PL45626B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 2-ami¬ nopuryny o wzorze podanym na rysunku, w któ¬ rym X oznacza atom jodu, grupe tiocyjanowa lub cyjanowa lub jej funkcjonalna pochodna.Funkcjonalne pochodne grupy cyjanowej obej¬ muja grupe o wzorze C (: A)»B, w którym A oznacza atom lub tlenu siarki lub grupe iminowa, B oznacza grupe hydroksylowa, nizsza alkoksyIowa, aminowa, nizsza alkiloaminowa, anilinowa lub hydrazynowa. 2-amino-6-jodópuryha stanowi odpowiedni produkt wyjsciowy do wytwarzania innych zwiazków o wzorze 1 i mozna ja otrzymywac przez reakcje 2-amino-6-chloropuryny z kwasem jo- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa George Herbert Hit- chings, Gertrude Belle Elion, Irving Goodman i Lottie E. Mackay. dowodorowym, 2-amino-6-tiocyjanopuryne i 2- -amino-6-cyjanopuryne mozna wytworzyc przez traktowanie 2-amino-6-jodopuryny w obojetnym rozpuszczalniku tiocyjanianem metalu lub cy¬ jankiem metalu. Nastepnie mozna grupe cyja¬ nowa przeprowadzic w pozadane funkcjonalne pochodne w znany sposób.Zwiazki o wzorze podanym na rysunku maja dzialanie biologiczne w szczególnosci jako inhi¬ bitory niepozadanego rozmnazania sie komórek i sa równiez wartosciowymi chemicznymi pro¬ duktami przejsciowymi. 2-amino-6-jodopuryna jest wartosciowym pro¬ duktem posrednim w syntezie pochodnych 2- -aminopuryny, w szczególnosci 2-amino-6-mer- kaptopuryny (tioguaniny) i innych pochodnych 2-amino-6-tiopuryny. W tym celu jest bardziej pozyteczna od 2-amino-6-chloropuryny, ponie¬ waz ta ostatnia nie jest zdolna do reakcji i nieudaje sie poddac jej pozadanym reakcjom. 2-amino-6-jodopuryne latwo przeprowadza sie w 2-amino-6-merkaptopuryne przez reakcje z wodorosiarczkiem amonowym w roztworze w temperaturze pokojowej. Inne reagenty zdolne do dostarczania jonu SH, wprost lub posrednio, mozna równiez stosowac. Wodorosiarczki nielot¬ nych zasad dostarczaja bezposrednio tioguanine.Tioguanine mozna równiez wytworzyc z 2-ami- no-6-jodopuryny przez reakcje tej ostatniej naj¬ pierw ze zwiazkiem zawierajacym siarke w celu wytworzenia podstawionej tioguaniny, która samorzutnie rozszczepia sie lub moze byc roz¬ szczepiona w 2-amino-6-xnerkaptopuryne. A wiec reakcja 2-amino-6-jodopuryny z kwasem tio- octowym i z tiomocznikiem przypuszczalnie daje posrednie pochodne podstawione siarka, lecz w tych przypadkach produkty posrednie sa zbyt nie stale, zeby je mozna bylo korzystnie wy¬ osobnic i tioguanina tworzy sie samorzutnie w róznych warunkach. Mozna wytwarzac inne pochodne, których przemiana w tioguanine moz¬ na kierowac. Wyjasnia to reakcja 2-amino-6- -jodopuryny z benzylomerkaptanem z wytworze¬ niem 2-amino-6-benzylomerkaptopuryny. Te ostatnia rozszczepia sie nastepnie sodem w cie¬ klym amoniaku w celu utworzenia tioguaniny.Gdy 2-amino-6-tiocyjanoguanine rozpuszcza sie w alkaliach szybko przeksztalca sie w tiogua- mine. 2-amino-6-cyjanopuryne latwo przepro¬ wadza sie w tioguanine.Zwiazki o wzorze podanym na rysunku moga wystepowac w preparatach farmaceutycznych, wytwarzanych znanymi w farmacji sposobami.Do ustnego podawania drobnosproszkowane lub granulowane zwiazki miesza sie z rozcien¬ czalnikami lub srodkami dyspergujacymi lub powierzchniowo-czynnymi. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga byc równiez w postaci odpowiedniej do lykania lub do picia, w wodzie lub w syropie; w kapsulkach lub w oplatkach w stanie suchym lub w niewodnej zawiesinie, jezeli czynnik za¬ wieszajacy moze byc dodany; w tabletkach jesli mozna dodac czynniki wiazace lub w zawiesinie w wodzie lub syropie albo w oleju lub w emulsji woda/olej, jesli mozna dodac czynniki nadajace smak i zapach, konserwujace, zawieszajace, za¬ geszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekane.Do podawania pozajelitowego zwiazki moga wystepowac w wodnych roztworach, zawieraja¬ cych przeciwutleniacze, -srodki buforujace, bak- teriostatyczne, czynniki powodujace rozpuszcza¬ nie sie stosunkowo nierozpuszczalnego zwiazku i ciala rozpuszczone, które sprawiaja, ze roztwo¬ ry staja sie izotonicznymi z krwia; w wodnych zawiesinach, jesli czynniki zawieszajace i za¬ geszczajace moga byc dociane, lub w niewodnyeh roztworach i zawiesinach, jesli woda oddzialy- wuje na zwiazek. Odreczne roztwory injekcyjne mozna wytwarzac ze sterylnych pigulek, granu¬ lek lub tabletek, które moga zawierac rozcien¬ czalniki, czynniki dyspergujace lub powierzch- nioivo-czynne oraz czynniki wiazace.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2-amino-6-jocLopuryna. 5,5 g 2-ammo-6-chIorppuryny dodawano por¬ cjami w trakcie mieszania do 60 ml 47%-owego kwasu jodowodorowego w temperaturze 5°. Na¬ stepnie mieszanine mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze 0—5° i w ciagu 20 minut po usunieciu z lazni z lodem. Mieszanine przesaczo¬ no przez lejek Shotfa, osad zawieszono w 130 ml zimnej wociy i mieszanine doprowadzono wodo¬ rotlenkiem amonowym do wartosci pH = 6. Osad zebrano, przemyto woda, alkoholem i eterem i wysuszono w eksykatorze prózniowym. Otrzy¬ mano 8 g 2-amino-6-jodopuryny. Produkt wy¬ kazywal widmo absorpcyjne w nadfiolecie o maksimach w 322 m/* przy wartosci Ph = 1 i 273, 315 m/Li przy wartosci pH= 11.Przyklad fi. 2-amino-6-tiocyjanopuryna.Mieszanine 3 g 2-amino-6-jodopuryny i 1,26 g tiocyjanianu potasowego w 75 ml dwumetylo- formamidu pozostawioino w temperaturze po¬ kojowej w zakorkowanej kolbie w ciagu 3 dni.Nastepnie mieszanine wlano do 150 ml lodowatej wody i oddzielono 2,2 g wytraconej 2-amino- -6-tiocyjanopuryny. Po przekrystalizowaniu w goracej wodzie produkt wykazal widmo absorp¬ cyjne w nadfiolecie o maksimum przy 326 m/u w dwumetyloformamidzie.Przyklad III. Niezdolnosc do reakcji 2-ami- no-6-chloropuryny.Mieszanine 1 g 2-amino-6-chloropuryny i 0,68 g tiocyjanianu potasowego w 30 ml dwumetylo- formamidu trzymano w zakorkowanej kolbie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni. Do konca tego okresu czasu 2-amino-6-chloropury- na pozostala niezmieniona. Nastepnie miesza¬ nine ogrzewano w zamknietym naczyniu do tem¬ peratury 70° w ciagu 18 godzin. Widmo absorp¬ cyjne w nadfiolecie wykazalo, ze reakcja nie zaszla.PrzykladIV. 2-amino-6-merkaptopuryna. 1 g 2-amino-6-tiocyjanopuryny rozpuszczono w 5 ml n. wodorotlenku sodowego. Po 15 minu- 2 —tach roztwór rozcienczono do 25 ml i zakwaszo¬ no kwasem solnym do wartosci Ph =; 5. Zebrano wytracona tioguanine, przemyto woda i wy¬ suszono w eksykatorze prózniowym.Przyklad V. 2-amino-6-merkaptopuryna.Roztwór 1 g 2-amino-6-jodopuryny w 10 ml 8°/o-owego roztworu handlowego wodorosiarcz- ku amonowego pozostawiono w zamknietej kol¬ bie, w temperaturze pokojowej na noc. Roz¬ twór zakwaszono kwasem octowym do wartosci pH = 5 i zebrano wytracona tioguanine, zanie¬ czyszczona siarka. Tioguanine oczyszczono przez przekrystalizowanie w goracej wodzie.Przyklad VT. 2-amino-6-merkaptopuryna.Mieszanine 1,4 g 2-amino-6-jodopuryny, 0,75 g tiomocznika, 20 ml dwumetyloformamidu i 80 ml 95%-owego etanolu ogrzewano na lazni parowej w ciagu 45 minut w otwartym naczyniu. Roz¬ twór rozcienczono do 150 ml woda zakwaszano do wartosci pH = 4, ochlodzono i wytracona tio¬ guanine (7 g) odsaczono.Przyklad VII. 2-amino-6-benzylomerkapto- puryna. 2,72 g 2-amino-6-jodopuryny i 1,5 g benzylo- merkaptanu rozpuszczono w 100 ml 0,2 n wodoro¬ tlenku sodowego i ogrzewano do temperatury 60° w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu i zakwasze¬ niu do wartosci pH = 5,0 kwasem octowym 2-amino-6-benzylomerkaptopuryne oczyszczono przez przekrystalizowanie w 50*/o-owym wod¬ nym acetonie. Temperatura topnienia 205—207°.Przyklad VIII. 2-amino-6-merkaptopuryna. 5 g 2-amino-6-benzylomerkaptopuryny roz¬ puszczono w 250 ml cieklego amoniaku. Dodano male kawalki sodu i mieszano az roztwór stal sie niebieski i nie zmienial zabarwienia w cia¬ gu kilku minut. Niebieskie zabarwienie zwiaza¬ ne z nadmiarem sodu zostalo usuniete przez do¬ danie malej ilosci chlorku amonowego i roz¬ twór pozostawiono do samorzutnego odparowa¬ nia do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml eteru i 200 ml wody i doprowadzono do war¬ tosci pH = 9. Warstwe eterowa usunieto, a wars¬ twe wodna nastawiono kwasem octowym do wartosci pH = 5,0. Wytracono 2,8 g tioguaniny, która wyosobniono.Przyklad IX. Mieszanine 3 g 2-amhno-6-jo- dopuryny, 1,6 g cyjanku miedzi i 50 ml suchej pirydyny ogrzewano do temperatury 130° w cia¬ gu 4 godzin. Pirydyne usunieto pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc wylugowano 100 ml zimnego 0,5 n wodorotlenku sodowego i prze¬ saczono. Alkaliczny roztwór zakwaszono lodo¬ watym kwasem octowym i zebrano wytracona 2-amino-6-cyjanopuryne, przemyto woda i wy¬ suszono w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono przez sublimacje w temperaturze 180° C przy 10 /*, sublimuje on takze w tempe¬ raturze 210° przy 80 /u i 175° przy 1 //. Nie topnieje ponizej temperatury 300°. Maksima absorpcyjne przy 355 m ^, przy wartosci pH = 1 i 302 i 355 m fi przy wartosci pH = 11. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aminopuryny o wzorze podanym na rysunku, w którym X oznacza atom jodu lub grupe tiocyjanowa, znamienny tym, ze 2-amino-6- -chloropuryne traktuje sie kwasem jodo- wodorowym i otrzymana 2-amino-8-jodopu- ryne przeprowadza w odpowiednie pochodne o wzorze 1.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku gdy wytwarza sie pochodne 2-aminopuryny o wzo¬ rze podanym na rysunku, w którym X ozna¬ cza grupe cyjanowa lub jej funkcjonalna pochodna, znamienny tym, ze 2-amino-6-jo- dopuryne traktuje sie cyjankiem metalu, po czym grupe cyjanowa ewentualnie przeksztal¬ ca w jej funkcjonalna pochodna. The Wellcome Foundation Limited Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy X PL