PL45081B1

PL45081B1 -

Info

Publication number: PL45081B1
Application number: PL45081A
Authority: PL
Filing date: 1960-07-01
Publication date: 1961-08-15

Description

L I C L ^ ^go PcIsLiej RieczKpospoluLJ Ladwill POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45081 KI. 12 o, 14 Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne*) "^ ^ 7^ / Kraków, Polska Sposób wytwarzania kwasu 2-metylo-2-butenokarboksylowego Patent trwa od dnia 1 lipca 1960 r.Kwas 2-metylo — 2-butenokarboksylowy jest potencjalnym lekiem przeciwmiazdzycowym, obnizajacym poziom cholesterolu we krwi. Syn¬ teza tego zwiazku opisana w literaturze prze¬ biega zasadniczo w trzech nastepujacych eta¬ pach.Etap pierwszy beta-hydroksy-beta-metylo- walerianianu etylowego (I) z bromooctanu ety¬ lu i metyloetyloketonu wobec metalicznego magnezu (reakcja Reformatzky'ego), etap drugi otrzymywanie 2-buteno — 2mietoksykarboksy- lanu etylowego (II) przez odciagniecie czastecz¬ ki wody z poprzednio otrzymanego zawiazku (I) i rozdzielenie otrzymanych izomerów alfa i beta oraz etap trzeci otrzymywanie kwasu * Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa prof. dr Janusz Sup- niewski, mgr Boleslaw Mielowski i mgr Halina Kozinska. 2-metylo — 2-butenokarboksylowego (III) z izo¬ meru beta zwiazku (II) dzialaniem wodorotlen¬ ku potasowego w podwyzszonej temperaturze w ciagu okolo 6 godzin.Opisane sposoby wytwarzania zwiazane sa jednak z szeregiem niedogodnosci uniemozli¬ wiajacych wrecz wykorzystanie tej metody do produkcji w skali przemyslowej. Reakcja Re- formatzky'ego zaczyna sie gwaltownie i prze¬ biega dalej w sposób dajacy sie bardzo trudno opanowac, z wydzieleniem duzej ilosci ciepla, tak ze zawartosc reaktora bywa niejednokrot¬ nie wyrzucana na zewnatrz przez chlodnice.Stosowany do reakcji bromooctan etyki posiada silne wlasciwosci lzawiace i drazniace, utrud¬ niajace operowanie nim, a w przypadku zbyt burzliwej reakcji i wyrzucenia zawartosci reak¬ tora na zewnatrz, stwarza powazne niebezpie¬ czenstwo dla zalogi i otoczenia.Wydajnosc procesu w pierwszymi etapie nie przekracza 50% teorii, jest wiec bardzo niska,a wywolywana jest glównie znacznymi stratami w toku produkcji.Odciagniecie czasteczki wody z beta-hydroksy- -beta-metylowalerianianu etylowego w drugim etapie wymaga uzycia znacznych ilosci bez¬ wodnego kwasnego siarczanu potasowego, a na¬ stepnie po reakcji, oddestylowania z para wod¬ na utworzonych dwóch izomerów: alfa i beta — 2-buteno — 2-metoksykarboksylanu etylowego.W celu oddzielenia czynnego izomeru beta od nieczynnego izomeru alfa konieczna jest de¬ stylacja frakcjonowana, przy czym uzyskuje sie co najwyzej 70—75% pozadanego izomeru beta, a traci izomer alfa. Dalsza niedogodnoscia jest stosowanie w drugim i trzecim etapie eteru do ekstrakcji. Zwiazane jest z tym znacz¬ ne niebezpieczenstwo pozaru i wybuchu przy pracy w skali przemyslowej. Koncowa wydaj¬ nosc trzeciego etapu równiez nie jest wysoka, nie przekracza bowiem 70%.. Opisanych wyzej niedogodnosci nie posiada sposób bedacy przedmiotem wynalazku.Wedlug wynalazku do reakcji stosuje sie za¬ miast bromooctanu etylu tanszy chlorooctan etylu, znacznie mniej toksyczny, wolniej reagu¬ jacy, a przez to bardziej bezpieczny w opero¬ waniu. Reakcje przeprowadza sie wobec brom¬ ku lub jodu magnezowego jako katalizatora.Dzieki temu zwieksza sie znacznie wydajnosc reakcji, a zarazem wplywa na jej spokojny przebieg. Szybkosc reakcji reguluje sie przez dodanie do.calej obliczonej ilosci wiórków ma¬ gnezowych czesci mieszaniny chlorooctanu ety¬ lu, metyloetyloketonu i benzenu, przy czym te mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do tem¬ peratury okolo 80°C w celu zapoczatkowania reakcji i dopiero potem wkrapla sie pozostala m;eszanine reagentów.Do odciagniecia czasteczki wody z beta-hy- droksy-beta-metylowalerianianu etylowego sto¬ suje sie zamiast duzej ilosci bezwodnego kwas¬ nego siarczanu potasowego stezony kwas siar¬ kowy w znacznie mniejszej ilosci, bo wynosza¬ cej okolo 5% wagowych poprzednio stosowanej ilosci kwasnego siarczanu potasowego. Proces ten biegnie w czasie krótszym o Vs, przy czym jego temperatura wynosi okolo 106°C zamiast 140—160°C jak w dotychczasowym sposobie, przez co produkt koncowy jest znacznie czyst¬ szy. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie weg¬ lanem sodowym, a nastepnie ekstrahuje utwo¬ rzony produkt benzenem. Otrzymany produkt bez rozdzielania izomerów alfa i beta stosuje sie do reakcji z wodorotlenkiem potasowym.W procesie tym stosuje sie wieksza niz dotych¬ czas ilosc wodorotlenku potasowego, przy czym proces ogrzewania prowadzi sie w czasie co najmniej dwukrotnie dluzszym np. w ciagu 12—15 godzin. W warunkach tych oprócz reak¬ cji zmydlania estru etylowego kwasu 2-me- tylo — 2-butenokarboksylowego do kwasu 2-metylo — 2-butenokarboksylowego, zachodzi równoczesna izomeryzacja izomeru alfa tego kwasu do pozadanego izomeru beta, to jest do wlasciwie czynnego kwasu 2-metylo — 2-bute¬ nokarboksylowego. Produkt wyodrebnia sie z mieszaniny reakcji przez ekstrakcje benze¬ nem i dalej oczyszcza w sposób znany przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Nizej podany przyklad objasnia blizej sposób stano¬ wiacy przedmiot wynalazku.Przyklad. Otrzymywanie beta-hydroksy- -beta-metylowalerianianu etylowego.W kolbie z 3-ma tubusami zaopatrzonej w szybkobiezne mieszadlo, w termometr i chlod¬ nice zwrotna, umieszczono 20 g wiórków ma¬ gnezowych, 0,5 g jodu i 4 g bezwodnego brom¬ ku magnezowego, po czym wlano jednorazowo 10 ml mieszaniny uprzednio sporzadzonej ze 100 g bezwodnego nie zawierajacego etanolu, chlorooctanu etylowego, 58,8 g bezwodnego me¬ tyloetyloketonu nie zawierajacego alkoholu i 570 ml bezwodnego benzenu. Zawartosc kolby ogrzewano na lazni wodnej do temperatury okolo 80°C i po zapoczatkowaniu reakcji wkro- plono pozostala ilosc mieszaniny, utrzymujac temperature 80°C, po czym ogrzewano do wrze¬ nia jeszcze w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 10°C wkroplono roz¬ cienczony kwas siarkowy i zawartosc kolby przeniesiono do rozdzielacza. Oddzielona war¬ stwe benzenowa przemyto 1%-owym roztworem sody i osuszono. Benzen oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc destylo¬ wano z nad pylu cynkowego, zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 50—85°C przy 12—15 mm Hg, nD20 = 1,4320, d20 = 0,999.Otrzymano 88,5 g, to jest 68% teorii beta-hy- droksy-beta-metylowalerianianu etylowego.Otrzymywanie 2-metylo — 2-butenokarboksyla- nu etylowego.W kolbie z 3-ma tubusami o pojemnosci 4 1, zaopatrzonej w termometr, mieszadlo i chlod¬ nice zwrotna umieszczono 620 g beta-hydroksy- -beta-metylowalerianianu etylowego i 24,1 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewano wsródenergicznego mieszania do wrzenia w ciagu 2 godzin (temperatura 106°C). Po ochlodzeniu do temperatury 10°C wkroplono roztwór 75 g weglanu sodowego w 800 ml wody i ekstraho¬ wano trzykrotnie 2 litrami benzenu. Warstwe benzenowa osuszono bezwodnym siarczanem so¬ dowym. Po oddestylowaniu benzenu pozosta¬ losc przedestylowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, zbierajac frakcje wrzaca w tempera¬ turach 50 do 100°C przy 12—15 mm Hg nD20 = = 1,4539, d20 = 0,980. Otrzymano 410 g zwiazku (II), to jest 74,5% wydajnosci teoretycznej.Otrzymywanie kwasu 2-metylo — 2-butenokar- boksylowego 410 g 2-metylo — 2-butenokarboksylanu ety¬ lowego, 625 g wodorotlenku potasowego i 1165 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin do temperatury wrzenia, po czym oddestylowano metanol z para wodna. Po¬ zostalosc zakwaszono 20%-owym kwasem siar¬ kowym i ekstrahowano trzykrotnie po 500 ml benzenem. Warstwe benzenowa osuszono, odde¬ stylowano pod zmniejszonym cisnieniem ben¬ zen, a nastepnie kwas 2-metylo — 2-butenokar- boksylowy, zbierajac frakcje wrzaca w tempe¬ raturze 102—104° przy 14 mm Hg. Otrzymano 291 g zwiazku to jest 88% wydajnosci teore¬ tycznej, nD20 = 1,4530, d20 = 0,981. Amid tego kwasu posiadal temperature topnienia 122— —123°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-metylo — 2- -butenokarboksylowego przez reakcje estru kwasu chiorowcooctowego z metyloetyloketo- nem wobec metalicznego magnezu, odciag¬ niecie czasteczki wody z otrzymanego pro¬ duktu a w koncu przez zmydlenie go za po¬ moca wodorotlenku potasowca, znamienny tym, ze do reakcji z metyloetyioketonem stosuje sie ester kwasu chlorooctowego, przy czym reakcje te prowadzi sie wobec bromku lub jodku magnezowego, jako ka¬ talizatora, z otrzymanego beta-hydroksy-be- ta-metylowalerianianu etylowego odciaga sie czasteczke wody przez traktowanie stezonym kwasem siarkowym, po czym bez rozdzie¬ lania mieszaniny reakcyjnej na izomery ogrzewa sie ja z alkoholowym roztworem wodorotlenku potasowego w ciagu okresu czasu potrzebnego do przemiany izomeru alfa otrzymywanego kwasu w izomer beta tego kwasu, a w koncu z mieszaniny reak¬ cyjnej oddziela gotowy produkt i oczyszcza go w sposób znany. 2. 3.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zapoczatkowuje sie przez ogrze¬ wanie do temperatury okolo 6'0oC tylko czesci mieszaniny reakcyjnej z cala iloscia magnezu i katalizatora i dopiero po tym wkrapla sie reszte reagentów.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces ogrzewania izomerów alfa i beta 2-buteno — 2-metylokarboksylenu etylowego prowadzi sie w ciagu 12—16 godzin. Krakowskie Zaklady Farmaceu¬ tyczne Zastepca: mgr inz. Antoni Sentejt rzecznik patentowy PL