PL44118B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze mozna wytwarzac nowe re- zerpinopodobne estry kwasu piwalinowego o ogólnym wzorze 1, w którym B+ oznacza nizsza grupe alkilowa, R2 — nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe aUrilomerkapto-, Rg — atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa i R4 oraz R5 — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa* przez reakcje podstawionego hydroksyestru, o ogólnym wzorze 2, w którym R, do R5 posia¬ daja podane wyzej znaczenie ze zdolna do re¬ akcji pochodna kwasu piwalinowego.Wiadomo (L. Dorfman i inni, Helv. Chim.Acta 37, 59, 1954), ze mozna wytwarzac rezer- pjlnopodobne estry przez reakcje estru metylo¬ wego lub etylowego kwasu rezerpowego z od¬ powiednia pochodna kwasowa. Estrom tym przypisuje sie najogólniej wlasciwosci hipoten- sywne i sedatywne. ^ Obecnie stwierdzono* ze rózne estry jednej i tej samej grupy, to znaczy o tym samym zna* czeniu podstawników Ri do R5 i jedynie przez zmiane reszty acylowej w polozeniu 1$ wyka¬ zuja uderzajace róznice w swoich wlasciwo¬ sciach. Tak na przyklad w grupie estrów niz¬ szych kwasów tluszczowych ogólnie znany octan estru metylowego kwasu rezerpowego (L. Dorfman i inni, Hfely. Chim, Acta 37, 59 1954) posiada dobre wlasciwosci hipotensywne, natomiast nie wykazuje godnego uwagi dziala¬ nia sedatywnego. Okazalo sie to tym bardziej zaskakujace, ze odpowiedni piwalan estru kwa^ su rezerpowego, w którym reszta kwasu octo¬ wego jest zastapiona przez reszte kwasu #iwa^ linowego, odznacza sie obok wlasciwosci hipo* tensywnyeh bardzo silnym dzialaniem sedatyw- nym. Takze róznica jakosciowa w sposobi* dzialania byla calkowicie nieoczekiwana.Nowe zwiazki róznia sie tym od trójmetoksy^ benzoesanu estru metylowego kwasu rezerpo¬ wego (rezerpina), ze ich dzialanie sedatywne jest co najmniej tak silne jak rezerpiriy, podczas gdydzialanie obnizajace cisnienie krwi jest wy Le¬ znie slabsze. Nastepnie estry kwasu piwalinowe- go odcnadej€j6 sie nieco króta^ym okresem dzia- laniaj*f?rlc2 to dziallmg terapeutyczne tych po¬ chodnych moze byc w porównaniu z rezerpina lepiej kierowane.Takze z chemicznego punktu widzenia róznia sie nowe estry kwasu piwalinowego do innych dotad poznanych rezerpinopodobnych zwiazków tym, ze o wiele trudniej ulegaja zmydleniu. Ta godna uwagi odpornosc na hydrolize, która no¬ wym estrom nadaje odrebne stanowisko wsród zwiazków rezerpinopodobnych, sprowadza sie do efektu otaczania wiazania estrowego w poloze¬ niu 18, który jest wywolany przez trzeciorzedo¬ wy atom wegla skladnika kwasowego.Hydroksyestry o ogólnym wzorze 2, które sto¬ suje sie jako produkty wyjsciowe, sa omówione w belgijskim opisie patentowym nr 56(T 660.Nowe zwiazki sa w normalnej temperaturze krystaliczne. Posiadaja one cenne wlasciwosci terapeutyczne i moga znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy. Temperatury topnienia nie s.a korygowane.Przyklad I. Piwalan estru metylowego kwasu rezerpowego. 0,207 g estru metylowego kwasu rezerpowego rozpuszcza sie w 2 ml piry¬ dyny, do roztworu dodaje sie 0,15 ml chlorku piwaloilowego i pozostawia sie w ciagu 16 go dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie do¬ daje sie 1 ml wody, pozostawia w ciagu 1/2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, rozciencza chloroformem i wytrzasa roztwór chlorofiormo wy kolejno z rozcienczonym kwasem solnym i roztworem kwasnego weglanu sodowego. Z ja snozóltej pozostalosci otrzymuje sie po krystali zacji w chlorku metylenowym i eterze piwalan estru metylowego kwasu rezerpowego w postac igiel, o temperaturze topnienia 250—252°C, [a] p = —93° (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad II. Piwalan estru metylowego kwasu 11-etoksydezerpidowego. 0,550 g estru me¬ tylowego kwasu 11-etoksydezerpidowego roz¬ puszcza sie w 5 ml pirydyny, do roztworu do daje sde 0,5 ml chlorku piwaloilowego i pozosta¬ wia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie dodaje sie 2 ml wody, pozo stawia w ciajgu 1/2 godziny w temperaturze po kojowej, rozciencza chloroformem i wytrzasa roztwór chloroformowy kolejno z rozcienczonym kwasem solnym i roztworem kwasnego weglanu sodowego. Surowy produkt reakcji chromatogra fuje sie na tlenku glinowym. Piwalan krystali¬ zuje w eterze w postaci igiel, o temperaturze topnienia 193—195°C, [a]f = —92°C (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad III. Piwalan estru metylowego kwasu 17- dezmetoksy-lj- izopropoksyrezerpowe- go. 0,780 g estru metylowego kwasu 17-dezme- toksy-17-izopropoksyrezerpowego rozpuszcza sie w 7 ml pirydyny. Do roztworu dodaje sie 0,7 ml chlorku piwaloilowego i pozostawia w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie poddaje sie przeróbce jak w przykladzie II. Pi¬ walan krystalizuje w mieszaninie eteru z eterem naftowym w postaci slupów, o temperaturze top¬ nienia 228—230°C, a]D = —69°C (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad IV. Piwalan estru metylowego kwasu 10,11-dwumetoksydezerpidowego rozpusz¬ cza sie w 10 ml pirydyny. Do roztworu dodaje sie 0,55 ml chlorku piwaloilowego i pozostawia w ciagu 6 dni w temperaturze pokojowej, po czym poddaje sie przeróbce jak w przykladzie II.Piwalan krystalizuje w metanolu w postaci igiel, o temperaturze topnienia 270—271°C, [ = -103°C (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad V. Piwalan estru metylowego kwasu 11-etylomerkaptodezerpidowego. 0,380 g estru metylowego kwasu 11-etylomerkaptodezer¬ pidowego rozpuszcza sie w 3.5 ml pirydyny. Do roztworu dodaje sie 0,3 ml chlorku piwaloilowe¬ go i pozostawia w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym poddaje sie przeróbce jak w przykladzie II. Piwalan krystalizuje w postaci lancetów o temperaturze topnienia 215-218°C, [a]D =-87°C (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad VI. Piwalan estru metylowego kwasu (—), (l)-5-metylorezerpowego. 0,300 g estru metylowego kwasu y—), (l)-5-metylorezer- powego rozpuszcza sie w 7 ml pirydyny. Roz¬ twór zadaje sie 0,35 ml chlorku piwaloilowego i pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze po¬ kojowej, po czym poddaje sie przeróbce jak w przykladzie II. Piwalan krystalizuje w miesza¬ ninie eteru i heksanu w postaci slupków, o tem¬ peraturze topnienia 249—251CC, [a]D =—83°C (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad VII. Piwalan estru metylowego kwasu 11-etoksy-17Hdezmetoksy-17-izopropoksy- dezerpidowego. 0,430 g estru metylowego kwasu 11-etoksy-l7-dezmetoksy-l7-izopropoksy-dezerpi- dowego rozpuszcza sie w 4,5 ml pirydyny, do roztworu dodaje sie 0,4 ml chlorku piwaloilo¬ wego i pozostawia w ciagu 18 godzin w tepera- - 2 -turze pokojowej, po czym poddaje s'e obróbce jak w przykladzie II. Piwalan krystalizaje w mieszaninie eteru i eteru naftowego w postaci igiel, o temperaturze topnienia 193—195°C, [a]D =_73°c (c = 0,2 w pirydynie).Przyklad VIII. Piwalan estru metylowe¬ go kwasu (—), (d)-6nmetylorezerpinowego. 0,310 g estru metylowego kwasu (—), (d)-6-metylore- zerpinowego rozpuszcza sie w 3 ml pirydyny.Roztwór zadaje sie 0,33 ml chlorku piwaloilo- wego i pozostawia w spokoju w ciagu 24 go¬ dzin. Poddaje sie nastepnie obróbce jak w przy¬ kladzie II. Piwalan wykrystalizowuje w eterze w pryzmach o temperaturze topnienia 250— 251°C, [a]D =—68°C (c = 0,2 w pirydynie). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych rezerpinopodob- nych estrów kwasu piwalinowego, o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym RA oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, R2 nizsza grupe alkilomerkapto-, R3 atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa a R4 i R5 atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji podstawiony hydroester o ogólnym wzorze 2, w którym RA d: R5 posiadja wyzej podane znaczenie z pochodna kwasu piwalinowego, np. chlorku piwailowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie ester mety¬ lowy kwasu rezerpowego oraz haloidek kwasu piwalinowego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie ester me¬ tylowy podstawionego kwasu dezerpidowego o wzorze 2 oraz haloidek kwasu piwalinowego. Sand oz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au, rzecznik patentowy vOnu NH T rvRs N 161 JJ8 CH3 ~ « I r., CH 00C CH^OOC OCO-C-CH. 3 3 Ad I i 0R UzOt* Z 0R 1 1 Uzór * 2527, RSW „Prasa", Kielce PL