PL43877B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania za¬ sadowo podstawionych ftalazyn o ogólnym wzo¬ rze (I).We wzorze tym Ri oznacza reszte aryIowa albo aralkilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu, R2 — dwuwartosciowy prosty lub rozgaleziony lancuch alifatyczny z co naj¬ mniej dwoma, a najwyzej z piecioma atomami wegla a Rs i R4 — niskoczasteczkowe reszty alkilowe, które moga byc zamkniete w pier¬ scien heterocykliczny.Nowe zwiazki otrzymuje sie wedlug wynalaz¬ ku w ten sposób, ze ftalazyny chlorowcowane w pozycji 1 o ogólnym wzorze (II) poddaje sie reakcji z trzeciorzedowymi aminoalkoholami o wzorze HO • R2 NN vR4 w postaci ich zwiazków alkalicznych. We wzorach tych Hat oznacza atom chlorowca, podczas gdy Ri R2, R3 i R4 maja znaczenie uprzednio podane.Jako substancje wyjsciowe w tym sposobie wchodza w rachube np. nastepujace pochodne ftalazynowe: l-chloro-4-fenylo-ftalazyna, 1-bro- mo-4-m-krezylo-ftalazyna, l-chloro-4-a-naftylo- ftalazyna, l-chloro-4-henzylo-ftalazyna, 1-chlo- ro-4-benzylo-6(7)-chloroftalazyna, l-chloro-4-p- bromo-benzyloftalazyna, l-bromo-4-o-metoksy- benzylo-ftalazyna, 1-chloro-4-p-izopropoksyben- zylo-ftalazyna.Jako aminoalkohole do kondensacji wchodza w rachube dwumetyloaminoetanol, dwuetylo- aminoetanol, piperydynoetanol, morfolinoetanol, 1-dwumetyloaminopropanol — (3), 1-dwumety- loaminopropanol — (2), 1-metyloetyloaminobu- tanol — (3).W celu przeprowadzenia kondensacji, która przebiega wedlug znanych metod, dziala sienajpierw np. ha roztwór metalu alkalicznego w# nadmiarze aminoalkoholu schlorowcowana ftallz^iA w ilosciach równowaznikowych (w od¬ niesieniu do metalu alkalicznego) mieszajac i chlodzac, a nastepnie reakcje doprowadza sie do konca, przez wielogodzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia aminoalkoholu. Mozna takze tak postapic, ze aminoalkohol w obecnosci rozpuszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda np. benzenu, toluenu albo ksylenu traktuje sie jak zwykle równowaznikowa ilos¬ cia amidu alkalicznego, korzystnie amidu so¬ dowego, a po ukonczeniu wydzielania sie amo¬ niaku poddaje reakcji w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika ze schlorowcowana ftalazyna.Przeróbke produktu reakcji prowadzi sie w zwykly sposób np. przez wymycie woda roztworu reakcyjnego albo przez wyciagniecie jego za pomoca rozpuszczalnika nie miesza¬ jacego sie z woda, np. za pomoca eteru albo benzenu i przez mycie roztworu woda. Produkt koncowy mozna otrzymac na drodze destylacji prózniowej albo przez przeprowadzenie w od¬ powiednia sól. Wolne zasady mozna równiez w zwykly sposób czwartorzedowac.Pochodne ftalazynowe , stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe mozna otrzymac znanymi sposobami, np. przez traktowanie ftalazonów podstawionych w pozycji 4 grupa arylowa albo aralkilowa, tlenochlorkiem fosforu. Ftalazony podstawione w pozycji 4 mozna otrzymac rów¬ niez znanymi metodami np. przez kondensacje hydrazyny z kwasem o-benzoilo-benzoesowym, m-toluilo-o-benzoesowymi, benzolftalidem, p- chlorobenzalftalidem, p-metoksybenzalftalidem, naftobenzalftalidem.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia wlasciwe leki nie opisane dotychczas w literaturze. Znane sa tylko za¬ sadowo podstawione bis- alkiloetery pirydazyny (Helv. Chim. Acta 37 (1954) 121 ff) jak równiez zasadowo podstawione monomery ftalazonu (-okso-l,2-dwuhydroftalazyna), które dodatkowo sa zasadowo podstawione przy azocie amido¬ wym (DAS nr 1005072). Znane zwiazki, z któ¬ rych ostatnio wymienione wykazuja dzialanie analgetyczne, antypiretyczne i antyflogistyczne róznia sie znacznie od substancji otrzymywa¬ nych wedlug niniejszego wynalazku, a miano¬ wicie zarówno odnosnie ich chemicznej budowy, jak tez ich wlasciwosci farmakologicznych.Stwierdzono mianowicie, ze nowe zwiazki w przeciwienstwie do wymienionych znanych substancji wyrózniaja sie przede wszystkim dzialaniem histaminolitycznym, spazmolitycz- nym i znieczulajacym miejscowo, przy czym nalezy podkreslic silne specyficzne i dlugo utrzymujace sie dzialanie antyliistaminowe no¬ wych zwiazków. Od znanych juz podobnie dzia¬ lajacych substancji róznia sie one swoja bu¬ dowa i tym samym przedstawiaja nowy typ wysokoczynnych zwiazków antyhistaminowych.Mozna je równiez stosowac do wytwarzania soli penicylinowych o dzialaniu lacznym.Przyklad I. Rotwór skladajacy sie z 1,2 czesci wagowych metalicznego sodu, 15 czesci wagowych P-dwuetyloaminoetyloalkoholu, 50 czesci objetosciowych toluenu zadaje sie stop¬ niowo w temperaturze okolo 50°C mieszajac 12,8 czesciami wagowymi l-chloro-4-benzylo- ftalazyny, o temperaturze topnienia 152°C (wy¬ tworzonej przez ogrzewanie 4-benzylo-ftalazo- nu-(l) z tlenochlorkiem fosforu), nastepnie ogrzewa do temperatury wrzenia i w koncu miesza sie jeszcze raz przez kilka godzin w tej temperaturze. Po ochlodzeniu przemywa sie woda, a warstwe toluenowa suszy sie. Po od¬ destylowaniu toluenu otrzymuje sie 14 czesci wagowych 1- (P-dwuetyloaminoetoksy) — 4-ben- zylo-ftalazyny (Kpo,s226—233°C), której chloro¬ wodorek topi sie w temperaturze 131 — 132°C.Chlorobenzylan zasady topi sie w temperaturze 169 — 170°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie z 3,1 czesci wagowych metalicznego sodu, 35 czesci wagowych 0-dwuetylo-aminoetanolu, 150 czesci objetosciowych toluenu i 32 czesci wagowych l-chloro-4-fenylo-ftalazyny, o temperaturze top¬ nienia 159 — 161ÓC (wytworzonej przez ogrze¬ wanie 4-fenylo-ftalazonu-(l) z tlenochlorkiem fosforu), 32,1 czesci wagowych l-(P-dwuetylo- aminoetoksy) -4-fenyloftalazyny (Kpo,5 229 — 233°C), której chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 202°C.Przykladll. 8,9 czesci wagowych P-dwu- metyloaminoetyloalkoholu rozpuszczone w 75 czesciach objetosciowych ksylenu ogrzewa sie mieszajac z 4 czesciami wagowymi amidu sodowego na lazni wodnej tak dlugo, az prze¬ stanie wydzielac sie amoniak. Po ochlodzeniu do okolo 10°C dodaje sie stopniowo 25,5 czesci wagowych l-chloro-4-benzylo-ftalazyny i mie¬ szanine ogrzewa sie kilka godzin do tempera¬ tury okolo 140°C. Nastepnie odsacza sie od soli kuchennej, a roztwór ksylenowy przemywa- woda. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika po¬ zostaje 25,8 czesci wagowych 1-P-dwumetylo- aminoetoksy) -4-benzylo-ftalazyny (Kpo,s201 — 208°C), której chlorowodorek topi sie w tern-peraturze 178°C. Jodometylan zasady wykazuje temperature topnienia 186°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie z P-pi- perydyno - etyloalkoholu i l-bromo-4-p-chloro- benzylo-ftalazyny (otrzymanej przez ogrzewanie 4-p-chlorobenzylo-ftalazonu-(l) z pieciobrom- kiem fosforu (l-(P-piperydynoetoksy) -4-p-chlo- ro-benzyloftalazyne, której chlorowodorek topi sie w temperaturze 165 — 166°C.Przyklad III. 1,3 czesci wagowych me¬ talicznego sodu rozpuszcza sie w 50 czesciach wagowych 1-dwumetyloamino-proganolu — (3).Roztwór zadaje w temperaturze 10 — 15°C 14 czesciami wagowymi l-chloró-4-benzylofta- lazyny i nastepnie ogrzewa przez wiele go¬ dzin do 150°C. Produkt reakcji wyciaga sie eterem, roztwór saczy sie, przemywa wóda i suszy. Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 12,9 czesci wagowych l-(3'-dwumetyloami- nopropoksy) -4^benzylo-ftalazyny (KP04 220 — 225°C), której chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 170 — 171 °C. Jodometylan zasady wykazuje temperature topnienia 211°C.Analogicznie otrzymuje sie z 1-dwumetyloami- no-propanolu — (2) i l-chloro-4-p-metoksyben- zylo-ftalazyny 1-<2,-dwumetyloaminopropoksy) -4-p-metoksybenzylo-ftalazyne (Kpoe 224 — 230°C).Przy klad IV. 2,3 czesci wagowych meta¬ licznego sodu rozpuszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 20 czesci wagowych (3-dwu- metyloaminoetyloalkoholu i 100 czesci objetos¬ ciowych toluenu i chlodzac do + 10°C i mie¬ szajac zadaje stopniowo 30 czesciami 1-chloro- - 4 - p - metoksybenzylo - ftalazyny (wytworzonej przez ogrzewanie 4-p-metoksybenzyloftalazonu — (1), o temperaturze topnienia 196°C, z tle¬ nochlorkiem fosforu). Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez kilka godzin.Po ochlodzeniu przemywa sie woda i suszy warstwe toluenowa. Po oddestylowaniu toluenu otrzymuje sie 21,3 czesci wagowych l-(0-dwu- metyloaminoetoksy) -4-p-metoksybenzyloftala- zyny (Kpoi5 219 — 226°).Analogicznie otrzymuje sie z 50 czesci wa¬ gowych P-dwumetyloaminoetyloalkoholu, \2 czesci wagowych metalicznego sodu i 18 czesci wagowych 1 -bromo-4-p-chlorobenzyloftalazyny (wytworzonej przez ogrzewanie 4^p-chloroben- zyloftalazonu — (1), o temperaturze topnienia 218°C, z pieciobromkiem fosforu (14,5 czesci wagowych l-(P-dwumetylo-aminoetoksy) -4-p- chlorobenzylo-ftalazyny (Kpo,s 218 — 222°C), której chlorowodorek topi sie w temperaturze 239 — 240°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zasadowo podstawio¬ nych ftalazyn o ogólnym wzorze (I), w któ¬ rym Ri oznacza reszte arylowa albo aralkilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu, R2 — dwuwartosciowy, prosty albo rozgaleziony lan¬ cuch alifatyczny z co najmniej dwoma a naj¬ wyzej piecioma atomami wegla, a Rj 1 R4 oznaczaja niskoczasteczkowe grupy alkilowe, które wspólnie z azotem moga stanowic czlony pierscienia heterocyklicznego, znamienny tym, ze ftalazyny schlorowcowane w pozycji 1 o ogól¬ nym wzorze (II) poddaje sie reakcji z trzecio¬ rzedowymi aminoalkanolami /R8 o wzorze HO. R2. N c \R4 w postaci ich zwiazków alkalicz¬ nych, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, a Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane wy¬ zej. VEB Deutsches Hydrierwerk Rodleben Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy f \ 1 // N Hal Wzór // ^V^ W N N O.Rp.Nv /R3 *< VVz PL