnie zadaje kroplami roztworem 170 g azotynu sodowego w 220 ml wody. Temperatura mieszaniny reakcyjnej nie powinna przekroczyc 10°. Po skonczonym do¬ dawaniu roztworu azotynu sodowego, miesza sie jeszcze jedna godzine w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Wysuszony nad siarczanem so¬ dowym wyciag zageszcza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc frakcjo¬ nuje. Otrzymaaa 1-nitrozopirolidyna wrze w temperaturze 98,5—9°s5° przy 12 mm Hg.Zawiesine 14,5 g wodorku litowoglinowego w 600 ml absolutnego czterohydrofuranu zada¬ je sie w temperaturze pokojowej, kroplami roztworem 37,65 g 1-nitcozopirolidyny w 600 snl absolutnego czterohydrofuranu. Nastepnie mie¬ sza sie jeszcze przez noc i rozklada mieszanina reakcyjna chlodzac lodem, w atmosferze azo¬ tu, za pomoca roztworu 100 g wodorotlenku sodowego w 190 ml wody. Roztwór czterohydro¬ furanu dekantuje sie, a pozostaly lepki osad przemywa chlorkiem metylenu. Wysuszone nad wodorotlenkiem sodowym polaczone wyciagi organiczne odparowuje sie do sucha pod nor¬ malnym cisnieniem. Przez frakcjowanie pozo¬ stalosci pod cisnieniem atmosferycznym otrzy¬ muje sie czysta l-azndnopirolidyne o tempe¬ raturze wrzenia 120—122°.Przyklad XII. Roztwór 14,65 dwuchlorku dwufenylomalonylowego w 250 ml chlorku me¬ tylenu zadaje sie chlodzac lodem i dobrze mieszajac kroplami roztworem 6,45 g 1-etylo- 4-aminopiperazyny w 100 ml trójetyloaminy.Nastepnie miesza sie dalej przez noc w tempe¬ raturze pokojowej, po czym ekstrahuje mie¬ szanine reakcyjna dwukrotnie 75 ml nasyco¬ nego roztworu dwuweglanu sodowego i dwu¬ krotnie 100 ml wody. Chlorek metylenu odpa¬ rowuje sie w temperaturze 60° pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a gesta pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Z frakcji przechodzacej w temperaturze 200—<250°/0,3 mm Hg uzysku¬ je sie przez wielokrotna krystalizacje z mie¬ szaniny eteru etylowego i eteru naftowego czysta 1 - (r - etylopiperazylo-4') - 3,3-dwufenylo- 2,4-dwuketoazetydyne, o temperaturze topnie¬ nia 93,5—96,5°. W celu otrzymania chlorowo¬ dorku wprowadza sie do eterowego roztworu zasady, gazowy chlorowodór az do wystapienia kwasnej reakcji na papierek Kongo. Wydzielo¬ ny surowy chlorowodorek odsacza sie i przez dwukrotna krystalizacje w etanolu i eterze otrzymuje sie czysty chlorowodorek l- piperazylo-4')-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazety- dyny, o temperaturze topnienia 199,5—203,5° (z rozkladem). Chlorowodorek krystalizuje z l molem etanolu.Przyklad XIII. Roztwór 8,2 g dwuchlor¬ ku dwufenylomalonylowego w 200 ml chlorku metylenu zadaje sie kroplami w temperaturze pokojowej, dobrze mieszajac, roztworom 4 g l-izopropylo-4-aminopdperazyny w 100 ml trój- etyloarainy. Pozostawia «le na noc mieszajac w dalszym ciagu i ekstrahuje nastejmie mie¬ szanine reakcyjna dwukrotnie 100 ml nasycone¬ go roztworu wodnego dwuweglanu sodowego i dwukrotnie 100 ml wody. Nastepnie chlorek metylenu odparowuje sie w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem, gesta pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Z frakcji prze¬ chodzacej w temperaturze 200-^-245°/0,3 mm Hg otrzymuje sie czysta l-(l'-izopropylopiperazy- lo-4')^3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazetydyne przez frakcjonowana krystalizacje z eteru etylowegt 8 ¦—i eteru naftowego. Temperatura topnienia 101—103°. W celu otrzymania chlorowodorku zadaje sie metanolowy roztwór zasady malym nadmiarem metanolowego roztworu kwasu sol¬ nego i odparowuje do sucha. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu pozostalosci w etanolu i eterze otrzymuje sie czysty chlorowodo¬ rek 1 - (r-izopropylopiperazylo-4')-3,3-dwufenylo- -2,4-dwuketoazetydyny. Temperatura topnienia 241—246° (rozklad). Chlorowodorek krystalizu¬ je z 1 czasteczka etanolu.Przyklad XIV. Do roztworu 14,65 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 50 ml abso¬ lutnej pirydyny dodaje sie chlodzac i dobrze mieszajac w temperaturze 5° kroplami roztwór 9,2 g co, co-dwufenylohydrazyny w 30 ml piry¬ dyny. Miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody, odsacza wydzie¬ lony osad, przemywa dobrze woda i suszy.Surowy produkt przekrystalizowuje sie na zmiane w chloroformie i acetonie. Otrzymuje sie najpierw trudno rozpuszczalny w chloro¬ formie bis-dwufenylohydrazyd kwasu dwufe- nylomalotnowego, nastepnie Jako glówny pro¬ dukt z acetonu l^dwufeayloamino-3,3-dwufe- nylo-2,4-dwuketoazetydyne. Produkt krystalizu¬ je w blaszkach o temperaturze topnienia 186—187°.Przyklad XV. Do roztworu 3,94 g dwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 25 ml ben¬ zenu dodaje sie najpierw roztwór 3,68 g to, co-dwufenylohydrazyny w 15 ml benzenu i nastepnie kroplami dobrze mieszajac w tem¬ peraturze 5°, 16 ml 2,52 wodorotlenku sodo¬ wego. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 5°, po czym 4 godziny w temperaturze pokojowej, saczy wydzielony osad [bis-dwufenylohydrazyd kwasu dwu-fe- nylomalonowego], przemywa roztwór benzeno¬ wy woda i roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc rozciencza sie eterem* odsacza mala ilosc bis-dwufenylohydrazydu kwasu dwufe¬ nylomalonowego, a lug macierzysty po odpa¬ rowaniu eteru destyluje sie w wysokiej prózni.Przechodzaca w temperaturze 130—160°/0,02 mm Hg frakcja daje po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu l-dwufenyloamino-3,3-dwuetylo-2,4-dwu- ketoazetydyne, w postaci slupków. Produkt po przekrystalizowaniu w heksanie i metanolu posiada temperature topnienia 81—83°.Przyklad XVI. Do roztworu 5,86 g dwu- chlorku dwufenylomalonowego w 25 ml piry¬ dyny dodaje sie kroplami chlodzac i miesza¬ jac roztwór 3,9 g co-benzylo-co-fenylohydrazy- ny w 25 ml pirydyny. Nastepnie miesza sie jeszcze 5 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wydzielony chlorowodorek pirydyny i zageszcza przesacz w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór prze¬ mywa woda, zimnym In kwasem solnym i roz¬ tworem dwuweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Ciemno brunatna gesta pozostalosc rozpuszcza sie w goracym metanolu, przy czym krystalizacja zaczyna sie juz na cieplo. l-(N-benzylo-N-fe- nylo)-amino-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazetydy- na krystalizuje w postaci graniastoslupów, któ¬ re po przekrystalizowaniu w etanolu i aceto¬ nie topnieja w temperaturze 139—141°.Przyklad XVII. Do roztworu 15,76 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 100 ml pi¬ rydyny dodaje sie kroplami dobrze mieszajac w temperaturze 5° roztwór 8,64 g fenylohydra¬ zyny w 50 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie 4 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, saczy od wydzielonego chlorowodorku pi¬ rydyny i zageszcza roztwór. Pozostalosc zada¬ je sie woda lodowata i eterem i odsacza od nierozpuszczalnego zwiazku bis-fenylohydrazy- du kwasu dwufenylomalonowego. Wodna war¬ stwe oddziela sie, roztwór eterowy wytrzasa trzykrotnie zimnym In kwasem solnym i na¬ stepnie 5-krotnie roztworem weglanu potaso¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ geszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w cztero¬ chlorku wegla i zadaje heksanem, przy czym wykrystalizowuje 1-fenyloamino -3,3-dwuetylo- 2,4-dwuketoazetydyna o temperaturze topnie¬ nia 72—75°. Lug macierzysty zageszcza sie i pozostalosc rozdziela chromatograficznie na 100 g obojetnego tlenku glinu. Z frakcji elu- owanych benzenem otrzymuje sie przez kry¬ stalizacje w mieszaninie czterochlorku wegla z heksanem jeszcze dalsza ilosc 1-fenyloami- no-3,3-dwuetylo-2,4-dwuketoazetydyny, o tem¬ peraturze topnienia 76—77°.Przyklad XVIII. Do roztworu 3,94 g dwuchlorku dwuetylomalonylowego w 25 ml pi¬ rydyny dodaje sie kroplami mieszajac w tem¬ peraturze 5° roztwór 3,64 g 9-aminokarbazolu w 10 ml pirydyny. Produkt miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza od wydzielonego chlorowodorku pirydyny i prze¬ sacz zageszcza w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, a otrzymany roztwór prze¬ mywa In kwasem solnym i roztworem dwu¬ weglanu sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zageszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w cieplym etanolu. Na zimno wydzielaazetydyna, w postaci dlugich slupów, o tempe¬ raturze topnienia 120—122°. Z lugu macie¬ rzystego otrzymuje sie frakcje o temperaturze topnienia 116—170°; lug ten ogrzewa sie do wrzenia z 20 ml eteru, czesc nierozpuszczalna odsacza, a roztwór eterowy zageszcza i po¬ zostalosc przekrystalizowuje w etanolu. Otrzy¬ muje sie dalsza frakcje, o temperaturze topnie¬ nia 117—120°. Zwiazek ten topnieje po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu w temperaturze 120^122°.Przyklad XIX. Do roztworu 5,84 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 25 ml pi¬ rydyny dodaje sie kroplami mieszajac w tem¬ peraturze 5° roztwór 3,04 g 9-aminokarbazolu w 10 ml pirydyny. Produkt reakcji miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym mieszanina reakcyjna krzepnie na gesta mase. Produkt wylewa sie na wode z lo¬ dem, odsacza osa*!, przemywa dobrze woda i suszy. Surowy produkt krystalizuje sie na zmiane z acetonu i chloroformu. Otrzymuje sie l-ikarbazolilo-9'M,3-dwufenylo-2,4-dwuke- toazetydyne w postaci, granlastoslupów, o tem¬ peraturze topnienia 240—251°, która trudno sie rozpuszcza w znanych rozpuszczalnikach, mozna ja jednak przekrystailizowac w duzej ilosci acetonu.Przyklad XX. Do roztworu 3,94 g dwu- chlórku dwumetylomalonylowego w 25 ml pi¬ rydyny dodaje sie kroplami, mieszajac w tem¬ peraturze 5° roztwór 3,96 g to-benzylo-co-feny- lohydrazyny w 25 ml pirydyny, miesza 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i roztwór za¬ geszcza w prózni, odsaczony od wytraconego chlorowodorku pirydyny. Pozostalosc rozpusz¬ cza *ie w chloroformie, przemywa woda, zim¬ nym In kwasem solnym i roztworem dwu¬ weglanu sodowego i po wysuszeniu nad siar- etamem sodowym zageszcza. Z eterowego roz¬ tworu krystalizuja igly, które po przekrystali¬ zowaniu w metanolu daja mala ilosc substan¬ cji, o temperaturze topnienia 202—207°. Meta¬ nolowy lug macierzysty daje po zageszczeniu pozostalosc, która ekstrahuje sie wrzacym heksanem. Roztwór w heksanie przesaczony przez wegiel daje po zageszczeniu krótkie slupki, o temperaturze topnienia 75—82°. Lug eterowy zageszcza sie i oleista pozostalosc de¬ styluje sie w wysokiej prózni. Frakcje glówna destylujaca od 140—170°/0,08 mm Hg destyluje sie ponownie w temperaturze wrzenia 140— 155°/0,03 mm i nastepnie krystalizuje w me¬ tanolu; otrzymuje sie slupki, o temperaturze topnienia 78—82*. Obie nizej topttwe frakcje laczy sie ze soba i przekrystalizowuje najpierw z heksanu, a nastepnie z metanolu. Otrzymuje sie przy tym l- 3,3-dwuetylo-2,4-dwuketoaxetydyna, o tempera¬ turze topnienia 81—83°.Przyklad XXI. Do roztworu 3,16 g tfwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 100 ml chlor¬ ku metylenowego dodaje sie kroplami powoli mieszajac i chlodzac lodem roztwór 4 g onkar- bofenoksy-co-(l-metylopiperydylo-4)-hydrazyny i 4,5 ml trójetyloaminy w 50 ml chlorku mety¬ lenu.. Nastepnie miesza sie calosc w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, wytrzas* z zimnym 30%-owym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego, nasyconym chlorkiem sodowym, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie w eterze naftowym, Temperatura topnienia 88—90°. Chlorowodorek topnieje, po prze¬ krystalizowaniu w mieszaninie aeetonowcUete- rowej w temperaturze 243—245°.Przyklad XXII. Do roztworu 9,77 g dwu- chlorku dwufenylomalonylowego w 200 ml chlorku metylenowego dodaje sie kroplami, mieszajac i chlodzac lodem, roztwór 5,04 g 4-fenylosemlkarbazydu i 9,45 ml trójetyloami- ny w 150 ml mieszaniny chloroformu i cztero- hydrofuranu. Po skonczonym dodawaniu mie¬ sza sie dalej 5 godzin w temperaturze poko¬ jowej i zageszcza nastepnie na lazni wodnej, az zacznie sie wydzielac chlorowodorek trójety- loaminy. Po ustaniu sie na zimno, odsacza, przesacz znacznie zageszcza na lazni wodnej i zadaje eterem. Wydziela Ma 1-fenylokarba- myloamino-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoaz#tydyna w postaci krystalicznej. Po przesaczeniu kry¬ stalizuje sie pochodna azetydyny w miesza¬ ninie chlorku metylenu, acetonu i eteru nafto¬ wego. Temperatura topnienia 183—185°.Przyklad XXIII. Do roztworu 3,94 g tiwu- chlorku dwuetylómelonylowego w 100 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie kroplami mieszajac i chlodzac lodem roztwór zawierajacy 4,66 g c0Hbenzoilo-c0- oraz 5,6 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu. Nastepnie miesza sie H/t godziny w temperaturze pokojowej, wytrzasa z lodo¬ watym 20,/t-owym roztworem wodorotlenku sodowego, nasyconym chlorkiem sodowym, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni do suchaw Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i naftowego. Temperatura topnienia 93-r-lH0.Chlorowodorek topnieje po przekrystalizowaniu -7-w mieszaninie acetonu i eteru w temperaturze 215—216°, Przyklad XXIV. Do roztworu 5,7 g dwu- chlorku dwubenzylomalonylowego w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie mieszajac i chlo¬ dzac lodem kroplami roztwór zawierajacy 3*03 g (D-acetylo-oHl-metylopiperydylo- ^-hy¬ drazyny i 4,97 ml trójetyloaminy w 60 ml chlorku metylenu. Nastepnie miesza sie jeszcze 2 godziny w temperaturze pokojowej, wytrza¬ sa z oziebionym lodem 20°/o-owym roztworem wodorotlenku sodowego, nasycanym chlorkiem sodu, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje chlorek metylenu w prózni. Oleista po¬ zostalosc przemienia sie w chlorowodorek za pomoca chlorowodoru rozpuszczonego w me¬ tanolu. Po przekrystalizowaniu w mieszaninie etanolu i eteru otrzymuje sie sól, o tempera¬ turze topnienia 238—241°.Przyklad XXV. Do roztworu 4,5 g dwu- chlorku dwu-n-propylomalortylowego w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami roztwór 3,42 g ©-acetylo-(o-(l-metylopiperydylo-4)-hydra- zyny i 5,6 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu i miesza jeszcze 3 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie proces prowadzi sie w sposób opisany w poprzednich przykla¬ dach. 1 - (r-metylopiperydylo- 4')-acetyloamino- 3,3-dwu-n-propylo-2,4-dwuketoazetydyne prze- krystalizowuje sie w eterze naftowym. Tempe¬ ratura topnienia 86—87°. Bromowodorek po przekrystalizowaniu w mieszaninie etanolu i eteru posiada temperature topnienia 187—188°.Przyklad XXVI. Do roztworu 3,94 g dwu- cMorku dwuetylomalonylowego w 150 ml chlor¬ ku metylenowego dodaje sie kroplami miesza¬ jac i chlodzac lodem roztwór 3,7 g co-propiony- ló*-6)-(l-metylopi|perydylo-4)-hydrazyny i 5,6 g trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu i miesza w dalszym ciagu 3 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Dalsza przeróbke prowadzi sie znanymi sposobami. l-(l,-metylopiperydy- lo-4)-propionyloamino-3,3-dwuetylo-2, 4-dwuke¬ toazetydyne przekrystalizowuje sie z eteru naftowego. Temperatura topnienia 67—68°.Przyklad XXVII. Do roztworu 3,94 g dwuchlorku dwuetylomalonylowego w 150 ml chlorku metylenowego dodaje sie kroplami, mieszajac i chlodzac lodem, roztwór 3,98 g (o-n-butyrylo-cMl -metylopiperydylo-4)-hydrazy¬ ny i 5,6 ml trójetyloaminy w 75 ml chlorku metylenu i miesza 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dalsze postepowanie przeprowadza sie znanymi sposobami l-(r-metylopiperydy- Io-4*)-n-butyryloamino-3,3^dwuetylo-2,4-dwuke¬ toazetydyne przekrystalizowuje sie w eterze naftowym, temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 72—73°. Chlorowodorek po przekrystali¬ zowaniu w mieszaninie acetonu, eteru i benze¬ nu posiada temperature topnienia 198°.Przyklad XXVIII. Do roztworu 3,62 g 2-metylo-4-fenylotioseniikarbazydu w 10 ml pi¬ rydyny dodaje sie wkraplajac i mieszajac w temperaturze 0—5° 3,38 g dwuchlorku dwu- metylomalonylowego. Po lVt godziny miesza¬ nia dodaje sie 100 ml zimnego In kwasu sol¬ nego. Po pewnym czasie dekantuje sie, po¬ zostalosc rozciencza woda, a mokry osad, po przesaczeniu przekrystalizowuje w etanolu, otrzymujac nieznacznie spilsnione igly. Po dal¬ szym przekrystalizowaniu w benzenie, etanolu i eterze zwiazek spieka sie w temperaturze 117° i topnieje w temperaturze 118—120°.Przyklad XXIX. Do roztworu 5,46 g 2-metylo-4-fenylotiosemikarbazydu w 15 ml pirydyny dodaje sie w temperaturze 0°, mie¬ szajac, 5,61 g dwuchlorku dwuetylomalonylo¬ wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, dodaje 150 ml zimnego In kwasu solnego, przy czym wydzielajaca sie oleista substancja krystalizu¬ je po pewnym czasie. Krysztaly odsacza sie, przemywa kwasem solnym i woda, przekrysta¬ lizowuje w metanolu i nastepnie w estrze octowym. Temperatura topnienia 151^154°, spiekanie wystepuje w temperaturze 144°.Przyklad XXX. Do roztworu 2,72 g 2-me- tylo-4-fenylotiosemikarbazydu w 10 ml pirydy¬ ny wkrapla sie mieszajac i chlodzac lodem 3,38 g dwuchlorku dwu-n-propylomalonylowe- go, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0° i dodaje 100 ml zim¬ nego In kwasu solnego. Wydzielajacy sie olej po pewnym czasie krzepnie. Odsacza sie utwo¬ rzone krysztaly, przemywa woda i przekrysta¬ lizowuje kilkakrotnie z etanolu i benzenu.Temperatura topnienia 116—119°.Przyklad XXXI. Do roztworu 29,5 g 2-fe- nylotiosemikarbazydu w 90 ml pirydyny doda¬ je sie kroplami w temperaturze 0—10° w cia¬ gu 45 minut 34,8 g dwuchlorku dwuetylomalo¬ nylowego, przy czym po pewnym czasie wytra¬ ca sie osad. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, wylewa do oziebio¬ nej lodem wody, odsacza i pozostalosc suszy w eksykatorze. Po kilkakrotnym przekrystali¬ zowaniu z etanolu otrzymuje sie zwiazek w po¬ staci slupków, który po uprzednim spieczeniu sie topnieje w temperaturze 183—185°. - 9 -Przyklad XXXII. 2 g l-[metylo-(feny- lotlokarbamylo)-amino]-3,3-dwuetylo-2,4-dwuke- toazetydyny, otrzymanej w sposób opisany w przykladzie XXIX, ogrzewa sie w kapieli o temperaturze 170° w ciagu 10 minut. Po ochlodzeniu produkt reakcji destyluje sie przy 11 mm Hg, przy czym glówna czesc przechodzi w temperaturze 120—170°. Po oddzieleniu nie¬ znacznej ilosci substancji krystalicznej desty¬ lat rozpuszcza sie w eterze, zadaje anilina, krótko ogrzewa do wrzenia 1 oddziela od wy¬ dzielonego dwufenylotiomocznika. Przesacz wy¬ trzasa sie z 2n kwasem solnym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zageszcza. Oleista pozosta¬ losc destyluje sie przy 11 mm Hg, przy czym przy temperaturze lazni 115—130° przechodzi bezbarwny olej. Otrzymana w postaci ole¬ ju l-metyloamino-3,3-dwuetylo-2,4-dwuketoaze- tydyne rozpuszcza sie w pirydynie i zadaje chlorkiem p-toluenosulfonylu, a po dalszym traktowaniu w znany sposób przekrystalizowu¬ je z etanolu otrzymana l-[metylo-(p-tolueno- sulfonylo)-amino]-3,3-dwuetylo-2,4-dwuketoaze- tydyne. Otrzymuje sie plytki, o temperaturze topnienia 69—70°.Przyklad XXXIII. 2 g l-[metylo-(feny- lotlokarbamylo)-amino]-3,3-dwu-n-propylo^2,4- dwuketoazetydyny, otrzymanej sposobem opi¬ sanym w przykladzie XXX, ogrzewa sie na lazni o temperaturze 170° w ciagu 10 minut.Nastepnie postepuje sie jak w przykladzie XXXII. Otrzymuje sie l-metyloamino-3,3-dwu- nipropylo-2,4-dwuketoazetydyne, która podobnie jak w przykladzie XXXII za pomoca chlorku p-toluenosulfonylu w pirydynie przeprowadza sie w l-[metylo-(p-toluenosulfonylo)-amino]-3,3- dwu-n-propylo- 2,4-dwuketoazetydyne. Tempe¬ ratura topnienia 93—95°.Przyklad XXXIV. Bo roztworu 15,55 g dwuchlorku dwu-n-butylomalonylowego w 300 ml chlorku metylenowego dodaje sie kroplami, mieszajac i chlodzac lodem, roztwór 10,53 g «-acetylo-ci)-{l-metylopiperydylo-4)-hydrazyny i 17,2 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku me¬ tylenu. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, wytrzasa z 20°/a-owym oziebionym lodem wodorotlen¬ kiem sodowym nasyconym sola kuchenna, su¬ szy roztwór chlorku metylenu nad siarczanem sodowym i w prózni odparowuje do sucha.Po jednorazowej krystalizacji w mieszaninie eteru i eteru naftowego l-(ll-metylopiperydy- lo-4')-acetyloamino - 3,3-dwu-n-butylo -2,4-dwu- ketoazetydyna topnieje w temperaturze 102— 103°. W celu przeprowadzenia jej w chlorowo¬ dorek rozpuszcza sie zasade w metanolu i wprowadza chlodzac lodem chlorowodór, a otrzymany roztwór zageszcza w prózni do sucha. Po czterokrotnym przekrystalizowaniu z benzenu i eteru naftowego chlorowodorek topnieje w temperaturze 183—185° (igly).Przyklad XXXV. Do roztworu 6,75 g dwuchlorku fenylometylomalonylowego w 36 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami, mieszajac f chlodzac lodem, roztwór 5fi g G-acetylo-a-(l-metyiopiperydylo-4)-hydrazyny i 8,2 g trójetyloaminy w 15,5 ml chlorku mety¬ lenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wytrzasa z 30°/o-owym, oziebionym lodem, roztworem wodorotlenku sodowego nasyconym sola kuchenna, roztwófr chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezowym, saczy przez oczyszczona ziemie Fullera i zageszcza w prózni do sucha. Krysta¬ liczna pozostalosc l- tyloamino-3-metylo - 3 -fenylo-2,4-dwuketoazety- dyne, przekrystalizowuje sie z chlorku mety¬ lenu i eteru naftowego albo z heksanu. Tem¬ peratura topnienia 128,6—129,2°.Przyklad XXXVI. Do roztworu 1,05 g dwuchlorku dwuetylomalonylowego w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami, miesza¬ jac i chlodzac lodem, roztwór 1,81 g o-benzy- losalicylilo-oMl-metylopiperydylo-4) - hydrazyny i 1,5 ml trójetyloaminy w 40 ml chlorku mety¬ lenu. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i przerabia w sposób wyzej podany. Otrzymana l-(l'-me- tylopiperydylo - 1') - benzylosalicyliloamino- 3,3- dwuetylo-2,4-dwuketoazetydyne przekrystalizo¬ wuje sie kilka razy w eterze i eterze naftowym (wielosciany). Temperatura topnienia 127—128°.Przyklad XXXVII. Do roztworu 7,88 g dwuchlorku dwuetylomalonylowego w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami, mie¬ szajac i chlodzac lodem, roztwór 8,52 g co-piwa- loilo-a-(l-metylopiperydylo-4)-hydrazyny i 11,2 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu.Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, wytrzasa z 20°/&- owym oziebionym lodem, roztworem wodoro¬ tlenku sodowego nasyconym sola kuchenna, suszy roztwór chlorku metylenu nad siarcza¬ nem sodowym i zageszcza w prózni do sucha.Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie z eteru naftowego. Krysztaly w postaci plytek topnieja w temperaturze 87—88°. Chlorowodo- 9 -rek krystalizuje w postac! blaszek topnieja¬ cych, po przekrystalizowaniu z etanolu i eteru, w temperaturze 251—252°.Przyklad XXXVIII. Roztwór 4,48 gl-ami¬ no-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazetydyriy (otrzy¬ manej sposobem opisanym w przykladzie IX) w 50 ml chloroformu zadaje sie 2,01 g N-mety- k-4nPiperydonu i mieszanine ogrzewa w cia¬ gu 1 godziny pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia. Nastepnie roztwór zageszcza sie w prózni do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie kilkakrotnie z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego albo z metanolu, przy czym otrzymuje sie hydrazon w postaci duzych slup¬ ków. Temperatura topnienia 135—136°. 0,56 g hydrazonu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu lekko ogrzewajac i roztwór po dodaniu 100 mg tlenku platyny wytrzasa sie w atmosferze wo¬ doru w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem normalnym. Obliczona ilosc wodoru zosta¬ je zwiazana po 6 godzinach. Po odsaczeniu przesacz zageszcza sie w prózni do sucha, a po¬ zostalosc krystaliczna przekrystalizowuje 2-krot¬ nie z etanolu. Otrzymana l-(l'-metylopiperydy- lo-4')-amino - 3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazetydy- na topnieje w temperaturze 172—173°, chloro¬ wodorek po przekrystalizowaniu z etanolu i eteru posiada temperature topnienia 228— 232°.Przyklad XXXIX. Roztwór 19,71 g dwu- chlorku malonylowego w 250 ml chlorku me¬ tylenu zadaje sie kroplami w temperaturze 0° roztworem 7,21 g acetohydrazonu i 28 ml trój- etyloaminy w 100 ml chlorku metylenu i mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Do mieszani** ny dodaje sie 200 ml eteru i chlodzi lodem, odsacza od wydzielonego chlorowodorku trój- etyloaminy i odparowuje przesacz do sucha.Oleista pozostalosc frakcjonuje sie w wysokiej prózni, przy czym w temperaturze 82°/0,08mm Hg przedestylowuje l-izopropylidenoamino-3,3- dwuetylo-2,4-dwuketoazetydyna w postaci bez¬ barwnego oleju. Do roztworu 15,48 g otrzyma¬ nego zwiazku izopropylidenowego w 100 ml f0*/«-owego etanolu wprowadza sie w tempe¬ raturze 0° chlorowodór az do reakcji kwasnej na papierek Kongo. Po jednogodzinnym staniu w temperaturze pokojowej, odparowuje sie mieszanine w temperaturze 30°/15mm Hg do sucha, pozostalosc rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu i wytrzasa z 20%-owym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, ochlodzonym do tempe¬ ratury —15° i nasyconym sola kuchenna, na¬ stepnie suszy siarczanem sodowym i odparo¬ wuje w prózni, w temperaturze 30° do sucha, otrzymujac w postaci oleju l-amino-3,3-dwuety- lo-2,4-dwuketoazetydyne.Przyklad XL. Do roztworu 4,94 g dwii- chlorku dwuetylomalonylowego w 200 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie kroplami mieszajac i chlodzac lodem roztwór 5,0 g 1-aeetylo- l-Cr-izopropylopiperydylo-^^hydrazyny i 7,1 ml trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wytrza¬ sa sie roztwór z 20°/*-owym schlodzonym do temperatury —15° wodorotlenkiem sodowym nasyconym chlorkiem sodowym, suszy za po¬ moca siarczanu sodowego i zageszcza w prózni.Oleista pozostalosc krystalizuje przy ochlodze¬ niu mieszanina chloroformu i kwasu Weglowe¬ go w postaci sniegu. W celu przeprowadzenia otrzymanego produktu w chlorowodorek wpro¬ wadza sie do roztworu zasady w metanolu, chlodzac lodem, suchy chlorowodór. Chlorowo¬ dorek przekrystalizowuje sie w mieszaninie metanolu z eterem i mieszaninie acetonu, me¬ tanolu i eteru. Krysztaly w postaci slupków posiadaja temperature topnienia 218—220° (rozklad).Przyklad XLI. Do roztworu 7,4 g dwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 200 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie kroplami, mieszajac i chlodzac lodem, roztwór 6,96 g l-acetylo-4- (r-etylopiperydylo-4'Miydrazyny i 10,5 ml trój¬ etyloaminy w 100 ml chlorku metylenu, po czyn: miesza sie jeszcze w ciagu 2 i1/* godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie postepuje sie tak, jak w przykladzie poprzednim. Oleista «a- sade przeprowadza sie w chlorowodorek, który przekrystaliizawiuje sie z mieszandny acetonu i eteru. Otrzymuje sie blyszczace blaszki, o tern* peraturze topnienia 221—224° (z rozkladem).Przyklad XLII. Do roztworu 5,2 g diwu- chlorku dwuetylomalonylowego w 200 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie mieszajac i chlodzac lodem roztwór 6,0 g l-n-kapronylo-Mr-metylc+- pi|peryidylo-4')-hydrazyny i 7,4 ml trójetyloaminy w 100 md chlorku metylenu, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 2 i V* godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie postepuje sie tak, jak w przykladzie XXX. Zasada krystalizuje % ete¬ ru naftowego w postaci dlugich igiel, o tempe¬ raturze topnienia 95—96°. Chlorowodorek prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny acetonu i eteru.Otrzymuje sie male spilsnione blaszki o tempe raturze topnienia 170° (rozklad).Przyklad XLIII. Do roztworu 33,38 g dwu- chlorku dwu-n-butylomalonylowego w IGI ml -W-trajchloroeityleniu dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut w temperaturze nie przekraczajace.; 25° roztwór 30,0 g l-butyrylo-CF-metylopipery- dyflo-4Vhytdrazyny i 41,9 ml trójetyloamriny w 81 md trójchloroetylenu. Nastepnie przerywa sie chlodzenie, temperatura podnosi sie do 36°.Po 4 godzinach chlodzi sie znowu lodem, odsa¬ cza od wydizielonego chlorowodorku trójetylo- aminy, który przemywa sie 250 ml itrójchio- roetylenu i polaczone przesacze trójchloroetyile- nowe odparowuje przy 15 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody i wytrzasa z 350 ml heksanu, odparowuje warstwe heksanowa i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny heksanu i eteru naftowego. Temperatura topnienia 82,0-^4°.Przyklad XLIV. Roztwór 19,7 g dwuchlor- ku kwasu dwuetylomaionowego w 500 ml chlor¬ ku metylenu zadaje sie kroplami w tempera¬ turze pokojowej, mieszajac, roztworem zawie¬ rajacym 11,5 g lHmetylo-4-aminopdperazyny i 100 ml trójetyloamiiny w 500 ml chlorku me¬ tylenowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie przezroczysty roztwór pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45° do sucha. Pólkrystaliczna pozostalosc zadaje sie 90 ml wody i do utworzonej zawiesiny dodaje sie chlodzac lodem stezony kwas solny do reakcji kwasnej na papierek Kongo. Nastepnie ekstrahuje sie dwukrotnie eterem i nasyca prze¬ zroczysty zakwaszony kwasem solnym roztwór, w trakcie chlodzenia lodem, stalym weglanem potasowym. Uwolnione zasady ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, wyciag suszy nad siarcza¬ nem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°. Celem zupelnego usuniecia obecnej jeszcze trójetyloaminy oleista pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze 100° pod cisnieniem 15 mm Hg w ciagu 2 godzin. Ochlodzona do temperatury pokojowej pozostalosc zadaje sie 250 ml eteru i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40° do sucha i pozostalosc oddestylowuje na lazni powietrznej. Temperatura wrzenia 155—'170°/0,3 mxn Hg z lekkim rozkladem. Zestalony desty¬ lat przekrystalizowuje sie w celu calkowitego oczyszczenia raz z eteru naftowego i nastepnie dwukrotnie z chlorku metylenu i eteru nafto¬ wego albo acetonu i eteru naftowego. Czysty produkt l-Cr-metylopiperazynylo^^-S^Hdwuety- lo-2,4-dwuketoazytydyna topnieje w tempera¬ turze 75—79°.W celu otrzymania chlorowodorku wprowa¬ dza stie do roztworu zasady w chlorku metyle¬ nu chlodzac dobrze (od —5° do ^10°) chloro¬ wodór az do reakcji kwasnej na papierek Kon¬ go. Roztwór odparowuje sie w temperaturze 45° pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i po¬ zostalosc przekiystalizowuje 3-krotnie z mie¬ szaniny etanolu i eteru, Chlorowodorek MF-me- tylopiperazylo^^^^dwuetylo-a,,* - dwukeboaze- tydyny topnieje w temperaturze 232—236° (z rozkladem).Przyklad XLV. Roztwór 29,3 g dwuchlor- ku kwasu dwufenyiomalonowego w 600 ml chlorku metylenu zadaje sie w temperaturze pokojowej kroplami roztworem zawierajacym 11,5 g l-metytlo-4-aminopiperazyny i 100 ml trójetyloaminy w 500 ml chlorku metylenu.Mieszanine miesza sie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i odparowuje przezro¬ czysty roztwór w temperaturze 45° pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Pólkrystaliczna pozostalosc zadaje sie mozliwie mala iloscia wody, a do utworzonej zawiesiny chlodzonej lodem dodaje sie stezonego kwasu solnego az do reakcji kwasinej wobec Kongo. Po czym ekstrahuje sie dwukrotnie eterem i przezro¬ czysty zakwaszony kwasem solnym roztwór, chlodzony lodem, nasyca sie stalymi wegUanem potasowym. Wydzielone zasady ekstahuje sie eterem, wyciag eterowy suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze 40° pod zmniejszonym cisnie¬ niem. W celu usuniecia pozostalej jeszcze trój¬ etyloaminy pozostalosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 100° pod cisnieniem 15 mm H)g. Z krystalicznej pozostalosci otrzy¬ muje sie po 3-krotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i eteru nafto¬ wego czysta l-(l,-metylopiperazylo-4,)-3,3-dwu- fenyio-2,4-dwufcetoazetydyne, o temperaturze topnienia 143—145°.W celu otrzymania chlorowodorku wprowadza sie chlorowodór do roztworu zasady w chlorku metylenu dobrze chlodzac (od —5° do —10°) az do wystapienia kwasnej reakcji wobec Kon¬ go. Roztwór odparowuje sie w temperaturze 45° pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie 3-krotnie z al¬ koholu absolutnego. Chlorowodorek l-(l'-niety- lopiperazylo-4,)-3,3-dwufenylo-2,4-dwuketoazety- dyny topnieje w temperaturze 236—238° kladem).Przyklad XLVI. Roztwór 13,75 g dwu- chlorku kwasu dwuetylomaionowego w 400 ml chlorku metylenu zadaje sie kroplami w tem- tt —psttrturze pokojowej, w trakcie mieszania roz¬ tworom zawierajacym 9,0 g l-etylo-4-aminopi- petazyny i 70 ml trójetyloaminy w 400 ml chlorku metylenu. Nastepnie mieszanine te mie¬ sza sie 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przezroczysty roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45° do sucha. Pólkrystaliczna pozostalosc za- datfe sie woda i dodaje sie do zawiesiny chlo¬ dzonej lodem stezony kwas solny az do reakcji na papierek Kongo. Nastepnie ekstrahuje sie dwukrotnie eterem i nasyca przezroczysty za¬ kwaszony kwasem solnym roztwór w trakcie chlodzenia lodem, stalym weglanem potasowym.Wydzielone zasady ekstrahuje sie eterem i wy¬ ciag suszy nad siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik otfdestylowuje sie w temperatu¬ rze 40° pod umniejszonym cisnieniem. W celu calkowitego usuniecia reszty trójetyloaminy po¬ zostalosc ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do temperatury 100° w ciagu 2 godzin.Ochlodzona do temperatury pokojowej pozosta¬ losc traktuje sie 250 ml eteru i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniom do sucha i nastepnie destyluje na lazni po¬ wietrznej. l-(l'-etyiopd|perazylo-4')-3,3-dwnetylo- 2,4-dwuketaazetydyna wrze w temperaturze 155—165°/0,1 mm Hg ze slalbym rozkladem.W celu otrzymania chlorowodorku wprowadza sie do roztworu zasady w chlorku metylenu, dobrze chlodzac do temperatury od —5° do—10° chlorowodór az do kwasnej reakcji na papierek Kongo. Roztwór odparowuje sie w temperatu¬ rze 45° pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha, a pozostalosc przekrystalizowuje 3-krotnie z mieszaniny etanolu i eteru. Chlorowodorek Mr-etyk)piperazylo^3,3^dwuetylo--2,4-dwuke- toazetydyny topnieje w temperaturze 220—225° (z rozkladem).Przyklad XLVII. Roztwór 14,55 g dwu- chlórku kwasu dwuetylomalonowego w 500 ml chlorku metylenu zadaje sie kropilam! w trak¬ cie mieszania w temperaturze pokojowej roz¬ tworem zawierajacym 10,54 g l-izopropylo-4- aminopiperazyny w 74 ml trójetyloaminy w 500 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej i przezroczysty roztwór ekstrahuje sie 20°/t-owym roztworem wodorotlenku sodowego ochlodzone¬ go do temperatury —10° i nasyconego chlor¬ kiem sodowym, warstwe dhlorku metylenu su¬ szy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik w temperaturze 45° pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W celu usuniecia pozosta¬ losci trójetyloaiminy pozostalosc ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnieniem do temperatur/ 100° w ciagu 2 godzin. Ochlodzona do tempe¬ ratury pokojowej zawartosc kolby dodaje sie do 200 ml eteru naftowego, odsacza i przezro¬ czysty przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.W celu przeprowadzenia zasady w chlorowo¬ dorek wprowadza sie do roztworu surowego produktu w chlorku metylenu, dobrze chlodzac do temperatury (od -^5° do —10°), chlorowo¬ dór az do reakcji kwasnej na papierek Kongo.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszcza po¬ zostalosc przez 3-krotne przekrystalizowande mieszaniny etanolu i eteru otrzymujac chloro¬ wodorek Mr-izopropylapiperazyikM')-^-dwtu- etylo - 2,4 - dwufcetoazetydyny, o temperaturze topnienia 198-^200° Przyklad XLVIII. Do roiztworu 1*5,1 g dtwuchilorku kwasu dwuetylomalonowego w 500 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami w temperaturze pokojowej, w trakcie miesza¬ nia, roztwór zawierajacy 12,0 g l-n-fauitylo-4- aminopdperazyny i 76 ml trójetyloaminy w 500 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanina w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin przezroczysty roztwór odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Polikrystaliczna po¬ zostalosc zadaje sie woda, do utworzonej za¬ wiesiny chlodzonej lodem dodaje sie stezone¬ go kwasu solnego az do reakcji kwasnej na papierek Kongo. Dwukrotnie ekstrahuje sie ete¬ rem i nastepnie przezroczysty zakwaszony kwa¬ sem solnym roztwór ohlodzony lodem nasyca sie stalym weglanem potasowym. Wydzielone zasady ekstrahuje sie eterem, wyciag eterowy suszy nad siarczanem sodowym i oddestyflowuje rozpuszczalnik w temperaturze 40° pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W celu usuniecia reszty trójetyloaminy pozostalosc po destylacji ogrze¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem do tempe¬ ratury 100° w ciagu 2 godzin. Ochlodzona do temperatury pokojowej zawartosc koliby zada¬ je sie acetonem, odsacza i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Gesta pozostalosc destyluje sie na lazni powietrznej.Otrzymana l-(l,-butylopiperazylo-4,)-3,3-dwuety- lo-2,4-dwuketoazetydyne destyluje sie na lazni po¬ wietrznej w temperaturze 165—160°/0,04 mm Hg ze slabym rozkladem. W celu otrzymania chlo¬ rowodorku doprowadza sie do roztworu zasa¬ dy w chlorku metylenu dobrze chlodzac do temperatury (—5° do —10°) chlorowodór az do — 11reakcji kwasnej; na papierek Kongo. Oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik w temperaturze 45° pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje 3^krotnie z mieszaniny eta¬ nolu i eteru. Otrzymany chlorowodorek l-0'-n- butylopiperazylo^^S^dwuetylo-Z^ - dwuketoa- zetydyny topnieje w temperaturze 239—241° (z rozkladem), (powyzej temperatury 200° su- blknuje).Przyklad XLIX. Roztwór 22,4 g dwu- chlorku kwasu dwufenyiomalonowego w 500 md chilontou metylenu zadaje sie kroplami, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, roztwo¬ rem zawierajacym 12,0 g l-n-butylo-4-aminoptl- perazyny i 75 mi trójetyloamdny w 500 ml ohlor- Ku metylemi. Mieszanine te miesza sie jeszcze w ciagu 16 godzin, po czyim przezroczysty roz¬ twór ekstrahuje ochlodzonym do temperatury —40° wodorotlenkiem sodowym nasyconym chlorkiem sodowym, Warstwe chlorku metyle¬ nu suszy sie nad siarczanem sodowym i od- destylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze 45° pod zmniejszonym cisnieniem. W celu usu¬ niecia resztek trójetyloaminy pozostalosc ogrze¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem do tem¬ peratury 100° w ciagu 2 godzin. Ochlodzona do temperatury pokojowej zawartosc kolby za¬ daje sie 150 ml eteru, odsacza i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha. W celu wytworzenia chlorowodorku wpro¬ wadza sie do roztworu surowego prodluktu w cftlorku metylenu, dobrze chlodzac do tem¬ peratury (—5° do —10°) chlorowodór az do reakcji kwasnej aa papierek Kongo. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie w temperaturze 45° pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje 3-krotnie z absolutnego eta¬ nolu. Otrzymuje sie chlorowodorek l-(l'-n^bu- tylopiperazylo^O-3,3^wufenylo-2l4Hlwxiketoajze- tydyny, o temperaturze topnienia 260—262° (z rozkladem). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych azetydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i Ro oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alki¬ lowe, arytowe, albo arattcllowe, Rj oznacza wodór, grupe acylowa, airylowa albo analM- lowa, a Ra oznacza wodór, grupe alkilowa, arylowa albo aralkilowa, ewentualnie reszte piperydyJju-4, przy czym Rj i R4 razem z atomem azotu znajdujacym sie na zewnatrz pierscienia azetydynowego, moga oznaczac nasycony lub nienasycony ewentualnie pod¬ stawiony ailbo zawierajacy jeszcze dalszy heteroatom uklad heterocykliczny, znamien¬ ny tym, ze pochodna hydrazyny o wzorze ogólnym 2, w którym reszty R$ i Rs maja takie same znaczenie jak reszty K3 i R4, przy czym obie reszty razem moga oznaczac reszte ailkilidenowa, lecz nie moga jednak oznaczac wodoru, poddaje sie reakcji ze zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu ma- lonowego o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, a X i Y oznaczaja chlor, brom, azot, nizsza grupe alkoksydowa albo pierwszorzedowa grupe aminowa i odszczepia ewentualnie obecna grupe alkiUdenowa lub ewentualnie obecna grupe acylowa. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze otrzymana pochodna azety¬ dyny o ogólinyim wzorze 4, w którym Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, konden- suje sie z 4-piperydonaimi, o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym Rj oznacza nizsza grupe aiikilowa, przy czym powstaly hydtrazon, o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, R* i R? maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie, a drugorzedowa grupe aminowa ewentualnie acyiluje. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izopropylidenohydrazyne poddaje sie reakcji ze zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu malonowego o wzorze 3, a z wytworzonych hydtrazonów odszczepia sie grupe izopropyli- denowa. Sandoz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45661 o *4 ó / Hzór Z Rt/ \coy /i/zd/- 3 R- R'xrAh N^-NH, R2QN-NS 0 »;cOn-n-o"'r' u o Wzór 6 P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 50 9.

1.62 100 egz. Al pism. ki. III PL