PL45617B1 - - Google Patents

Description

2 j» !*•:?. ancL dnia 31 maja 1962 r.BIB LIC, [Urzedu Pstenlowce j Jpoiskigj RzeigypBspgltel Lutowej! POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45617 KI. 12 p, 4 SPOFA spojens farmaceuticke zavody narodni podnik*) Praga, Czechoslowacja Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Patent trwa od dnia 20 marca 1958 r.Wiadomo, ze rózne pochodne fenotiazyny wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakodynamiczne i ze niektóre z nich znalazly zastosowanie w lecznictwie.Znane sa na przyklad pochodne fenotiazyny, które w polozeniu 10 (numeracja Beilsteina) podstawione sa grupa dwuakiloamincalkilowa — (CH2)n — N =; (Ri . R2) z brytyjskich opisów pa¬ tentowych nr nr 608208, 680128, 673005, 646150; z francuskiego opisu patentowego nr 986718; nie¬ mieckiego opisu patentowego (NRF) nr 828103.Opisano ponadto zwiazki podstawione w polo¬ zeniu 1 lub 3 oraz 10 np. w brytyjskich opisach patentowych nr nr 716205, 716227, 716230, 724217, 725172, 725173, 732488, a takze w polozeniach 1 lub 3 i jednoczesnie 6 lub 8 oraz 10, np. w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 716206. Podstaw- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Jaromir Hebky, Otto Radek i Jiri Kejha. nikami w polozeniach 1 lub 3, 6 lub 8 sa wodór, chlorowiec, grupa alkilowa, alkoksylowa i ewen¬ tualnie reszta aryloksylowa, zas w polozeniu 10 trzeciorzedowa grupa dwualkiloaminoalkilowa — (CH2)n — N (Rx . R2) lub podobna, np. piperydy- loalkilowa, morfolinoalkilowa, pirolidynoalkilo- wa lub karboksyaminoalkilowa — (CH2)n CON = = (Ri . R2).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych, terapeutycznie czynnych, po¬ chodnych fenotiazyny, podstawionych jednoczes¬ nie w polozeniach 1, 3 i 10, o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym X i Y oznaczaja jednakowe lub rózne atomy chlorow¬ ca, A oznacza prosta lub rozgaleziona reszte al- kilenowa o 2—6 atomach wegla, a Ri i R2 ozna¬ czaja wodór albo niskoczasteczkowe grupy al¬ kilowe, które z atomem azotu moga tworzyc heterocykliczny pierscien, zawierajacy ewentual¬ nie jeszcze dalszy heteroatom.Nowe zwiazki mozna otrzymac przez konden¬ sacje 3,5-dwuchlorowcofenotianzyny z haloidka-mi dwualkiloaminoalkilów o wzorze ogólnym X — A r*,.U m% (Ri * Rt),^ff którym X oznacza atom chlorowca, najkorzystniej chlor, a A, Ki 1 Rj^iMla iW^tnie wyzej podane. Kondensacje prowp^il j< w "obecnosci srodków wiazacych kwas, rA*. metali alkalicznych, ich wodorotlen¬ ków, amidków, alkoholanów, bezwodników lub zwiazków metaloorganicznych, w organicznym srodowisku reakcyjnym, np. w benzynie, tolue¬ nie lub ksylenie. Kondensacja przebiega równiez bez rozpuszczalnika i bez srodków wiazacych kwas.Haloidki aminoalkilów mozna tez stosowac w postaci ich soli z silnymi kwasami mineralny¬ mi, w tym przypadku jednakze potrzebny jest dodatek srodków wiazacych kwas. Aminoalkilo- wanie w polozeniu 10 mozna tez w ten sposób prowadzic, ze najpierw wytwarza sie 1,3-dwu- podstawiona-10-chlorowcoalkilofenotiazyne i na¬ stepnie poddaje ja reakcji z odpowiednim zwiaz¬ kiem aminowym, np. dwuetyloamina, morfolina itd.Nowe pochodne fenotiazynowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja dziala¬ nie znieczulajace, antyhistaminowe, gauglio — i neuroplegiczne, spazmolityczne, analgetyczne i hypotermiczne, przy malej toksycznosci. Mozna je stosowac w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami organicznymi lub nieorganicz¬ nymi albo w postaci rozpuszczalnych w wodzie zwiazków zespolonych.Przyklad I. 13,4 g 1,3-dwuchlorofenotiazyny, 75 cm3 ksylenu i 2,5 g amidku sodowego (80*/o-owego) ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 7 g chlorku N-dwu- metyloamino-n-propylu w 175 cm3 ksylenu i ogrzewa do wrzenia w ciagu dalszych dwu go¬ dzin. Po oziebieniu rozklada sie nadmiar amidku sodowego za pomoca wody, zakwasza kwasem solnym, oddziela warstwe wodna, alkalizuje ja soda i wytrzasa z benzenem w celu wyciagniecia wolnej zasady. Z roztworu benzenowego wy¬ dziela sie chlorowodorek przez dodanie eterowe¬ go roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizo- waniu w chlorobenzenie otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 1,2-dwuchloro-lO-^-dwumetyloaminopro- pylo)-fenotiazyny w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 192—193°C. Wy¬ dajnosc wynosi 50—60Vo.Przyklad II. 8 g 1,3-dwuchlorofenotiazyny, 60 cm3 ksylenu i 3 g amidku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, dodaje nastepnie w ciagu 1 godziny kroplami 5 g chlorku 2-dwumetyloaminopropylu — 1 i ogrzewa do wrzenia w ciagu dalszych 2,5 go¬ dzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wy¬ trzasa sie z 30 cm3 wody, a nastepnie z 50 cm3 10*/9-owego roztworu kwasu solnego. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje 10 cm3 stezonego amoniaku i wytrzasa z benzenem w celu wy¬ ciagniecia wolnej zasady. Z roztworu benzeno¬ wego wydziela sie chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru i krystalizuje go w mieszaninie chlorobenzenu i eteru nafto¬ wego. Otrzymuje sie mieszanine chlorowodor¬ ków dwóch izomerów, a mianowicie 1,3-dwu- chloro-10 - (2,-dwumetyloamino-2,-metyloetylo)- fenotiazyny i l,3-dwuchloro-10-(2'-dwumetylo- amino-1'-metyloetylo)-fenotiazyny. Temperatura topnienia 243°C (z rozkladem). Wydajnosc okolo 60°/«.Przyklad III. Jesli chlorek 2-dwumetyloami- nopropylu-1 w przykladzie II zastapi sie równo¬ wazna iloscia chlorowodorku chlorku 2-dwume- tyloaminometylu, wówczas otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 1,3-dwuchloro-l0-(2,-dwumetyloami- noetylo)-fenotiazyny, który po praekrystalizowa- niu w mieszaninie chlorobenzenu i etanolu two¬ rzy bezbarwne krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 238—239°C.P r z y k l a d IV. Jesli chlorek 2-dwumetyloami- nopropylu-1 w przykladzie II zastapi sie równo¬ wazna iloscia chlorowodorku chlorku 2-dwume- tyloaminoetylu, wówczas otrzymuje sie chloro¬ wodorek l,2-dwuchloro-10-(2,-dwuetyloamino- etylo)-fenotiazyny, który po przekrystalizowaniu w chlorobenzenie tworzy bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 204°C.Przyklad V.' 18 g 1,3-dwubromofenotiazyny, 74 cm3 ksylanu i 2,5 g amidku sodowego ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Nastepnie wkrapla sie w ciagu 1 godziny roz¬ twór 7 g chlorku dwumetyloamino-n-propylu w 45 cm3 ksylenu i ogrzewa do wrzenia w ciagu dalszych 3,5 godzin. Po oziebieniu rozklada sie nadmiar amidku sodowego za pomoca wody, za¬ kwasza kwasem solnym, oddziela warstwe wod¬ na, alkalizuje ja soda i wytrzasa z eterem naf¬ towym w celu wyciagniecia wolnej zasady. Z te¬ go roztworu wydziela sie chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu w chlorobenzenie otrzymuje sie chlorowodorek l^-dwubromo-lO-^-dwume- tyloaminopropylo)-fenotiazyny w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia167°C (z rozkladem). Wydajnosc wynosi okolo 60V«.Przyklad VI Jesli chlorek dwumetyloamino- -n-propylu w przykladzie V zastapi sie równo¬ wazna iloscia chlorku 2-dwumetyloaminopropy- lu-1, wówczas otrzymuje sie chlorowodorek 1,3- -dwubromo-10-(2,-dwumetyloaminopropylo) -fe- notiazyny, który po przekrystalizowaniu w eta¬ nolu tworzy bezbarwne krysztaly o temperatu¬ rze topnienia 231—233°C (z rozkladem). PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- notiazyny o wzorze ogólnym, przedstawionym na rysunku, w którym X i Y oznaczaja ato¬ my chlorowca, A oznacza prosta lub rozga¬ leziona reszte alkilowa o 2—6 atomach wegla, a Ri i R2 oznaczaja wodór albo niskoczastecz- kowe grupy alkilowe, które z atomem azotu moga tworzyc heterocykliczny pierscien, za¬ wierajacy ewentualnie jeszcze dalszy hetero¬ atom, znamienny tym, ze 1,3-dwuchlorowco- fenotiazyny kondensuje sie z haloidkami dwualkiloaminoalkilów o wzorze ogólnym: X — A — N = (Ri . R2) którym X oznacza atom chlorowca, najko¬ rzystniej chlor, a A, Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l,3-dwuchlorowco-10-(chlorowcoalkilo) -feno- tiazyny poddaje sie reakcji z odpowiednia amina drugorzedowa, np. dwumetyloamina, piperydyna itp. SPOFA spojens farma ceuticks zsvody narodni podnik Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy PL