PL44240B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków, które sa cennymi srodkami terapeutycznymi. W szczególnosci przedmiotem wynalazku sa zwiazki o wlasciwosciach che- moterapeutycznyeh, znajdujace zastosowanie w leczeniu chorób umyslowych i jako pobu¬ dzacze psychiczne.Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólne¬ mu (I), w którym Z oznacza rodnik alkileno- wy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, Ri ozna¬ cza wodór lub nizszy alkil, K.% oznacza alkil lub alkenyl, najkorzystniej zawierajacy do 5 atomów wegla, albo cykloalkil, zawierajacy 3—6 atomów wegla, albo pirydyl, pirydoalkil, furyloalkU' lub tienyloalkil, w których grupa alkilowa jest nizszym alkilem oraz ich po¬ chodne podstawione w pierscieniu, przy czym wspomniany podstawnik w pierscieniu stano¬ wi nizsza grupe alkilowa, arylowa lub aralki- lowa, grupe o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza wodór, nizszy alkil lub chlorowiec, Y oznacza Wodór, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa, chlorowiec, trójfluorometyl, gru¬ pe cyjanowa lub alkanoilowa, zawierajaca 2—4 atomów wegla, n oznacza liczbe calko¬ wita od 0 do 4, a A oznacza wodór lub grupe acylowa o wzorze RC, w którym R oznacza grupe o wzorze (VI), grupe E— (CH2)m — lub grupe o wzorze (II), przy czym D oznacza alkil lub alkenyl zawierajacy do 20 atomów wegla, a i b oznaczaja podstawniki takie jak wodór, grupe aminowa, nizsza alkiloaminowa, wodo¬ rotlenowa, nizsza alkoksylowa, merkapto-, nizsza alkilomerkapto — grupe, chlorowiec albo grupy alkanoiloaminowa, alkanoiloksylowa lub alkanoilomerkapto-, w których grupa alka¬ noilowa zawieraN2—4 atomów wegla, E ozna¬ cza cykloalkil zawierajacy 3—6 atomów wegla, pirydyl, furyl, tienyl, tiazolil, oksazolil, izooksa- zolil lub ich pochodne podstawione w pierscie-niu, przy czytn wspomniany podstawnik w pierscieniu stanowi nizsza grupe alkilowa, m — oznaczy, liczbe calkowita pd 0—4, a X, Y i n maja %ti&&ac&e podane wyzej.Rodniki alkilenowe okreslone przez Z po¬ chodza od grup alifatycznych i zawieraja dwie niezajete wartosciowosci, które umozliwiaja im nastepnie polaczenie podane dla Z we wzorze strukturalnym. Rodniki te moga byc proste lub rozgalezione i zawieraja 1—5 atomów we¬ gla w lancuchu glównym, to znaczy w lancu¬ chu weglowym pomiedzy dwoma nie zajetymi wartosciowosciami. Zawartosc atomów wegla róznych podstawników weglowodorowych opi¬ sanych wyzej, decyduje o wyborze ich, gdyz zwiazki zawierajace te podstawniki mozna lat¬ wo otrzymac i wytwarzanie ich jest ekono¬ miczne. Mozna jednak oczywiscie stosowac podstawniki o wiekszej liczbie atomów wegla.Rózne opisane rodniki weglowodorowe moga byc podstawiane dalej przez rózne wspomnia¬ ne uprzednio podstawniki. Dalej rodniki ary- lowe i heterocykliczne moga byc zastapione przez odpowiednie zwiazki typu „benz", to zna¬ czy takie, które zawieraja zespolony pierscien benzenowy jak naftalen, benzofuran, benzotio- fen i tym podobne. Szczególnie wartosciowe sa zwiazki o wzorze (III), zwlaszcza te, w któ¬ rych R2 oznacza grupe aralkilówa. Ponadto te zwiazki, w których RCO pochodzi z amino¬ kwasu, posiadaja pozadane wlasciwosci tera¬ peutyczne.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wyna¬ lazku przez reakcje aminy, o wzorze Ri(R2)WH, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane wy¬ zej, z pochodna kwasu o wzorze: ANHNHZCOOH taka jak odpowiedni nizszy alkilowy ester o wzorze ANHNHZCOOR4 w którym R4 oznacza alkil, najkorzystniej za¬ wierajacy 1—3 atomów wegla, a A i Z maja znaczenie podane wyzej. Innymi pochodnymi kwasowymi, które mozna stosowac sa odpo¬ wiednie haloidki kwasów, amidy, nitryle, mie¬ szane bezwodniki z nizszym kwasem alka no¬ wym np. kwasem octowym jak równiez od¬ powiednie karbodwuimidy. Jest rzecza jasna, ze te zwiazki, w których A oznacza grupe acylowa (RCO) mozna tez otrzymac przez acy- lowanie zwiazków w których A oznacza wo¬ dór, za pomoca haloidku acylu, estru nisko- alkilowego, bezwodnika lub wolnego kwasu.Reakcje mozna prowadzic w temperaturach okolo 200°C. W przypadku, gdy stosuje sie haloidek. acylu, korzystnie jest zastosowac czynnik pochlaniajacy chlorowcowodór. Jesli to jest pozadane reakcje mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.Aczkolwiek reakcje mozna wywolac przez zwy¬ kle zmieszanie wybranej aminy z estrem alki¬ lowym lub inna pochodna, jak opisano wyzej i pozostawienie mieszaniny w spokoju w tem¬ peraturze pokojowej (okolo 20°C) w ciagu jednego do trzech dni, to jednak na ogól ko¬ rzystnie jest ogrzac mieszanine reakcyjna do temperatury 60°C — 200°C, gdyz wtedy prze¬ bieg reakcji jest krótszy. Na przyklad, jezeli reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 130°C stwierdzono, ze otrzymuje sie bardzo dobra wydajnosc produktu, gdy czas reakcji wynosi 2—4 godzin.Na ogól skladniki reakcji stosuje sie w ilos¬ ciach równoCzasteczkowych, chociaz niewielki nadmiar molowy (do 10°/o) aminy moze byc z korzyscia zastosowany. Stosowanie wieksze¬ go nadmiaru nie przynosi oczekiwanych ko¬ rzysci i nie jest pozadane. Po zakonczeniu reakcji oziebiona mase reakcyjna przekrysta.- lizowuje sie w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak octan etylu, nizsze alkanole, np. metanol, etanol, propanol.Wspomniane wyzej pochodne kwasu, które stosuje sie do wytwarzania omawianych zwiaz¬ ków mozna otrzymywac znanymi sposobami.Na przyklad estry mozna otrzymywac sposo¬ bem obejmujacym dwa stadia. Pierwsze sta¬ dium polega na wytworzeniu hydrazonu z od¬ powiedniego zwiazku karbonylowego, a dru¬ gie — na redukcji hydrazonu do pozadanego estru.Pierwsza z tych reakcji prowadzi sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna zwiazku kar¬ bonylowego z odpowiednia hydrazyna, w niz¬ szym alkanolu, takim jak metanol, etanol lub propanol albo w weglowodorze aromatycznym takim jak benzen, tuluen itd. Bardzo dobre wydajnosci uzyskuje sie ogrzewajac w ciagu okolo 1—4 godzin. Wiele z produktów oddziela sie prawie natychmiast po rozpoczeciu reakcji.Po zakonczeniu reakcji hydrazon otrzymuje sie przez oziebienie mieszaniny reakcyjnej i odsaczenie. Produkt, mozna nastepnie w zna¬ ny sposób przekrystalizowac. Drugie stadium, a mianowicie uwodornienie hydrazonu, mozna prowadzic przez reakcje z wodorem nad kata¬ lizatorem z tlenku platyny. Uwodornienie pro¬ wadzi sie zwykle pod cisnieniami nieco wyz¬ szymi niz cisnienie atmosferyczne, na przyklad pod cisnieniem wodoru 1.36^- 2.27kg/6,45 cm2. — 2Stosowanie wyzszych cisnien nie przynosi wi¬ docznych korzysci i z tego powodu nie jest pozadane. Produkt kondensacji rozpuszcza sie w nizszym alkanolu i poddaje reakcji z wo¬ dorem nad opisanym wyzej katalizatorem, sto¬ sowanym w ilosci. 1% — 5°/o wagowych w sto¬ sunku do ciezaru produktu wyjsciowego. Mie¬ szanine wytrzasa sie w zwyklej wstrzasarce do czasu pochloniecia teoretycznej ilosci wo¬ doru. Produkt reakcji otrzymuje sie nastepnie za pomoca zwykle stosowanych zabiegów, po¬ legajacych na odsaczeniu katalizatora i steze¬ niu przesaczu.Mozna równiez ester kwasu hydrazynoalka- nowego lub hydrazynoalkanoamid acylowac, w celu otrzymania zwiazków, w których A oznacza grupe acylowa, przez dzialanie odpo¬ wiednim chlorkiem kwasowym (RCOCl)w obec¬ nosci pirydyny. Mozna takze wybrany zwia¬ zek hydrazynowy poddawac reakcji z odpo¬ wiednim amidem o wzorze (IV) w celu wytwo¬ rzenia hydrazonu o wzorze (V) i nastepnie otrzymany hydrazon uwodornic w celu otrzy¬ mywania pozadanego produktu. Ponadto od¬ powiedni zwiazek hydrazyny mozna wprowa¬ dzic w reakcje z amidem o wzorze: cfrloro- wiec — Z — CONR\R%y przy czym reakcje pro¬ wadzi sie w ten sposób, ze zazwyczaj traktuje sie odpowiedni amid — odpowiednim zwiazkiem hydrazyny ANHNH2, w którym A ma znacze¬ nie podane wyzej, w temperaturze znajduja¬ cej sie w poblizu temperatury wrzenia, a naj¬ korzystniej w temperaturze okolo 60°C. Do re¬ akcji potrzebny jest czynnik pochlaniajacy chlorowcowodór taki, jak trójetyloamina, pi¬ rydyna, weglan albo dwuweglan metalu alka¬ licznego lub tym podobne, o ile nie stosuje sie nadmiaru hydrazyny, który sluzy wówczas ja¬ ko ów czynnik.Pewna klase estrów alkilowych z grupy od¬ powiadajacej wzorowi RCONHNHZCOORl, jak - tez odpowiednie amidy o wzorze (III) moz¬ na otrzymac przez kondensacje hydrazyny RCONHNH2 z a, p-nienasyconymi estrami lub amidami o wzorze R3CH = CHOOG, w któ¬ rym G dobrane jest z grupy skladajacej sie z OR4 i grupy o wzorze (VII), przy czym R4, Ri, R2 maja znaczenie podane wyzej, a R3 oznacza wodór lub nizszy alkil o 1—3 ato¬ mach wegla. Te klase zwiazków przedstawia wzór RCONHNHCH(Rs)CH2COG. Oddzialywu¬ jace wzajemnie grupy takie jak aminowe, wo¬ dorotlenowe i' merkapto — nie powinny byc obecne w stosowanym do reakcji acylohydra- zydzie RCONHNH2. Wiadomo, ze grupy takie reaguja za, 3-nienasyconymi kwasami i obni¬ zalyby znacznie wydajnosc pozadanego produk¬ tu. Takie zwiazki, w których R zawiera wol¬ ne grupy merkapto- aminowe lub wodorotleno¬ we najkorzystniej jest otrzymywac zabezpie¬ czajac te wolne grupy, na przyklad przez acy- lowanie. Reakcje mozna najkorzystniej prowa¬ dzic stosujac acylohydrazyny RCONHNH2 W których R oznacza grupe E — (CH^m — (E i m maja znaczenie podane wyzej); grupe o wzorze (II), w którym X, Y i n maja zna¬ czenie podane wyzej; i grupe o wzorze (VIJJ), w którym D ma znaczenie podane uprsednto* a c i d oznaczaja podstawniki takte jak wo¬ dór, nizsza reszta alkilpaminowa, chlorowiec, nizsza reszta alkoksylowa, nizsza alkilomer- kapto grupa, oraz reszty: alkanoiloaminowa, alkanoilomerkapto- i alkanoilooksylowa, zawie¬ rajace 2—4 atomów wegla.Na przyklad ester niskoalkilowy kwasu akry¬ lowego kondensuje sie z RCONHNH2t w któ¬ rym R ma znaczenie podane wyzej w celu otrzymania RCONHNH — CH2CH2COOR4 Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie mie¬ szaniny obydwu reagentów, w ilosciach co naj¬ mniej równoczasteczkowych w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym i w obecnosci nizsze¬ go kwasu alkanowego, który stosuje sie zwy¬ kle w ilosciach katalitycznych. Nalezy uzyc co najmniej l°/o kwasu alkanowego w stosun¬ ku do objetosci calej mieszaniny reakcyjnej.Na ogól stwierdzono, ze optymalna iloscia kwa¬ su alkanowego jest l°/o — 5°/o w stosunku do objetosci calej mieszaniny reakcyjnej. Wieksze ilosci katalizatora mozna stosowac, lecz uzys¬ kuje sie wówczas mniejsze wydajnosci pro¬ duktu. Chociaz najkorzystniej jest stosowac kwas octowy jako katalizator, mozna równiez uzyc inne nizsze kwasy alkanowe takie, jak kwas mrówkowy, propionowy, maslowy i tym podobne^ Pod obojetnym rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym jak podano wyzej, rozumie sie or¬ ganiczny rozpuszczalnik, który rozpuszcza re¬ agenty, lecz nie reaguje z nimi w podanych warunkach reakcji. Rozpuszczalniki takie moz¬ na latwo dobrac za pomoca prób laboratoryj¬ nych. Aczkolwiek mozna stosowac wiele róz¬ nych rozpuszczalników, uzyskuje sie bardzo dobre wyniki przy uzyciu trzeciorzedowych alkoholi, aczkolwiek trzeciorzedowe alkohole sa jak wiadomo alkoholami, w których atom wegla zwiazany z grupa wodorotlenowa nie posiada wodoru i wszystkie wartosciowosci te¬ go atomu wegla zuzyte sa na wiazanie we- — 3 —giel —wegiel. Przykladami takich alkoholi sa trzeciorzedowy " alkohol butylowy, 1,1-dwume- tyieprapfuaol, 1,1-dwumetylobutanol, 1-metylo- 1-etylobutanol, 1,1-dwumetylopentanol i tym podobne. Mieszanine ogrzewa sie zwykle do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, chociaz mozna tez stosowac nizsze temperatury, np. temperature 50°C. Reakcja przebiega do konca w czasie co najmniej 6 godzin, choc na ogól W .podanych wyzej temperaturach stosuje sie okresy, czasu od 6—18 godzin. Stwierdzono, ze w niektórych przypadkach uzycie nadmiaru estru kwasu a, p-nienasyconego wydatnie zwie¬ ksza wydajnosc produktu. Stwierdzono, ze nad¬ miar do 40% molowych powoduje wzrost wy¬ dajnosci produktu. Po zakonczeniu reakcji pro¬ dukt wyosobnia sie wedlug znanych metod ta¬ kich jak stezenie, krystalizacja i saczenie. Pro¬ dukt oczyszcza sie zwyklymi sposobami przez przekrystalizowanie w rozpuszczalnikach takich jak nizsze alkanole, na przyklad metanol, eta¬ nol, propanol itd., octan etylu, aceton i tym podobne.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna przeprowadzic w odpowiednie sole addycyjne, z kwasami, przy czym zarówno sole nowych zwiazków jak i same. zwiazki o. wzorze ogólnym (I) znajduja zastosowanie w lecznictwie, jako skladnik preparatów far¬ maceutycznych .Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa znacznie bardziej aktywne przy le¬ czeniu depresji psychicznych niz srodki sto¬ sowane dotychczas. Nastepnie nowe zwiazki wykazuja wyzszy indeks terapeutyczny niz do¬ tychczasowe. Indeks terapeutyczny wyraza sie stosunkiem aktywnosci terapeutycznej do to¬ ksycznosci. Stosowanie szeregu dotychczaso¬ wych srodków do leczenia depresji psychicznej polaczone bylo ze znacznymi toksycznymi reakcjami u pacjenta. Stosunek aktywnosci do toksycznosci srodka terapeutycznego ma duze znaczenie przy wyborze srodka, wskutek tego zastosowanie szeregu srodków, choc bardzo aktywnych terapeutycznie, jest powaznie ogra¬ niczone z powodu ich duzej toksycznosci.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku, dzie¬ ki ich wysokiemu indeksowi terapeutycznemu sa bardziej pozadane przy leczeniu depresji psychicznej niz zwiazki dotychczas znane.Zwiazki w których R oznacza rdzen pirydy¬ nowy wykazuja dodatkowo aktywnosc prze¬ ciwgruzlicza, której nie posiadaja zwiazki, w których R oznacza rdzen benzenowy, tiofe- nowy lub furanowy.Lekarz musi oznaczyc dzienne dawki zwiazku o dzialaniu terapeutycznym otrzymanego, spo¬ sobem wedlug wynalazku. Dawka zalezy od stopnia depresji psychicznej. W przypadku la¬ godnej depresji stosuje sie dawki. IjO—50 mg dziennie. Przy powaznych depresjach, nalezy stosowac znacznie wieksze dawki dzienne, na przyklad az do 150 mg i wiecej. Tabletki lub kapsulki zawierajace 10, 25, 50 i 150 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku, stanowia dogodne postacie dawek do podawania codziennego. Takie tabletki lub kapsulki mozna przygotowywac z mieszanin omawianych zwiazków ze znanymi dodatkami farmaceutycznymi, jak skrobia, cukier, tapio¬ ka, niektóre postacie glinki i tym podobne.Mozna tez przygotowywac ciekle preparaty z mieszanin omawianych zwiazków o dziala¬ niu terapeutycznym i farmaceutycznie do¬ puszczalnych srodków cieklych, takich jak wo¬ da, wodne glikole, roztwory cukru i tym po¬ dobne, które moga zawierac zwykle srodki smakowe barwiace.Poniewaz liczne zwiazki otrzymywane we¬ dlug wynalazku sa zasadowe, mozna wyko¬ rzystac takze rozpuszczalnosc ich soli z kwa¬ sami przy wyosobnianiu i (lub) oczyszczaniu tych zwiazków oraz przy sporzadzaniu ich wodnych roztworów nadajacych sie do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Oczy¬ wiscie tylko sole z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi moga wchodzic w gre przy stosowaniu terapeutycznym^ Zwlaszcza ko¬ rzystne sa sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami wykazujacymi war¬ tosc pH = 3 lub nizsza. Kwasy takie sa dobrze znane, na przyklad solny, bromowodorowy, siarkowy, -azotowy, fosforowy, benzenosulfono- wy, toluenosulfonowy, metylosulfonowy, etylo- sulfonowy i tym podobne. Sole te mozna otrzy¬ mywac wedlug metod dobrze znanych w far¬ macji, na przyklad przez poddawanie reakcji zwiazku z równowazna iloscia wybranego kwa¬ su w roztworze wodnym i nastepne stezanie roztworu. Mozna tez stosowac inne znane spo¬ soby.W dalszym ciagu podano szereg przykladów w celu wyjasnienia wynalazku, bez ogranicza¬ nia go, przy czym w zakres wynalazku wcho¬ dza liczne odmiany.Przyklad I. N-benzylo-beta-(izonikotyny- lohydrazyno)-propionamid.Mieszanine 7,5 g (0,034 mola) 1-izonikotyny- lo-2-(karbometoksyetylo)-hydrazyny i 5 ml ben-, zyloaminy ogrzewa sie, mieszajac, w tempera* 4 —turze 130°C w ciagu 3 godzin. Oziebiona mase przekrystalizowuje sie w octanie etylu, przy czym otrzymuje sie biale "igly, o temperaturze topnienia 151,1° — 152,1°C. Analiza elementar¬ na daje nastepujace wyniki: Wyliczono dla ClcH18Ar40 : C = 64,43; H = 6,07; N = 18,77 Znaleziono C = 64,43; H = 6,27; N = 19,17 Przyklad II. N-benzylo-beta-(benzoilo- hydrazyno)-propionamid.Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem wedlug przykladu I, stosujac l-benzoilo-2- etylo)-hydrazyne zamiast odpowiedniego zwia¬ zku izonikotynylowego. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 164° — 165°C. Analiza elementarna zgodna jest z wartosciami wyliczonymi.Przyklad III. N-(p-chlorobenzylo)-beta- (izonikotynylohydrazyno)-propionamid.Postepuje sie tak, jak w przykladzie I, sto¬ sujac p-chlorobenzyloamine zamiast benzylo- aminy. Produkt posiada temperature topnienia 162° — 163°a Przyklad IV. N-(4-pikolilo)-beta-(ben- zoilohydrazyno)^propionamid.Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem wedlug przykladu I, stosujac 4-pikoliloamine i 1-ben- zoilo-2-(karbometyksyetylo)-hydrazyne. Produkt posiada temperature topnienia 125° —127°C.Dalsze N-podstawione beta-(acylohydrazyno) - propionamidy otrzymane przy zastosowaniu od¬ powiednich 1 - acylo-2-(karboalkoksyetylo) - hy¬ drazyn i odpowiednich amin sa nastepujace: Temperatura topnienia °C N-benzylo-beta-(2-furoilohydrazyno)- propionamid 183 —184 N-furfurylo-beta-(izonikotynylohy- drazyno)-propionamid 129 — 131 N-fenyloetylo-beta-(izonikotynylohy- drazyno)-propionamid 145 — 147 N-(3,4-dwumetoksyfenyloetylo)-beta- (izonikotynylo-hydrazyno)-propio¬ namid 110 — 114 N-(3-metylobenzylo)-beta-(izonikoty- nylo-hydrazyno)-propionamid 114 —116 N-(4-metylobenzylo)-beta-(izonikoty- nylohydrazyno)-propionamid 133 —135 N-(2-chlorobenzylo)-beta-(izonikoty- nylo-hydrazyno)-propionamid 148 —149 N-(2-metylobenzylo)-beta-(izonikoty- nylohydrazyno)-propionamid 148 — 149 N-(3,4-dwuchlorobenzylo)-beta-(izoni- kotynylohydrazyno)-propionamid 139 — 140 N-(2,4-dwuchlorobenzylo)-beta-(izoni- kotynylohydrazyno)-propionamid 137 —139 N-benzylo-beta-(nikotynylohydrazy- no)-propionamid 125 —126 N-benzylo-beta-(cykloheksylokarbo- hydrazyno)-propionamid 150 —152 N-metylo-beta-(izonikotynylohydra- zyno)-propionamid 119 N-etylo-beta-(izonikotynylohydrazy- no)-propionamid 131 — 132 N-n-propylo-beta-(izonikotynylohy- drazyno)-propionamid 118 — 120 N-i-propylo-beta-(izonikotynylohy- drazyno)-propionamid 163 —165 N-n-butylo-beta-(izonikotynylohy- drazyno)-propionamid 120 —122 N-i-butylo-beta-(izonikotyinylohy- drazyno)-propionamid 146 — 147 N-cykloheksylo-beta-(izonikotynylo- hydrazyno)-propionamid 166 — 1C7 N-allilo-beta-(izonikotynylohydrazy- no)-propionamid 117— 119 N-fetenylo-beta-(izonikotynylohydra- zyno)-propionamid 145 —147 N-benzylo-beta-(3-chlorobenzoilohy- drazyno)-propionamid 151 — 153 N-benzylo-beta-(4-fluorobenzoilphy- drazyno)-propionamid 214 — 216 Przyklad V. N-benzylo-a-hydrazynoace- tamid.Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem wedlug przykladu I, stosujac benzyloamine i a-hydra- zynooctan metylu.Podobnie, stosujac odpowiednie aminy, otrzy¬ muje sie dalsze N- podstawione hydrazynoalka- noamidy: N-metylo-N-benzylo-a-hydrazynoacetamid N-pirydylo-a-hydrazynoacetamid N-n-propylo-a-hydrazynoacetamid N-(p-chlorobenzylo)-a-hydrazynoacetamid N-(2-furfurylo)-a-hydrazynoacetamid N-allilo-a-hydrazynoacetamid N-benzylo-P-hydrazynopropionamid N-allilo-P-hydrazynopropionamid N-n-propylo-e-hydrazynoheksanoamid N-cyklobutylo-a-hydrazynoacetamid N-pentenylo-a-hydrazynopropionamid N-cykloheksylo - N-metylo - (5 - hydrazynobutyro- amid N-fenetylo-a-hydrazynobutyroamid N-4-chlorobenzylp-P-hydrazynopropionamid N-4-fluorobenzylo-a-hydrazynopropionainid N-4-metylobenzylo-a-hydrazynopropionamid N-3,4-dwuchlorobenzylo- a -hydrazynopropiona- mid — 5 —N-2,3-dwubrómobenzyld - d - hydrazynoprópiona- ¦ niid'" " r. ¦ i ' f N-4-jodobenzylo-P-hydrazynopropionamid N-3-metylobenzylo-P-hydrazynopropionamid N-4-propylofenyló-p-hydrazynopropionamid N-fenylo-P-hydrazynopropionamid N-furfurylo-P-hydrazynopropionamid N-tienylometylo-p-hydrazynopropionamid N-2-metylofurfurylo-P-hydrazynopropriónamid N-2^pirydylo-P-hydrazynopropionamid N-3^pirydylo-P-hydrazynopropionamid N-2-pirydylopropylo-P-hydrazynopropionamid N-4-pirydylo-P-hydrazynopropionamid N-2-furylopropylo-P-hydrazynopropionamid N-(3,4-dwumetyloksybenzyilo) - P - hydrazynopro- pionamid : N-(4-trójfluorometylobanzylo)-» P -hydrazynopro- " pionamid : N-(3-acetylofenylo)-P-hydrazynopropionamid N-(4-butyrylofenylobutylo)-P-hydrazynopropio¬ namid N-(-bromofenylo)-y-hydrazynobutyloamid N-(3,4-dwupropoksybenzylo)-P-hydrazynopropio- namid N-(4-metoksyfenylo)-P-hydrazynopropionamid N-(6-etylo-2-pirydylo)-P-hydrazynopropionamid N-(4^etylobenzylo)-P-hydrazynopropiohamid.* Przyklad VI. Liczne N - podstawione acy- lohydrazynoalkanoaminy wytwarza sie, stosu¬ jac sposób wedlug przykladu I, z odpowied¬ nich 1 - acyló -2 - (karboalkoksyalkilo)-hydrazyn oraz amin. W tablicy I wyliczono takie zwiazki, wraz z odpowiednimi podstawionymi hydrazy- nami, z których to hydrazyn oraz R{R2HN otrzymuje sie je.Przyklad VII. Wytwarzanie l-acylo-2- (karboalkoksyalkilo)-hydrazyn (sposób 1). a) Wytwarzanie hydrazonów: Równoczasteczkowe ilosci acylohydrazyny i zwiazku karbonylowego ogrzewa sie w eta¬ nolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1—4 go¬ dzin. W niektórych przypadkach surowy pro¬ dukt wykrystalizowuje z roztworu, podczas gdy w innych potrzebne jest stezenie roztworu.Otrzymany hydrazcn oczyszcza sie nastepnie przez przekrystalizowanie w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu, izopro- panol, mieszanina heksanu i octanu etylu, mie¬ szanina pentanu i metanolu i tym podobne.Stosujac ten sposób otrzymuje sie szereg acy- lohydrazonów wyszczególnionych na tablicy II wraz ze zwiazkami karbonylowymi, które pod¬ dano reakcji z RCONHNH2. b) Redukcja hydrazonu Uwodornienie przeprowadza sie w aparacie Parr*a, pod cisnieniem trzech atmosfer. Sposób polega ha wstrzasaniu 10 g acylohydrazonu z 0,5 g tlenku platyny w 150 ml etanolu.Absorbcja wodoru zwykle ustaje po zaabsor¬ bowaniu jednego równowaznika wodoru. Pro¬ dukt zredukowany wyosobnia sie przez odsa¬ czenie katalizatora, zageszczenie roztworu pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowa¬ nie produktu w acetonie, octanie etylu, mie¬ szaninie pentanu i acetonu, mieszaninie penta¬ nu i octanu etylu i tym podobnych.Wyzej opisane hydrazony uwodornia sie od¬ powiednio do nastepujacych zwiazków: l-acylo-2-(karboalkoksyalkilo)-hydrazyna l-benzoilo-2-(P-karbometoksyetylo)-hydrazyna 1 - pikolinoilo-2-(P-karbometoksypropylo)-hydra- zyna l-nikotynylo-2-(e-karboetoksypentylo)-hydra- zyna l-benzoilo-2-(P-karboetoksybutylo)-hydrazyna l-izonikotynylo-2-(Y-karbopropoksypropylo)-hy- drazyna 1 -benzoilo-2-(a-metylo-P-karbometyloksypropy- lojrhydrazyna l-izonikotynylo-2-(a-metylo-P-karboetoksybuty- lo)-hydrazyna l-benzoilo-2-(a-propylo-P-karboetoksyetylo)-hy- drazyna l-izonikotynylo-2-(p-karbometoksyetylo)-hy- drazyna l-(2-furoilo)-2-(P-karbometyloksyetylo)-hydra- zyna l-izonikotynylo-2-(P-karboetoksyetylo)-hydra- zyna l-(3-furoilo)-2-(a-mety lo-P-karboetoksypropylo)- hydrazyna i l-benzoilo-2-(P-karbopropoksypropylo)-hydra¬ zyna l-pikolinoilo-2-(P-karbometoksybutylo)-hydra- zyna 1-(2-fenoilo)-2- (P -karbomeftoksyetylo)-hydrazyna l-(3-fenoilo)-2-(P-karbometoksyetylo)-hydrazyna Stosujac podany sposób mozna otrzymac in¬ ne l-acylo-2-(karbolkoksyalkilo)-hydrazyny, sto¬ sowane w poprzednich przykladach.Stosujac opisany wyzej sposób, lecz zastepu¬ jac ester przez odpowiedni amid, o wzorze (IX), w którym Zlt Rt i R2 maja znaczenie podane wyzej otrzymuje sie podobne produkty o wzo¬ rze (I).Przyklad VIII. Wytwarzania zwiazków o wzorze (X), w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki te otrzymuje sie przez ogrzewanie odpowiedniej acylohydrazyny z estrem lub — 6 —amidem a, ^-nienasyconego kwasu albo z kwa¬ sem octowym lodowatym w rozpuszczalniku alkanolowym lub pirydynie.Na przyklad 28,0 g (0,4 mola) akrylanu me¬ tylu wkrapla sie w ciagu godziny do roztwo¬ ru zawierajacego 54,8 g (0,4 mola) hydrazydu kwasu • izonikotynowego i 10 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w 400 ml trzeciorzedowego alkoholu butylowego. Otrzymany roztwór ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 18 godzin na lazni parowej. Po stezeniu mieszaniny reakcyjnej do 100 ml otrzymuje sie 13,0 g nieprzereago- wanego hydrazydu kwasu izonikotynowego.Przesacz zageszcza sie do gestego syropu, któ¬ ry rozciera sie z bezwodnym eterem i prze- krystalizowuje w alkoholu izopropylowym.Temperatura topnienia produktu wynosi 87° — 88,5°C. Analiza elementarna produktu, stano¬ wiacego 1-izonikotynylo-2-(P-karbometoksyme- tylo)-hydrazyne dala nastepujace wyniki: Obliczono dla C10HiSNzOs: C = 53,81, N = 5,87 Znaleziono C = 54,08, N = 5,65 Stosujac podany sposób otrzymano nastepu¬ jace hydrazyny wyszczególnione w tablicy III wychodzac z odpowiednich pochodnych kwa¬ sów a, 0-nienasyconych oraz odpowiednich acy- lohydrazyn, z wydajnosciami 10—20°/o.Hydrazyny o tym samym wzorze ogólnym, wspomniane w poprzednich przykladach, mozna otrzymac w ten sam sposób z odpowiednich pochodnych kwasów a, P-nienasyconych oraz acylohydrazyn.Reakcje prowadzi sie stosujac jako rozpusz¬ czalniki alkohole trzeciorzedowe takie, jak trzeciorzedowy butanol, 1,1-dwumetylopropa- nol, l,l^dwumetylobutanol i 1-metylo-l-etylo- butanol.Materialy wyjsciowe do opisanych wyzej re¬ akcji, to znaczy zwiazki karbonylowe i estry a, (J-nienasycone, sa latwo dostepne w wiekszos¬ ci przypadków albo latwe do otrzymania we¬ dlug znanych metod. Stosowane hydrazydy kwasów sa zwiazkami dobrze znanymi i sa latwo dostepne lub daja sie latwo otrzymac wedlug ustalonych sposobów z kwasów takich jak kwas benzoesowy, kwas 2-furanowy, kwas 3-furanowy, kwas 2-tenylowy, kwas 3-tenylo- wy, kwasy pirydyno-2-, pirydyno-3-i pirydyno- 4-karboksylowe.Przyklad IX. Powtarza sie proces we¬ dlug przykladu VIII, stosujac 40°/o-owy molo- wo nadmiar akrylanu metylu. Wydajnosc pro¬ duktu wynosi 40°/o.Przyklad X. Chlorowodorek N-benzylo- fl - (izpnikotynylohydrazyno)-propionamidu wy¬ twarza sie przez rozpuszczenie zwiazku w wodnym roztworze zawierajacym równo¬ wazna ilosc chlorowodoru i odparowanie otrzy¬ manego roztworu, Inne sole addycyjne z kwasami zwiazków pirydynowych, opisanych w wyzej podanych przykladach, otrzymuje sie w ten sam sposób, stosujac kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bramowodorowy, kwas azotowy, kwas benze- nosulfonowy i kwas toluenosulfonowy.Przyklad XI. Chlorek kwasu izonikoty¬ nowego i N-benzylo-p-hydrazynopropionamid w roztworze w osuszonym eterze, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, w obecnosci drobno sproszkowanego weglanu potasowego. Nastepnie eter oddestylowuje sie, dodaje wody i produkt N-benzylo-P-(izoniko- tynylohydrazyno)-propionamid, wyosabnia za pomoca zwyklych sposobów.Stosujac podany wyzej sposób, przy uzyciu chlorku kwasu p-(izonikotynylohydrazyno)-pro- pionowego i benzyloaminy na miejsce chlorku kwasu izonikotynowego i N-benzylo-P-hydria- zynopropionamidu, otrzymuje sie ten sam pro¬ dukt.Równiez ten sam produkt otrzymuje sie we¬ dlug odmiennego sposobu, polegajacego na ogrzewaniu przez szereg godzin w eterze bez¬ wodnika, utworzonego z kwasu octowego i kwa¬ su N - benzylo- p - (izonikotynylo)-propionowego z benzyloamina, nastepnym dodaniu wody i wy¬ osobnianiu produktu przy zastosowaniu zwy¬ klych metod. Inny odmienny sposób otrzymy¬ wania tego samego produktu obejmuje ogrze¬ wanie N-benzylo - p - (izonikotynylonydrazyno)- propiononitrylu z benzyloamina w ciagu sze¬ regu godzin. Otrzymany produkt hydrolizuje sie nastepnie za pomoca HCl w celu wytwo¬ rzenia pozadanego zwiazku.Inny znów odmienny sposób wytwarzania tego samego produktu polega na ogrzewaniu przez szereg godzin N-benzylo-P-(izonikotyny- lohydrazyno) - propanamidu z benzyloamina.Otrzymany produkt traktuje sie rozcienczo¬ nym HCl, a nastepnie przemywa wodnym roz¬ tworem dwuweglanu. Tak otrzymany produkt przekrystalizowuje sie w odpowiednich roz¬ puszczalnikach .Wreszcie jeszcze inny sposób otrzymywania N-benzylo-P-(izonikotynylohydrazyno)-propiona- midu polega na ogrzewaniu kwasu N-benzylo- P-(izonikotynylohydrazyno)-propionowego z ben¬ zyloamina w kolbie z okraglym dnem, zao¬ patrzonej w chlodnice do uchodzacej pary wodnej. Reakcja przebiega do konca po kilkugodzinach. Produkt otrzymuje sie przez wlanie zawartosci kolby do zimnej wody, zawieraja¬ cej dwuweglan sodowy i odsaczenie. Produkt przemywa sie nastepnie i przekrystalizowuje w odpowiednim rozpuszczalniku.Przyklad XII. Przygotowuje sie podsta- skladników w podanych proporcjach wago¬ wych: sacharoza U. S.P. 80,3 skrobia z tapioki 13,2 stearynian magnezowy 6,5 Z ta podstawa miesza sie N-benzylo-p-(izo- nikotynylohydrazyno)-propionamid w ilosciach takich, aby wytworzyc tabletki zawierajace 10, 25, 50 i 100 mg czynnego skladnika.Inne zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku o dzialaniu terapeutycznym wy¬ szczególnione w wyzej podanych przykladach miesza sie podobnie z wymieniona podstawa do tabletek.Przyklad XIII. Przygotowuje sie wodne zawiesiny, zawierajace 25 mg na lyzeczke (5 ml) kazdego z wyzej opisanych zwiazków terapeutycznych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w nosniku zlozonym ze zwyklego syropu U.S.P. zawierajacego nastepujace sub¬ stancje na 100 ml nosnika: F.D. & C. Zólcien nr5 5 mg karboksymetyloceluloza typu nisko- wiskozowego „ 1 mg syntetyczny olejek cytrynowy 0,1 ml Takie zawiesiny sa nieco metne, lecz nadaja sie dobrze do doustnego podawania czynnego srodka.Zwiazki Otrzymane sposobem wedug wyna¬ lazku poza zastosowaniem do leczenia chorób umyslowych, nadaja sie jako skuteczne inhi¬ bitory monoaminoksydazy, zwlaszcza w cen¬ tralnym ukladzie nerwowym, a równiez mczna je stosowac do lagodzenia bólów anginowych.Liczne z tych zwiazków posiadaja wlasciwosci przeciwskurczowe. Poza tym zwiazki te nada¬ ja sie do polepszenia samopoczucia przy reu¬ matyzmie, artretyzmie itd» PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny o Wzorze ogólnym (I), w któ¬ rym Z oznacza rodnik alkilenowy, zawie¬ rajacy 1—5 atomów wegla, Ri oznacza wo¬ dór lub nizszy alkil, R2 oznacza alkil lub alkenyl, najkorzystniej zawierajacy do 5 atomów wegla, albo cykloalkil, zawiera¬ jacy 3—6 atomów weglai, albo pirydyn pirydoalkil, furyloalkil lub tienyloalkil, w których grupa alkilowa jest nizszym alkilem oraz ich pochodne odstawione w pierscieniu, przy czym wspomniany pod¬ stawnik w pierscieniu stanowi nizsza gru¬ pe alkilowa; arylowa lub aralkilowa, o wzorze ogólnym (II), w którym X ozna¬ cza wodór, nizszy alkil lub chlorowiec, Y oznacza wodór, nizszy alkil, nizsza gru¬ pe alkoksyIowa, chlorowiec, trójfluorome- tyl, grupe cyjanowa lub alkanoilowa, za¬ wierajaca 2—4 atomów wegla, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, a A oznacza wodór lub grupe acylowa o wzorze RC, w którym R oznacza: grupe o wzorze (VI), E — (CH2)m — lub grupe, o wzorze (II) przy czym D oznacza alkil lub alkenyl zawie¬ rajacy do 20 atomów wegla, a i b oznacza¬ ja podstawniki takie jak wodór, grupa aminowa, nizsza alkiloaminowa, wodoro¬ tlenowa, nizsza alkoksylowa, merkapto-, nizsza alkilomerkapto - grupe, chlorowiec albo grupy alkanoiloaminowa-, alkanoilo- ksylowa lub alkanoilomerkapto-, w których grupa alkanoilowa zawiera 2—4 atomów wegla, E oznacza cykloalkil zawierajacy 3—6 atomów wegla, pirydyl, furyl, tienyl, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, lub ich po¬ chodne podstawione w pierscieniu, przy czym wspomniany podstawnik w pierscie¬ niu stanowi nizsza grupe alkilowa, m — oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, a X, Y i n maja znaczenie podane wyzej, zna¬ mienny tym, ze amine o wzorze NHR^^ poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze A — NHNHZCOOH lub pochodna tego kwa¬ su, a mianowicie estrem, amidem, nitry¬ lem, chlorkiem kwasowym lub bezwodni¬ kiem, odpowiednio albo uwodorniajac hy- drazon o wzorze ANHN = ZCONR^, albo poddajac reakcji hydrazyne o wzorze ANHNH2 z amidem o wzorze chlorowiec — ZCONR{R2y albo w przypadku gdy A we wzorze (I) oznacza RCO, acylujac odpo¬ wiedni zwiazek, w którym A oznacza H, albo w przypadku gdy A we wzorze (I) oznacza RCO, poddajac reakcji hydrazyd o wzorze RCONHJSiH2 z a, (3-nienasyconym amidem o wzorze R^CH = CHCONR^.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amine poddaje sie reakcji z estrem w temperaturze nizszej • od 200°C, naj¬ korzystniej w temperaturach 60°C — 200°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie co najmniej równoczastecz- 8kowe ilosci reagentów. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester o wzorze RCONHNHCH(R2)CH2COORl przez reakcje hydrazydu o wzorze RCONHNH2 z nasyconym estrem o wzorze R3CH = = CHCOORl w obecnosci rozpuszczalnika. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze wytwarza sie N-benzylo-p-(izoni- kotynylohydrazyno)—propionamid przez re¬ akcje 1-izanitootynylo-2-(karibomietoksyety- lo)-hydrazyny z benzyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie przez reakcje z wodorem w obecnosci katalizatora pla¬ tynowego, pod cisnieniem wyzszym od atmosferycznego, 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie hydrazon przez konden¬ sacje hydrazyny o wzorze ANHNH2, w któ¬ rym A ma znaczenie opisane wyzej, z od¬ powiednim zwiazkiem karbonylowym. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje hydrazyny z chlorowcowanym amidem prowadzi sie w obecnosci aminy trzeciorzedowej. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie chlo¬ rek kwasowy lub ester. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, 4, znamienny tym, ze reakcje liydrazydu ze zwiazkiem nienasyconym prowadzi sie w obecnosci pirydyny. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, 4, znamienny tym, ze reakcje hydrazydu ze zwiazkiem nienasyconym prowadzi sie w zakresie temperatur od 50 °C do temperatury wrze¬ nia. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, 4, znamienny tym, ze do reakcji hydrazydu ze zwiazkiem nienasyconym stosuje sie ponad 40°/o-owy (molowo) nadmiar tego ostatniego- 13. Sposób wedlug zastrz. 1, 4, znamienny tym, ze reakcje hydrazydu ze zwiazkiem nienasyconym prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci nzszego kwasu alkanowego. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie alkohol trzeciorzedowy z grupy obejmujacej trzeciorzedowy alkohol buty¬ lowy, 1,1-dwumetylopropanol, 1,1-dwume- tylobutanol, 1-metylo-l-etylobutanol i 1,1- dwumetylopentanol. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako nizszy kwas alkanowy stosuje sie kwas octowy. Chas. Pfizer & Co. Inc. Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowyH C6H5 2-/C5H4H/ V/C5H4H/ C6H5 4-/C5H4H/ C6«5 4-/C5H4M/. C6H5 4-/C5H4»/ 2-/c4ny3/ 4-/C5H4B/ CA a.'/cta,s/ C6B5 4-CftjOC^H 6"4 C6H5CH2 C5H5C2H4 2-CH3C6H4 4-C5H7C6H4 TABLICA I to H CH, H C2R5 H CH, CH, H H Jr/C^O/ ; CH, 2'4-/CV2C6H3 3. CHr 5- /C4H20/ 2-CHr/C4H20/ 3-C3Hr-H/C4H2S/ 2-/C4H33/CH2 2-CH3-5-/C4H30/CH2 H ^/^HjSZ/Cfl^ H /C3H2B3/ H -/CH/^ pBrC6H4CH2 -CH/CH3/CHr pIC6H4CH2 -/CH^ P'C6H4Cf!2 - CH/CjH^CH^- 6-CH3/C5H3N/CH2 /CH^ pC2H50C6H4CH2 -CR/CH3/CH/CH3/- pCH30C6H4CH2 -CH/CHy^CH/Cgfle/- pC^^C^C!^ -CH/C3H7/CH2- C6H5C2H4 -/CH^- C6H5C3H7 ./CHg/^ 2./C5H4fl/CH2 -/CH^ 2-/C5H4ll/C2H4 -CH2CH/CH3/- /C4H30/CH2 .CH2CH/CH3A /C4H30/Cyi4 - CHgCH/CgHc/. 3,4- C12C6H4CH2 -/CV2- C6H5CH2 ^/CH2/2- pClC6H4CU2 -/CH^/jr pC3H7G6If4^ -/CH2/2- ./CHa/r -CH*- C6H5CH2 allyl C6H5CH2 -CH r ^S"? -/CH/gr C6H5/CH2/3 CH2 cyklobutyl -CH/CHj/CH^- cyklohekayl -CH/CH.A pautenyl -CH/C2H5/- C^/CH^ /CH2/2 4-ClC6H4CH2 -CH/CH3A 4-FC6H4CH2 - Cfl/CH3A 4- CH3C6H4CH2 - CH/CH3A 3,4- CIgCgHjCHg - CH/CH3A 2,4- Br2C6H3CH2 Do opisu patentowego nr 44240 Ark. 1 RCOHHHZCOOk^ C6FLCOHHHHCH2CH2COOCH3 2-/C5H4H/CONHHHCH/GH3/CH2CQOCH3 . V/C^K/CONHlfR/CHj/^OOOCgHc CgH^CONHNHCH/CgHc/CHgCOOCgHc 4-/C5H4F/COHHHH/CH2/3CX)OC3H7 C6H5eONHmiCH/CIi3/CH/CH3/GOOCH3 4-/C5H4»/CX)imNHCH/CH3/CH/C2H5/COOC2a5 c6h5comwhch/c3h7/ch2cooc2h5. 4-/c5h4h/conhnH/ch2/2oooch3 2-/C4H30/CONHmVfCH2/2COOCH3 4- /C5H4»/COIIHiraCH2CH2COOC2H5 V /^HjO/COBHNHCHgCH/CHy^OpOCHj C6H5C0HHIIHCM2CVCH3/000C3H7 2-/C^H4 M/COHH1IHCH2CH/C2H5/COOCH3 2- '/C4HjS/COMHNHCHgCHgCOOCIL 3-/C4 H3S/COHHNHCH2CH2COOCH3 /CH2/2 4-IC6H4CH? CgH5O01WHHCH2<3f2(X0€Hr^--- 4-ClC6H4C0!THNH/CH2/2C00CH3 3,5- ^l2C6H3CONHNH/CH2/2COOCH3 4- CH3OC6H4COIfHHH/CH2/2COOCH3 C6H5CH2C0NHNHCH2C00CH3 C6H5/CH/2COMHNHCH2COOC2H5 4- CH3CgH4CX)KH!nf/CH2/3COOCH3 2- CH3C6H4CONHNHCH2COOCH3 4- C3H7C6H4COHHKHCfl/CH3/CH2COOCH3 2,4-/CH3/2C6H3C0NHNHCK/CH3/e00C2H5 3- CH3- S-Z^HgO/OOiraNHCtt/CgHc/COO^ 2- CH3- /C^O/COHHHH/CR^COOC^ 2- CjHy-/^H^/COJfflNHCH/CHyCCOCHj 2-/C4H3S/CH2C0HHNHCH/CH3/C00CH3 2- CH3- 5- /^^O/CHgCONHHHCH/CHj/COOCHj 3./C4H3S//CH2/3OOMHJIHCIH/CH5/COOCH3 /C^HglS/COMHNH/ClygCOOCjHcDo opisu patentowego nr 44240 Ark. 2 /C3H20S/ /lzo-Cy^OS/ /lto-C^H2OS/CH2 CH3 C17H35 C17fl33 C20H41 C?H3 C5H7 C11H?3 C8HIV C20H39 C15H31 C6HU CH^CH/Cl/ CT^/SH^ CH_CH/MH2/ KH^CH^CH/RH^ H0CH2CH/"H2/ CH.CH/OH/CB/ig / /cH3/2cHcn/m2/ CH3/CH2/3CH/MH2/ H H H H CH, H H H H H H H CH, C3H? H H K H a H H H /CH^g /CH,/, / 'CV? CH2 /CH2/2 /CH,/, /CH?/2 /CH2/2 /CH?/2 -/^2/T -/ -/CHp/^- -/CH2/r -/CH?/?- -/CH2/2- ./CHj/j- ./CH^- -/oy^ '/cVr -/CH^- -/(Vr 4-C3H7C6H2CH2 C6H5CH2 W** 2-/C4H3S/CH2 S-A^S/CH^ 4-C.H.H 5 4 VC5H4» 6-CH3-?-C5H4B /C4H30//CH2/3 3,4-/CH30/2C6H^CH2 4-C^COC^/CH/, 4-BrC6H4 3,4-/C3H70/2C6H3CH2 6-C2H^-2-C5H^N 4.C2H5C6H4CH2 n.C3H7 C6H5CH? C6H,CT.2 ^S^ C^CH2 W™/? ^S^z /C3H2OS/COHHIH/CH2/2COOCH3 /tso-C3H2OS/COIHHH/CH2/2COOCH3 /leo- C3H20S/CH2CO«nm/CH2/2COOCH3 CH3C0 HHNH/CH^ 2COOCH 3 Cx ^^COMHim/CHj/COOCH 3 C17H33COHHNH/CH2/0OOCH3 C^^COUHira/CHj/COOC^ CJ\ ^ CO WHHH/CH2/COOCH3 C5H7COMHNH/CH2/COOCH3 CjjH^COHHNH/CH^COOCfc^ Cg^, CO imHH/CH^CCOCH, C^H ^CO HHNH/CH2/3COOCH3 Cl 5H31C0IHMH/CH2/2C00CIS C6H11C0»HHH/CH2/2COaCH CH.CH/Cl/COHHIIH/CH^COOC^- CH 2/HH2/COMHHH/CH2/2COOCH- CH3CH/KH?/COJIHHH/CH2/COOCH3 ira2/Cfl2/4CH/NH2/C0IIHJIH/CH2/2C0OCH3 tfOCHjOi/Slp/Cp XHMII/CM2/2CX)OCH 3 ^CH/OH/CH/fH^COMHMH/CH^jCOOC^ /CH3/2C HCH/MH^COMHMH/uhj/pCOO^H^ CH3/CH2/3CH/WH2/COimiH/CH2/3C0OCH3 C6H5CH?CH/«H2/ 4-0HC6H4CB2Ca/lH2/ Hsci^CH/im^ H3C3/CH2/2CH/HH2/ c3H7s/ca2/2CH/im2/ CB3CH/OH/ Cl/CH2/4 CH^CH^jCB/Br/ CH3CH/F/ CH3CH2CH/OC»3/ B0/CH2/4 C10H21 So^g CH_COIHCH2- CH3/C3H7C01H/CH. H H H H H H CB, C2»5 H B H H CH, B fl -/CH^- •I^T -/CH^- -/CHj/g- -/CH^ -/CH^ -/oy,,- -/CH^j- -CH^ -CH2- - CH/CH,/- CH2 /CH/, '*A /CB2/2 ^SH7 C6H5CH2 ».C3H7 C6H5CH2 C6H5CT2 4-ClC6H4CH2 cyklop ropjl c6H5/oy4 C^CH, -S"? CjHjCHj cyklopropyl- CH2 2»/C4H30//CH2/ 4. 4-C73C6H4. 4-CHC6H4. C6H5CU2CH/1IH2/O0 HHIH/CH2/2CX)OCH3 4-ORC6H4CH2CH/BI2/COinWH/CH2/200OCM3 HSCHjCH/MHj/COHHHH/CHj/jCOOC^ R3cs/CH2/2cH/m2/coin»H/cH2/2coocH3 C3H7S/(W2/2CV"H2JCOIHIH/CH2/2COOCH3 CB3CH/0H/C01IWIH/CH2/2C00CH3 j Cl/CBj/^OIirarH/CHj/gCOOCR^ CHj/CH^CH/Br/COUHlIH/CHj/jOOOCH CH3CH/F/COJIHIIHCH2COOC2H5 CS3CH2CH/OCH3/COin»RCH2COOC2H5 HO/CH^ COHHHHCOIHIHCH/CH^/COOCjHj cioHa C0,HHHCH2C00CIS C10Bl9COIIHIH/Cll2/2COOCH3 cH3coiHCfl2oomnH/CH2/4cooc2fl^ CHj/CHjWiH/CHOOniHK/CHj/gOOOCH ^Do opisu patentowego nr 44240 Ark.
3. 3 CHj/CHjOOO/ca- C3H7000/CH2 /4 CHjOOSCHgCHg- HSCH2CH2- C^COS/CH^ cykloheksyl-CH2- CjHc/CBj/,. 4-CBC6H4- CF5C6H« CF,C6H/CH2/4. 3,5-Cl2C6H3 4-IC6H4- l-CHjCOOj^CHj. 4-0jH7C0C6H4 3,5-/0H3/2C6Hr 3rBr-<-0H,C6H. l-FCjH/OT^- *-SWr cyklopropyl cyklobutylr/CHg/g cykloheksyl cykl opropylt-yCHg/ 2 2-/C4R23//CH2/4- 2-C3Hr/C4H20/- 2-/C4H30/-/CH2/4 2- CH,/C4H2S/CH2- CI^HHCH^ CH./CH^NH/CH- CI^CH^C^NH/CH- /CH3/2lfCH2- 4-/C5H4N/ , 4-/C5H4N/ /CH3CO//CH3/itCH2 4-/C5H4M/ /C5H4N/ C6H5 /C5H4»/ Podobnie otrzymuje M H H H H H H H H C2H5 ,H H H H H H H H H H H H H * H H H H H H H H C6H5Ctt2- H H H H H /cy4 /ca2/2 /CH^ /CH/3 CH2 /CV2 CH2 /CH2/2 /CH2/2 CH2 /CH2/2 /CH2/2 /CHg/g /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CH2/2 /CHg/j /CH2/2 /CH^ /CHg/j /CH2/2 /cn2/2 /CH^ /0H2/2 /CH2/2 /CHg/g /CH2/2 /OA2/2 /CH2/2 /CH^ /CH2/2 4-C?3C6H4CH2- 2-0^7-5-/0^0/(312- 2-CH3-6-/C5H3H/- 2-CH3-5-/C4H20/CH2 4-CNC6H4CH2- 4- CH3C0C6H4- 4-C3H7COC4H4CH2 ^CA°°C6V 3,4-Br2C6H3- C6H5 plryi piryl- CHg- plraryl plraryl 3,5-/CH3/2C6H3- 4-C2M5C6H4- CK3- SH13- 4-FC6H4CH2- CH3 C6H5CH2 C6H5CH2 C6K5CH2 4-CH3C6H4- VGH3C6H4- 2-CH3C6H4- C6ir4CH2" CH3- 2-/C5H4H/- 3-/C5H4M/- H C6H5CH2" C6H5CH2 pyrasolyl- CH2 HO CHgCHg- CH30CH2CH2- H tle. - /tzonlkotynylohydrazyno/ -propJ^nylopip CH3/CH3COO/CHCO MHNH/CH^COO CHr C3H7C00/CH2/4C0NHNH/CH2/2C00CH3 CHjCOSCHgCHgCONHNH/CH^COOCFL HSCB2CH2C0NHHH/CH2/2C00CH3 C^COS/CHg^CONHNHCHgCOOC^ cykloheksyl- CHgCONHHH/CH^gCOOCti, C6H5/CH2/4CONHNHCH2C00C2H5 4- CNC6H4C0NHNH/CH2/2C00C3H7 4- CF3C6H4C0NH!ffl/OH2/2C00C3H7 CF3C6H4/CH2/4C0NHirHCH2C00CH3 3,5- Cl2C6H3CONHiW0H2/2CO0CH3 4- IC^COKHNH/CHg/gCOOCHj 4- CH^OCg^OTgWNHNH/OHg/gCOOCH, 4- C3H7COC6H4CONHNH/CH2/2COOCH3 3,5-/CH3/2C6H3CCNHNH/CH2/2COOC2H5 3-Bi 4- CH3C6H3CONHNH/CH2/2OOOCH3 4- FCgf^/CH^CONHNH/UHg/gCOOCHj 4- O^Cg^CONHHH/CHg/gCOOC H? cyklopropy]o«COHHNH/CHg/gCOOC H? cyklob utyl»-CH2C0 NHNH/CL^COOC}^ cykl oheksyto-CHg00 NHNI^UH2/,2C00CH3 cyklopropyWCHg/gCONHNH/CH^COOC^ 2- /C4H2S//CH2/4C0NHNH/CH2/2C00CH3 2- C3H?- 5- /C4H20/C0NHNH/CH2/2COQCH, 2- /C4H3O//CH2/4C0KHNH/OH2/2OOO0H3 2-CH3-5-/C4H2S/CH2CONHNH/CH2/2C0CC!l3 CH^HCHgWNHNH/CH^COOGH.j CH3/CH3NH/CHC0NHNH/CH2/2C00CH3 CH3CH2/C3H7NH/CHC0NHNH/CH2/2C00CH3 /Cl^/gNC^COHHNH/CHg/gCOÓCI^ 4-/C5H4If/C0NHNH/CH2/2C00CH3 4- /C5H4H/C0NHNH/CH2/2C00CH3 /CH3CO//CH3/H CHgCONHNH/CHg/gCOO^ 4- /C5H4H/CONHHH/CH2/2COOCH3 /C^N/CONHNH/CHg/gCOOCHj C6H5CONHfiH/CH2/2COOCH3 /C^N/CONHHH/CH^COOCjH,.Do opisu patentowego nr 44240. Ark.
4. 4 Br/CHj/j CR_CHBr€BBr ICH2CH2 OyCHg/^CH/l/ C^fi/OB^a BB/ca^ cti^/ca2/A B B- B B B B B -cH/oy- -a^ -/cb^ -/ -/CB^ -CHr -ay w /C4B30/CH2 C4Ij C6H5a,2 4-CH^COC6B4CH? ai/i 0,0,14 ' var/ca^5coiTnmcoiHBHCH/ciycoocH, CB^CH/Br/CH/Br/OOWlBCBgCOOCgBj ICHjCHjCOIHBHCHjOOOC^ CH^CB^jjCH/l/WIHBH/CBygOOOCII, c5n7o/cx)2/4ooBHiB/ca2/2cooca3 fB/CB2/4COBBBBCB200OC2H) CH 33/GH2/400BHBBCH2O0OC2B5 W pov7t*e«j tablicy C^I osnacta pirjdjlj C^O, CAtfjS, C^BS, C^BD, 1 UoCjh^BD omcu^ o4po«4»oV nio furyl, ti«nyl. UasolLl, aktasolil * ltooktasolLl. TABUCA XI acjl^d^oa i»lwk tirtoMlo,, 1 Ii I «2 °6fl5 B CR2 CH3 O-0H- OB^OOOOa, *-/C5B4B/ ^ g,^ CT^ OB^OOOejOOOO^ / C6H5 C2B5 CH2 C^ 02B9COOCB2OOOC2B5 4-/C5B4B/ j /CB^ C^ O-CB/CB^/jjCOOC^ C6H5 Ca3 OH/OHj/ OB, CBjCOGB/CBj/OOOCBj W05B4B/ ^ CH/OjBy^ C2Bj CBjCOCB/CjB^OOCK^B, C6B9 0^ CH2 O^B^ 0^B700CB2C0002B) 4-/CcB4I/ B OB^ OBj O^JBCHjCOOOBj 2-/CAnjp/ B ^ CHj 0^3HOB2OOOCB- *-/c^B4V B CHj OjBj O-CBCBjOOOCjHj 3-/C4H^(V ^ Ga/OBy/ CBj CBjCOCB/CHjCOOOBj C6H5 B CB/CBy C5B? O-CBCB/CBycOOCjB,, 2-/C£AW/ B CH/CjBe/ CHj O*CBCB/C2B5/0OOCB5 2-/0^8/ B ^ ^ O-CB-CT^COOCB^ 3/C4Bj8/ B ^ ^ OKB-O^OOOCHjDo opisu patentowego nr 44240 Ark.
5. 5 TABLICA III Produkt hydrazynowy o wzorze /li/ l-benzoilo-2-Z/? -karbonatokayfltyloZ-hydrazyna l-pikolinoilo-2-Z/? - karbometoksypropyloZ-bydrczyna 1-benzoilo-2-Z/? *karboetoksybutyloZ-nydrazyna l-benzoilo-2-Z/? -karbo«tokBypentylo/-hydrazyna l-izonikotynylo-2-/$ - karboe^oksyetyloZ^hydrazyna l-izonikotynylo-2-/0 metyle- f,j3 -karbopropokay- etyloZ - hydrazyna 1 -/}-t\xToilo/-2-/jl) -karbometokaybutyleZ^aydrazyna l-Z2-tenoiloZ-2-A#- karbomstokeyetyloZ-hydrazyna l«/-t'6noilo/-2-Zi0 -kerbometokayet ylo/-hy Irazyna Produkt hydrazynowy RCONHNKCHCHgCONH.,^ N-benzylo-y^- ZtoenzoilohydrazynoZ-propionsaid N-fenylo-/3 -ZpikolinylohydrazynoZ-butyramid N-c^klohekaylo-tf-ZbenzoilohydrazynoZ-pentanoemid N-metylo-K-benzylo-/?-ZbenzoilohydrazynoZ-propio- namid N-allilo-^-/izonikotynylohydrazynoZ-hekaanoamld N-n-propylo-y# - ZZ-furoilohydrazynoZ-propionamid fl-benzylo-^5- /izookcazolilokarboJiydrazynoZ- pro- plonatid o£,j3-nienasycony ester akrylan metylu eater metylowy ot tfi nienasyconego kwasu o C, eater etylowy ol* /3 -nienaeycone- go kwasu o Cc ester etylowy c(,fi-nienasyconego kwasu o Cc akrylan etylu eater propylowy o{,/3 - nienasyconego kwaau o C, akrylan metylu akrylan metylu akrylan metylu aj ffl - nienasycony amid N-benzyloakrylamld N-fenetyloakrylamid N-cyklohekaylopen- tenoamld N-metylo-N-benzylo- akrylamid H-allilohekeenoamid N-n-propyloakrylamid N-bensyloekrylamidDo opisu patentowego nr 44240 Ark. fl A-NHNHZCON<£ x_ApOy„- rconhnhzcon wzór hi /W/.CHCHiCOiK"' Ra WIO**l« * ANHN -HCHC.CON^^ HZOr| * . wzór vh wzór Ml ANHN«ZCONcrft' Rj nzotR ?• RC0NHNHCHCH2C06 RC0NHNHCHCH,C00R4 Mzor? Rj wziirS PL