PL44071B1 - - Google Patents

Description

- Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych po¬ chodnych hydrazydu kwusu nikotynowego oras soli tych zwiazków i wyróznia sie tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza wodór albo metyl, a Rs niearomatyczna reszte weglowodorowa o 2—7 atomach wegla oraz sole tego zwiazku otrzymuje sie przez kondensa¬ cje kwasu o wzorze ogólnym 2 z podstawiona hydrazyna o ogólnym wzorze 3, w którym Rj i R, maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci kairbodwuimkiu i ewentualna przemiane w sól.W sposobie wedlug wynalazku kondensuje sie kwas nikotynowy, ewentualnie podstawiony me¬ tylem w pierscieniu z podstawiona hydrazyna, w obecnosci karbodwuimidu. Do kondensacji mozna .stresowac wprost kwasy atbo odpowied¬ nie scle. Przemiana kwasu w zdolniejsze do re- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami w^nala^iku sa Hugo Cdtinann, Otto Straub i Paul Zeller. akcji estry, haloidki itd. nie jest konieczna. Sto* sowane jako srodki kondensacyjne N,N*-dwu- podstawione karbodwuimidy mozna wytwarzac np. przez traktowanie dwupodstawionych po¬ chodnych mocznikowych za pomoca p-tolueno- sulfochlorku w pirydynie. W reakcji wedltig wynalazku odzyskuje sle odpowiednie pochod¬ ne mocznikowe. Przez zastosowanie odpowied¬ nio podstawionych karbodwuimidów, np. N,N'- dwucykloheksylokarbodwuimidu otrzymuje sie jako produkty uboczne pochodne mocznikowe, które mozna latwo oddzielic od produktu reakcji.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 0-50° C, korzystnie w temperaturze pokojowej, albo nieco wyzszej. Korzystnie jest stosowac roz¬ puszczalniki. Mocna stosowac zarówno rozpusz¬ czalnik organkzny jak np. chlorek metylenu, chloroform, dioksan, czlerohydrofuran, dwume- tyloformamid albo aceton itryl, jak równiez wo-Wynalazek dotyczy równiez sposobu wytwa¬ rzania wspomnianych nowych hydrazydów kwasu nikotynowego na innej drodze. Mozna jip. zdolne do reakcji pochodne kwasu nikoty¬ nowego, ewentualnie metylowane w rdzeniu pirydynowym, jak np. nizsze estry alkilowe, Ihaloidki albo amidy tych kwasów poddawac re¬ akcji z hydrazyna odpowiednio podstawiona.Mozna równiez ewentualnie metylowany w pier¬ scieniu pirydynowym hydrazyd kwasu nikotyno- v;e£o poddawac reakcji ze zwiazkiem karbony- lowym i otrzymany hydrazoft nikotynoilowy zwiazku karbonylowego poddawac uwodornie¬ niu jednoczesnie albo pózniej. Uwodornienie prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizato¬ rów, np. tlenku plaityny, wegla palladowego itd. najlepiej w obojetnym rozpuszczalniku. Wedlug jednej z odmian sposobu mozna hydrazon ni¬ kotynoilowy poddawac reakcji ze zwiazkiem Grignard'a i otrzymany produkt reakcji hydiroli- zowac.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac nastepujace pochodne hydrazydu kwasu nikoty¬ nowego: i-nikotynoilo-2-propylohydrazyne, l-nikotynoilo-2-izobutylohydrazyine, l-nikotynoilo-2-heptylohydrazyne, l-niko^3^óilo-2-izopax)pylohydtrazyne, l-nikocynoilo-2-[butylo-(20]-hydrazyne, l^nikotynoilo-2-|pentylo-(3')]-hydrazyne, l-Mkotynodlo-2-[4,metylopentylo-(20]hydrazyne, ne, l-nikotynoilo-2-cyklopropylohydrazyne, l-nikotynoUó-2-cykJoheksylohy'drazyne, 1-nikotynoilo-2-teyklopentyloetylo)-hydrazyne, 1-nikotyiioilo-2-trzeciorzed. butylohydrazyne, l-<6'-me1ylc^ikotynoilo)-24zopropylohydirazyne, l-nikotynoilo-2-cyklopentylohydirazyne.Wytwarzane w mysl wynalazku pochodne hy¬ drazydu kwasu nikotynowego tworza dobrze zdefiniowane sole zarówno z kwasami nieorga¬ nicznymi jak z kwasami organicznymi, np. chlorowcowodorowymi jak chlorowodór, bromo- wodór, jodowodór oraz organicznymi kwasami jak kwas winowy, cytrynowy, kamforosulfono- wy, etanosulfonowy, salicylowy, askorbinowy, maleinowy, migdalowy itd. Wyrózniaja sie sole. kwasów chlorowcowodorowych zwlaszcza chlo¬ rowodorki. Sole addycyjne otrzymuje sie naj¬ lepiej w obojetnym rozpuszczalniku przez dziala¬ nie na pochodna hydrazyny nadmiarem odpo¬ wiedniego kwasu.Otrzymane wedlug wynalazku produkty i ich sole hamuja monoaminooksydazy. Poszczególne zwiazki wykazuja wybitne dzialanie antydepre¬ syjne i powoduja wzrost wagi. w kacheksji. Sta¬ nowia one przeto cenne wzbogacenie asorty¬ mentu srodków leczniczych.Przyklad I. l-nikotyncdlo-2-izopropylohy- drazyna. Roztwór 12,3 g kwasu nikotynowego i 10,1 g trójetyloaminy w 150 ml acetonitrylu miesza sie z 11,05 g izopropylohydrazyny przez pól godziny. Poczatkowo wzrastajaca temperar ture utrzymuje , sie przez chlodzenie ionizej 30°C. Po 4-godzinnym mieszaniu odsacza sie od wydzielonego N,N-dwucykloheksylomocznika i przesacz zageszcza-. Pozostalosc ekstrahuje sie w temperaturze 40°C za pomoca 500 ml benze- nu* nastepnie benzen odparowuje sie, a pozo¬ stalosc traktuje za pomoca 100 ml wody. Wod¬ ny roztwór odparowuje sie do sucha i wywolu¬ je krystalizacje pozostalosci przez dodanie ete¬ ru. Po przekrystalizowaihiu w benzenie otrzy¬ muje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 104 — 105CC.Przyklad II. l-riikotynoilo-2- hydrazyna. Roztwór 12,3 g nikotynowego i 8,8 g butylo-(2)-hydrazyny w 150 ml acetonitrylu za¬ daje sie 20,63 g dwucykioneksylokarbodwuimi- du i miesza przez 4 godziny. Poczatkowo chlo¬ dzi sie mase reakcyjna, aby utrzymac tempe¬ rature ponizej 30°C. Wydzielony N,N'-dwueyklo- heksylomocznik oddziela sie przez saczenie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc po odparowa¬ niu traktuje sie 200 ml wody o temperaturze 40°C, odparowuje wodny roztwór a pozostalosc destyluje. Temperatura wrzenia 116°C/0,03 mm Hg. Destylat krzepnie na mase krystaliczna.Przyklad III. l-nd)^otynoliló-2-izopropylo- hydirazyna. 40 g hydrazydu kwasu nikotynowego gotuje sie w 650 ml acetonu az do otrzymania klarownego roztworu, po czym odparowuje sie do sucha, suszy pozostalosc na glince i prze- krystalizowuje w mieszaninie benzonu i ace¬ tonu 51. 40 *g tak otrzymanej l-nikotynoilo-2- izoprópylidenohydrazyny uwodarnia sie w 1000 ml metanolu z dodatkiem tlenku platyny w wa¬ runkach normalnych az do zwiazania obliczonej ilosci wodoru. (1 mol na kazdy mol substancji).Zageszczony przesacz rozpuszcza sie 500 ml eta¬ nolu, zadaje 32 g kwasu szczawiowego i po ochlodzeniu w lodówce klaruje przez filtracje.Z przesaczu wypada po ponownym przechowa¬ niu w lodówce 17 g surowego szczawianu, któ¬ ry kilkakrotnie przekrystalizowuje sie w etano- - 2 -lu, stosujac* do odbarwienia wegiel zwierzecy.Otrzymuje sie w ten sposób l-nikotynoilo-2-izo- propylohydrazyne w postaci l1/* szczawianu o temperaturze topnienia 13$ — 141°C.Przyklad IV. l-(6'-metylonikotynoilo)-2- izopropylohydrazyna. 15 g hydrazydu kwasu 6- metylonikotynowego, otrzymanego przez reakcje estru etylowego kwasu 6-metylonikotynowego z wodzianem hydrazyny w roztworze etanolu, go¬ tuje sie "w 250 ml acetonu przez 3 godziny, za¬ geszcza w prózni i pozostalosc przekrystalizo- wuje w benzenie. Otrzymuje sie 15 g 1-^'-me¬ tylonikotyr*oilo)- 2-izopropylidenohydrazy ny, któ¬ ra uwodarnia sie w 300 ml etanolu z dodatkiem tlenku platyny w warunkach- normalnych az do zwiazania obliczonej ilosci wodoru. Odes- sany odkatalizatora przesacz zageszcza sie w prózni do sucha.i pozostalosc kilkakrotnie prze- krystalizowuje w mieszaninie eteru naftowego i etanolu. Otrzymuje, sie w ten sposób l-(6'-me- tylonikotynoilo)-2-izopropylohydrazyine o tempe¬ raturze topnienia 1^7. — 118lC. - Przyklad V. ^iikótynoilo-2-cykloheksylo- hydrazyna. 20 g hydrazydu kwasu nikotynowego i 11 g cykleheksanomi uwodarnia sie w 300 ml etanolu z dodatkiem tlenku platyny w normal¬ nych warunkach az do zwiazania jednego rów¬ nowaznika wodoru. Przesacz oddzielony od ka¬ talizatora suszy sie w prózni, a pozostalesc przekrystalizowuje w. eterze naftowym. Otrzy¬ mania 1-nikotynoilo-2-cykloheksylohydrazyna topnieje w temperaturze 119 — 121°C.Przyklad VI. 1-nikotynoilo-izopropylohy- drazyna. 20 g estru metylowego kwasu nikotyno¬ wego ogrzewa sie z 20 g izojpropylohydrazyny bez dostepu powietrza w ciagu 10 gjpdzin w tem¬ peraturze 100 C. Nastepnie oddestylottuje sla nadmiar izopropylohydrazypy oraz wytworzony metanol i wyodrebnial-nikotynoilo-2-izoprcpylo- hydirazyne jak w przykladzie III jako 1 1/2 szczawian o temperaturze topnienia 139 — 141°C. PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ drazydu kwasu nikotynowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Hi oznacza wodór albo metyl, a R2 oznacza^ niearomatyczna reszte weglowo¬ dorowa o 2—7 atomach wegla oraz ich soli, znamienny^ tym, ze kwas o ogólnym wzorze 2 poddaje sie kondensacji z podstawiona hydra¬ zyna o wzdrze ogólnym H,N - NH .- R„ przy czym Rx i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, w obecnosci karbodwuimidu i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sóL
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces kondensacji prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku w temperaturze 15 — 30°C.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako karbodwuimid stosuje sie dwucyklo- heksylokarbodwuimid.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zamiast prowadzenia reakcji w obecnosci karbodwuimidu stosuje sie zdolna » do reakcji pochodna kwasu nikotynowego podstawiona w pierscieniu pirydynowym ewentualnie pochodna metylowa.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna kwasu niko¬ tynowego metylowana ewentualnie w pierscie¬ niu pirydynowym stosuje sie ester, halo idek lub amid.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. i—5, znamienny tym, ze jako podstawiona hydrazyne Glosuje sie izopropylohydrazyne
7. 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze poddaje sie kondensacji hydrazyd kwasu nikotynowego metylowany w pierscie¬ niu pirydynowym ze zwiazkiem karbonylo- wym zawierajacym 2 — 7 atomów wegla, a utworzony hydrazon uwodarnia sie jednocze¬ snie albo pózniej.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrazon uwodarnia sie katalitycznie, np. w . obecnosci tlenku platyny, albo wegla palla¬ dowego.
9. 9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze hydrazyd kwasu niktynowego me¬ tylowany w pierscieniu pirydynowym podda- je sie kondensacji ze zwiazkiem karbonylo- wym r.dearornatycznym zawierajacym 2 — 7 atomów wegla, a utworzony hydrazon trak¬ tuje sie zwiazkiem Grignard;a i otrzymany produkt addycyjny poddaje hydrolizie.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 7 — 9, znamienny tym, ze jako zwiazek karbonylowy stosuje sie ace¬ ton. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca* dr Andrzej Au rzecznik patentowy ^ PL