Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania pochodnych fenotiazyny o ogólnym wzo¬ rze (1), w którym A oznacza atom wodoru albo atom chloru, Ri i R2 oznaczaja wodór lub resz¬ te alkilowa albo aralkilowa, X oznac7a dwu- wartosciowa reszte weglowodorowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a grupa o ogólnym wzorze (3) moze oznaczac rodnik heterocyklicz¬ ny, np. pirolidynowy lub morfclinowy oraz ich -soli.Pochodne fenotiazyny, zawierajace przy ato¬ mie azotu boczny lancuch o charakterze zasa¬ dowym albo ich sole, stosowane sa w lecz¬ nictwie. Takimi pochodnymi fenotiazyny sa np. 10 — (2'-dwumetyloaminoetylo) — fenotia- zyna i 3-chloro — 10 (3'-dwumetyloaminopro- pylo) — fenotiazyna. (Numeracja: wedlug Beil- steina).Wiadomo, ze pochodna fenotiazyny. w której atom azotu ma boczny lancuch o charakterze zasadowym, mozna wytwarzac przez kondenso- wanie odpowiednich fenotiazyn z haloidkami dwualkiloaminoalkiiowymi, np. z chlorkiem be¬ ta — dwuetyloaminoetylowym, chlorkiem gam¬ ma — dwumetyloaminopropylowym.Wada tego sposobu jest to, ze otrzymuje sie produkt reakcji, zanieczyszczony produktami ubocznymi. Sposób ten jest tez opisany w szwajcarskim opisie patentowym nr 296.185, wedlug którego wytwarza sie 3 — chloro — (3'-dwumetyloaminopropylo) — fenotiazyne (chloropromazyne), przez kondensacje 3 — chlo¬ ro — fenotiazyny z chlorkiem gamma — dwu¬ metyloaminopropylowym w roztworze ksylolu w obecnosci amidku sodowego. Zasade chloro- promazyny otrzymuje sie jako produkt oleisty, którego chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 178—180° C. Z niskiej temperatury top¬ nienia otrzymanego chlorowodorku i z tego, ze otrzymywana- zasada jest produktem oleistym widac, ze zasada jest zanieczyszczona produk¬ tami ubocznymi.Jest rzecza znana,, ze fenotiazyny, zawiera¬ jace przy atomie azotu boczny lancuch o cha¬ rakterze zasadowym, które w polozeniu 3 za- wierajatlcyJcSfei10^! albe alkoksylowa, moz¬ na wytwaraac przez kondensowanie odpowied¬ nich feaottazyn z estrem aminoalkoholu*i kwa¬ su sulfonowego, lecz sposób ten nie byl sto¬ sowani do wytwarzania chloropromazyny.Wediig wynalazku, pochodne fenotiazyny nie podstawione w pierscieniach benzenowych albo podstawione w pozycji 3 atomem chloru, wy¬ twarza sie przez poddanie reakcji pochodnej fenotiazyny o wzorze (2), w którym R oznacza atom wodoru lub metal z amina o ogólnym wzorze (4), w którym wzorze Ki i R2 oznaczaja wodór, grupe alkilowa, lub aralkilowa, X ozna¬ cza dwuwartosciowa prosta lub rozgaleziona reszte weglowodorowa, Z oznacza organiczna grupe hydroksysulfrnylowa. Ri i R2 moga byc jednakowe i moga oznaczac np. reszty metylo¬ we lub etylowe, albo moga byc rózne. Grupa o wzorze (3) moze byc rodnikiem heterocyklicz¬ nym, np. pirolidynowym, piperydynowym lub morfolinowym, moze tez oznaczac np. — CH2— —CH2—CHl —, grupe o wzorze (5), grupe — — CH2-^CH2 —, grupe o wzorze (6), itd. Z mo¬ ze oznaczac grupe hydroksymetanosulfonylowa lub hydroksy-p-toluenosulfonylowa.Zwiazki metalu i fenotiazyny otrzymane w obecnosci alkalicznych srodków kondensu- jacych moga byc wytwarzane przez wspóldzia- • lanie odpowiedniej fenotiazyny z metalami al¬ kalicznymi lub ich zwiazkami, takimi jak np. wodorotlenek metalu alkalicznego, wodorek me¬ talu alkalicznego, alkoholan metalu alkaliczne¬ go, amidek metalu alkalicznego, lub zwiazki metalu alkalicznego z alkilem lub arylem, np. amidek sodowy, czwartorzedowy butylan sodo¬ wy, Wodorek litu, butylolit, fenylolit.Odpowiednia do kondensacji pochodna moz¬ na równiez wytwarzac przez ogrzewanie feno¬ tiazyny z odczynnikiem Grignard*a, np. roz¬ tworem jodku metylomagnezowego. Otrzymuje sie wówczas chlorowco-magnezowy zwiazek fenotiazyny.Niezbedny do reakcji ester kwasu aminoal- koholsulfonowego moze byc wytwarzany np. wedlug Wendler'a i Tishler'a (Am. Soc. Chem. 71, 374, 1949) lub wedlug Cope'a i Burg'a (Am.Soc. Chem. 74, 611, 1952) lub w podobny spo¬ sób. Wspomniane wyzej zwiazki moga tez byc stosowane w postaci ich soli, np. chlorowodor¬ ków. W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac alifatyczne i aromatyczne estry kwasu sulfonowego.Reakcje prowadzi sie korzystnie w takim rozpuszczalniku, w którym przynajmniej jeden ze skladników rozpuszcza sie. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tego celu sa np. suchy eter lub weglowodory aromatyczne. 3 — chloro — 10 (3'-dwumetyloaminopro- pylo) — fenotiazyne wytworzona sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie z prawie teore¬ tyczna wydajnoscia i w postaci produktu krys¬ talicznego, praktycznie czystego.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. Do roztw3ru 0,1 mola butylo- litu w 150 ml bezwodnego eteru dodano 0,1 mol 3 — chlorofenotiazyny rozpuszczonej w 900 ml bezwodnego eteru. Dodawanie przeprowadzano w atmosferze azotu kroplami podczas miesza¬ nia i chlodzenia woda z lodem. Nastepnie do mieszaniny dodano 0,1 mol estru gam¬ ma — dwumetyloaminopropanolometylosulfony- lowego w 100 ml bezwodnego eteru, utrzymujac temperature w granicach od 0° — do + 5° C.Po 30 minutach mieszania dodano 300 ml wody i oddzielono czesc eterowa. Roztwór eterowy wytrzasano z rozcienczonym kwasem solnym (okolo 250 ml 0,5 nHCl), oddzielono czesc wod¬ na i zalkalizowano 50%-owym roztworem KOH.Klaczkowaty osad rozpuszczono w eterze, roz¬ twór eterowy wysuszono nad suchym siarcza¬ nem magnezowym i oddestylowano eter. Po¬ zostaly syrop krystalizowal podczas stania, przy czym krystalizacja wystepowala bardzo szybko po zaszczepieniu.Otrzymana surowa 3 — chloro — 10 — (3'-dwumetyloaminopropylo) — fenotiar^yna wrze przy 0,4 mm cisnienia w temperaturze 220° C. Temperatura topnienia wynosi 56 — 58° C. Ester gamma — dwumetyloaminopro- panclometylosulfonylowy mozna otrzymac w sposób analogiczny do opisanego przez Wen- lera i Tishler'a (Am. Soc. 71, 374 1949). Tak otrzymany produkt jest bezbarwnym olejem.Jego chlorowod rek przekrystalizowany w ace¬ tonie topnieje w temperaturze 109—112° C, a pikrynian — w temperaturze 113—117° C.Przyklad II. 0,2 mola chlorofenotiazyny w 1 litrze benzenu ogrzewano do wrzenia w ciagu dziesieciu godzin mieszajac, w obec¬ nosci 94 g 50%-wego lugu sodowego w kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i oddzielacz wody. Oddzielona wode usunieto.Podczas dalszego ogrzewania dodano do mie-szaniny vt przeciagu dziesieciu godzin 0,24 mola chlorowodorku estru gamma — dwumetyloami- nopropanolotolueno — 4 — sulfonylowego w taki sposób, ze na godzine dodawano 1/10 ilosci estru. Po dalszych dwudziestu godzinach ogrzewania mieszaniny do wrzenia ochlodzono ja, odsaczono osad, przemyto mala iloscia ben¬ zenu, a roztwór benzenu ekstrahowano za po¬ moca 300 ml, a nastepnie za pomoca 50 ml 10%-owego kwasu winowego. Kwasny wodny wyciag zalkalizowano 10 n lugiem sodowym wobec fenoloftaleiny. Wydzielil sie oleisty pro¬ dukt, przechodzacy szybko w postac krystalicz¬ na. Wydzielony produkt rozpuszczono w ben¬ zenie, a roztwór ten wytrzasano z 100 ml 5%-owego roztworu kwasnego dwusiarczanu sodowego, nastepnie wytrzasano jeszcze dwu¬ krotnie, za kazdym razem z 100 ml wody, suszono nad siarczanem sodowym i odpedzono benzen. Otrzymano 57 g pozostalosci, która wrze przy 0,4 mm cisnienia, w temperaturze okolo 220°C. Otrzymano 53,2 g zasady chloropromazy- ny tj. 3 — chloro — 10 — (3'dwumetyloamino- propylo) — fenotiazyny, przechodzacej szybko w postac krystaliczna. Jej temperatura topnie¬ nia wynosi 56—58° C, a wydajnosc, w przeli¬ czeniu na chlorofenotiazyne — 83%. Chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 193—195° C.Przyklad III. 0,2 mola fenotiazyny w 1 litrze benzenu ogrzewano do wrzenia w ciagu 10 go¬ dzin mieszajac, w obecnosci 94 g 50%-owego lugu sodowego w kolbie, zaopatrzonej w mie¬ szadlo, chlodnice zwrotna i oddzielacz wody.Ogrzewajac dalej, dodawano do mieszaniny w ciagu dziesieciu godzin 0,24 g mola chloro¬ wodorku estru 1 — dwumetyloamino — 2 — propanolometylo — sulfonylowego i ogrzewano dalej do wrzenia w ciagu nocy. Po ochlodzeniu osad odsaczono, przemyto mala iloscia benzenu, a polaczone roztwory benzenu ekstrahowano za pomoca 300 ml 15%-owego kwasu winowego.Kwasny wodny wyciag zalkalizowano lugiem sodowym wobec fenoloftaleiny, wydzielony olej rozpuszczono w benzenie. Po oddestylowaniu benzenu otrzymano 48,2 g mieszaniny 10 — (2'-dwumetyloamino) — propylofenotiazyny i 10 — (l'-metylo — 2'-dwumetyloamino) — etylofenctiazyny. Otrzymany produkt destylo¬ wano, przy 4 mm cisnienia w temperaturze 197—199° C. Otrzymany destylat przeprowadzo¬ no w chlorowodorek, a obydwa izomery roz¬ dzielono przez frakcjonowana krystalizacje.Chlorowodorek 10 — (2'-dwumetyloamino) — propylofenotiazyny topnieje w temperaturze 218—220° C. PL