PL43386B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych feriotiazyny posia¬ dajacych w polozeniu 10 lancuch biis-(dwume- tyloamino)^propylowy lub bis-(dwaietyloamino) -propylowy, ich soli oraz czwartorzedowych pochodnych amoniowych.Produkty te posiadaja nastepujacy wzór ogólny.(I) (R\N-k-H(R) We wzorze tym A oznacza rodnik trójwarto¬ sciowy —CH2—CH—CH2—, przy czym poszcze¬ gólne rodniki z azotem moga £yc dowolnie zwiazane z trzema wolnymi wartosciowosciami tego rodnika. R oznacza rodnik metylowy lub etylowy. Poza tym pierscienie benzenowe fe- notiazyny moga byc podstawione atomami chlorowca lub rodnikami: nizszym alkilowym, nizszym alkiloksylowym, aryloksylowym, aral- kilowym, aralkiloksylowym lub nizszym acy- lowym. Przez nizsze rodniki alkilowe, alkilo- ksylowe lub acylowe nalezy rozumiec rodniki posiadajace 1 do 4 atomów wegla.Nowe produkty wegla mozna otrzymac we¬ dlug wynalazku naistepujacymi sposobami: 1. przez kiondensaicje biMdwuajljkiloamfrno!)- -chlorowcopropanu, a zwlaszcza 1,3-bis- (dwiialkiloaniino)-2HchlOTc4)!ropainu lub jednej z jego soli z odpowiednia fenotiazyna,przez kondensacje diwumetyloaininy lub dwiietylojpuminy z pochodna fenotiazyny z-a -z w którym Z oznacza reszte estru zdolna do reakcji taka jak atom chlorowca lub reszta estru siarkowego lub sulfonowego, przy czym Z, moze równiez oznaczac Z albo reszte — N(R)* We wzorze tym, tak jak i w nastepnych rozumie sie, ze pierscienie benzenowe fe- liottiazyny moga byc podstawione jak podano powyzej. Korzystnie jest prowadzic reakcje w autoklawie, zwlaszcza gdy uzyta amina jest dwuetyloamina, . przez metyiowanie lub etylowanie znanymi sposobami zwlaszcza metyiowanie formolem i wodorem w obecnosci katalizatora aminy o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z symboli R oznacza atom wodoru, ? przez redukcje amidów jak na przyklad: tHrCH<0-tfa CH* tub 5. przez redukcje pochodnej O wzorze: w których T=CNUjbCHO w obecnosci dwumetyloaminy lub dwuety- loaminy. 6. przez cyklizacje pochodnej o wzorze: (Hal = chlorowiec) HH Hal.Att-A-ifA najkorzystniej w rozpuszczalniku typu pod¬ stawionych amidów nizszych kwasów alifa¬ tycznych w obecnosci srodka kondensujace- go (wodorotlenek lub weglan alkaliczny) i ewentualnie w obecnosci katalizatora takie¬ go, jak sproszkowana miedz, przez cyklizacje dwufenyloamlny o wzorze: (I^N-kt-MR), za pomoca siarki w obecnosci jodu.Ze wszystkich tych sposobów, sposób pierw¬ szy (kondensacja bis-(dwualknoaniino)Hchlorow- copropanu z odpowiednia fenotiazyna) jest naj¬ korzystniejszy. Reakcje te prowadzi sie z roz- -2-puszcnklniMeiir lub. nasci lub bez£, srodka kondenfiuiaeego*. Korzyli- nie* jeat prow&diifr reakcja., w rozpuszczalniku, z- 0"upy weglowodorów aromatyozaaychf np.< w toluem lim ksylenie-w ob^^ densujaeego? najkonzystniej; z grupy metalit aL- kaiifiznydh: i ich pochodnych np*, wodarków,, amidków, wodorotlenków alkoholanów, alkilo- metalii lub aryiometali, a zwlaszcza w obecnosci, sodu metalicznego; amidku sodowego,, weglanu, sodowego lub potasowego w postaci pcosaku, wo- darku litowego,- IIL-rze«L butylami, sodowego bu- tylolitu* fenyloiitiL Korzystnie jest prowadzic" reakcje w tempem raiurze wrzenia rozpuszczalnika.Najlepiej jest stosowac chtarowcodwuamme w postaci wolnej zasady rozpuszczonej na przy- kladt w benzenie,, toluenie lub ksylenie i doda¬ wac ja do. mieszaniny pozostalych skladników reakcji, wsród, któ-rych fenotiazyna moze wy¬ stepowac, przynajmniej czejciowo, w postaci soli alkalicznej. Reakcje mozna prowadzic równiez z sola chlorowcodwuaminy, lecz w tym przypad¬ ku, trzeba, oczywiscie dodac wiecej srodka kon- densujacego, aby zobojetnic kwas uzytej soli.W trakcie kondensacji nastepuje izomeryzacja i otrzymuje sie mieszanine dwóch izomerów I It i r W* ' aAa i u ¦ W przypadku, gdy fi = CH& izomier (A) po¬ wstaje w przewazajacej ilosci i mozna go wy¬ dzielic na przyklkd .przez krystalifflacfe z alkov hoiu soli tekiej jak dwuchlorowodoirek. Jednakze takie wydzielanie nie jest konieczne,, poniewaz obydwa. izfiBaeryr posiadaja,! bapclsa zblizaste* wla- safrrasei faamakodynamieziiai.Produkty otrzymane; wedlug wynalazku* no^ siadaja cenne wlasauuocefr farniakodynanufizaa (jako srodki. BOEazajaee, zwój et mózgowa, srodki nriejsoower znieczulajace, a* zwlaszcza- jako. scodV kL spazmolityczne);, oo cs^ni je poggrtacmyinL w lefizmctwiei Przytoczono: porzyklady^ nie ogranjiKBzaiaoe za- kresu,wynalazku* wyjasniaja^ sposób przeprowa¬ dzenia jego w praktyce.PTzyvkLadi L W cia©i Vi godzinyr ogrzewa sie, pod, chlodnicai zwrotna 30 g fenotiaficynyr w< l£)a eon* ksylenu: i 7& g amidku sodowego.Nastepnie w cia©i 2. godzin dolewa sje roztwóc 32 g l*arbi£HdsHKuiiiieftylaam (^-cJ^raprapranuj (wytworzonego, wedlug Lngold'«L i Rolhateiin^ Soc. 1931,, 1316) w 30 m3) ksylenu. Mieszanine ogrzewa' sie, w dalszym, ciagu przez, przeciag 14: gpdziny* po czym dodaje* sie 400 era wod$ L 23 cm? kwasu, soknegon (dr = 1,W, Wamsfcwe kwasna dekaatuje. sie-,, tnaktuje ja. 30, cm? lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje- zasade^ dwu¬ krotnie 50 cm3 eteru. Wyciag etenowy suszy sie nad weglanem potasowym. Przy, destylacji pod cisnieniem 0,5 mm Hg w tempeasatuiize 214-215°C destyluje- 43,5* g. mieszaniny zawierajacej prze¬ waznie 10- [2&Jna*Afrmmel%fa lolj-fenotiaz^ne; obok L0-[^\3»'^bis^d!wumetylo- amino -2-pro^yloienotiazynys P r-Lykta d IL W ciagu gadziny- ogrzewa sie podi chlodniea zwnotna 20 g fenoUazyny w 80 cm? ksyianuiL&g amidkuisoriowega Nastepnie-w cia* gu; % gpAdfk dolewa sie- roaiwór 2,7 g; l,3rbier (dwauBe^k»miio)-2-^loBDBr^ (IngoJd. i JLaihstein,, Spc laSl, 1076) w; 270 om* wody i 20 cm£ kwasur solnego^ (d. = 1,J.9). Zdefrantotwana kwasna? wanstwe traktuje sie- 25* cm? lugu sodo* wega» (d =-• 1,35) i przerabia dalej lak w przy¬ kladzie I. Przy destylacji pod cisnieniem O;0rmm Hg w temperaturze 218r—220?G nffflp*mndzi 20 g mifiBEaniny 10j42,3'-bifi (^wiimetylo«mino)-l' proBylolr^enatiaeyny* i 104,1^3'-bis-(dw!^metyl0!r anuno)-2'-p(E0(eylo]-fenotiazyaay^I Pxzyklad HI. LI- g iniaraanmy aaraftd, otrzymanej: apoaobem pisanym w przykladzie H^ raz^uazcza sie w 25. cm? izlopix^anolu. Do roztworu tegp dodaje sie 25*cm?< eteru. zawieca- jarego. % g suchego clilorowodoru* Mieszanine •odstawia sier *&* noc: na lód w celu,krystalizacji, nflfltepnie?oriftafeza, pnzemywa Lsuszy. W ten spo*- 9Ób* atitLymuge sie 2,5 g; solz^. o temperaturze to¬ pnienia (blok Maauenne^) = 245?C, któr^ sta- Twwit chlopawadorek 10^[r,3'-tós-Kdwujet3aoami- no)^'-Ett«ipylolrlen«tiazynf.., -3-Produkt ten wykazuje rf = 0,75 pnzy chiroma- tografii z za&tosowamdem mieszaniny Partridge oraz papieru Arches nr 302 oraz jako wywoly¬ wacza blekitu bromofenolowego.Po odparowaniu lugów macierzystych tego chlorowodorku otrzymuje sie pozostalosc, z któ¬ rej wydziela sie izomer 10-[2r,3r-bis-(dwuetylo- amino) -lr-propylo]-fenotiazyny krystalizujacy z etanolu i posiadajacy temperature topnienia 58PC, rf tego produktu w warunkach powyzej przyt#czonych wynosi 0,85.Budowa tych 2 izomerów zostala potwierdzo¬ na przez porównanie ich widm absorpcyjnych w podczerwieni z widmami produktów zblizo¬ nych o stwierdzonej budowie, a mianowicie 2 - (W-fenotiazynolo) -1- (dwuetyloammopropanu i i-(10'-fenotiazynylo)-2-dwuetyloaminopropanu.Przyklad IV. 1,14 kg mieszaniny zasad, otrzymanych w sposób opisany w przykladzie I rozpuszcza sie w 4,5 1 absolutnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 0,96 litra 8,8 n roztworu suchego chlorowodoru w absolutnym etanolu r pozostawia na 24 godziny na lodzie, wcelu wy¬ krystalizowania. Produkt wykrystalizowany od¬ sacza sie, przemywa absolutnym etanolem i su¬ szy pod próznia w temperaturze 40°C. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 1,2 kg dwuchloTowodlorku 10- [2, 3'-bis- (dwumetyloamino) -l'-propylo]-fe- notiazyny, który oczyszcza sie jeszcze przez wy¬ dzielenie wolnej zasady i zamiane jej na dwu- chlorowodorek oraz przez ponowna krystalizacje dwuchlorowodorku w tych samych warunkach ¦co powyzej. Wlasciwosci dwuchlorowodorku sa nastepujace: temperatura topnienia (mikroblok Koflera) = 200 — 222°C (malo ostra), tempera¬ tura topnienia (natychmiastowa, blok Maauen- he'a) — 232°C. W chromatografii na papierze i w warunkach podanych w przykladzie III, produkt ten wykazuje rf w granicach od 0,79 do 0,83.Po odparowaniu lugów pokrystalizacyjnych otrzymuje sie pozostalosc z której wyodrebnia sie izomer 10-[1', S^bis-tdwumetyloamino)^'- propylo]-fenotiazyny. Produkt ten w chromato¬ grafii, wykazuje w warunkach tych samych co poprzednio rf w granicach 0,59 — 0,63.Struktura tych dwóch izomerów zostala po¬ twierdzona przez porównanie ich widm absorp¬ cyjnych w podczerwieni z widmami produktów zblizonych o potwierdzonej strukturze, a mia¬ nowicie 1-(10r-fenotiazynólo)-2-dwumetyloamino- propanu i 2- (10'-fenotiazynólo) -1-dwumetylo- aminopropanu.Przyklad V. 4,4 g chlorowodorku 1-(10'- -fenotiazynylo) -2-ch)loxo-3-dwumetyloaminopro- panu rozpuszcza sie w 30 cms 6,3 h roztworu dwumetyloaminy w etanolu. Calosc ogrzewa sie w zatopionej rurze w ciaigu 5 godzin do tempe¬ ratury 120°C. Po oziebieniu otwiera sie rure i odpedza rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i ekstrahuje kwasny roztwór eterem. Po zalkalizowaniu tego roztworu wytraca sie zasada, która ekstrahuje sie eterem. Przez odparowanie rozpuszczalnika i destylacje pod próznia, otrzymuje sie 2,3 g 10- -[2')3'-bis-(dwumetyloaimino)-l'-propylo]-fenotia- zyny, destylujacej pad cisnieniem 2 nim Hg w temperaturze 170°C. Produkt ten daje widmo absorbcyjne w podczerwieni pokrywajace sie z widmem produktu opisanego w postaci chlo¬ rowodorku w przykladzie IV.Chlorowodorek l-(10'-fenotiazynyflo)-2-chloro- -3-dwumetyloaminopropanu (temperatura to¬ pnienia produktu surowego, natychmiastowa = 189—190°C, Kofler), otrzymuje sie dzialaniem chlorku tionylu w benzenie na l-(10'-fenotiazy- nylo)-2-hydroksy-3-dwumetyloaminopropan, opi¬ sany w patencie francuskim nr 1018726, tempe¬ ratura wrzenia 2 mm Hg = 175—177 °C, tem¬ peratura topnienia (kapilara) chlorowodorku = = 117—I18°C.Przyklad VI. W ciagu 1 V« godziny ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna 11,5 g 3-metoksy- fenotiazyny z 100 cm3 ksylenu i 2,3 amidku so¬ dowego. Nastepnie w ciagu godziny dolewa sie 40 cm3 roztworu ksylenowego, zawierajacego 9 g l,3-bis-(dwumetyloamino)-2Hchloropropaniu.Mieszanine ogrzewa sie nadal pod chlodnica zwrotna w ciagli 3 godzin, po czym dodaje sie 50 cm3 wody, dekantuje i ekstrahuje 50 cm3 KWo-owego kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna oddziela sie. dodaje do niej 25 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje zasade dwu¬ krotnie 25 cm3 eteru.Otrzymuje stie 12 g zasady destylujacej w tem¬ peraturze 205—210 °C pod cisnieniem 0,9 mm Hg, stanowiacej mieszanine zlozona w wiekszej czesci z 3Hmetoksy-10-[2', 3'-bis-(dwumetyloami- no)-l'ipropylo]-feno1iiiazyiny (rf=0,82) i w mniej¬ szej czesci z 3-metoksy-10-[l', 3'-bis-(dwumety- loamino)-2'-propylo]-femotiazyny (rf = 0,71).Budowa zostala potwierdzona widmami w pod¬ czerwieni. — 4- —P r ty k l a d VII. Postepujac jak w przykla¬ dzie poprzednim i wychodzac z 10,7 g 3nmety- lofenotiazyny, otrzymuje sie 14,2 g zasady de¬ stylujacej w temperaturze 195—200°C pod ci¬ snieniem 0,8 mim Hg, stanowiacej mieszanine skladajaca sie w wiekszej czesci z 3-metylo-10- -[2', 3'-bis- (dwimietyloaimino)-l'-propylo]-feno¬ tiazyny (rf = 0,84) i w mniejszej czesci z 3-me- tylo-10-[l', 3'-bis-(dw!umetyioamino)-2'-propylo]- -fenotiazyny (rf = 0,74).Przyklad VIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie poprzednim i wychodzac z 11,7 g 3^chloro- fenotiazyny otrzymuje sie 13 g zasady wrzacej w temperaturze 200—205°C pod cisnieniem 1 mm Hig, stanowiacej mieszanine skladajaca sie w wie¬ kszej czesci z 3-chloro-10 [2', S^bis-^dwuetylo- amino) -1'ipropylo] -fenotiazyny (rf = 0,82) i w mniejszej czesci z 3^ohloro-10[l', 3'-bis-(dwu- metyloamniilno)-2'-propylo]-fenotiazyny (rf—0,75).Przyklad IX. Postepujac jak w przykla¬ dzie poprzednim^ flecz wychodzac z 11,7 g 1-chlo- rofenotiazyny otrzymuje sie 16 g zasady, desty* lujacej w temperaturze 205—210 °C pod cisnie¬ niem 1 mm Hg, stanowiacej mieszanine sklada¬ jaca sie w wiekszej czesci z l-chloro-10-[2', 3- -bds-((dtwumefoHloam|infoj) -l'-propyjljol-fenotiazyny (fr = 0,84) i w mniejszej czesci z lnchloiro-lO- -[ll, 3'-bis- (dwumetyloamino) -2'-propylo]-feno¬ tiazyny (rf = 0,75).Przyklad X. 5 g zasady 10-[2V 3'-bis- (dwumetyloammo)-l'-propylo]-fenotiazyny roz¬ puszcza sie w 20 cms acetonu. Do roztworu do¬ daje sie po troche 5 cms jodku etylu i odstawia go na noc. Otrzymuje sie 6,9 g delikatnych, bia¬ lych igielek jodoetylanu 10-[2', 3'^bis-(dwume- tyloamino) -l'-propylo] - fenotiazyny, który po przekrysfcaiMzowaniw z 100 cms wody topnieje w temperaturze 178—180°C.Przyklad XI. W ciagu 5 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 3,3 g 10-[2'. 3'-bis- (dwumetyloamino)-l'npropylo]-fenotiazyny z 14 g jodku metylu i 14 g dwtumetyioformamidu.Po oziebieniu, odsacza utworzony osad i prze- krystalizowuje" go w 50 cm3 wody. Otrzymuje sie 4,1 g dwtujodometyianu 10-[2', 3'-bis-(dwju- metyloamino)-1'^propylo]-fenotiazyny, topnieja- cego z rozkladem w temperaturze 274°C (blok Maquenne'a). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- notiazyny ich soli i czwartorzedowych po¬ chodnych amoniowych o ogólnym wzorze: (AN-A-N{r)£ w którym A oznacza prosty, trójwartosciowy lancuch alifatyczny, zawierajacy 3 atomy we¬ gla, z których kazdy zwiazany jest z innym atomem azotu, R oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a pierscienie benzenowe moga zawierac podstawniki takie jak atom chlo¬ rowca lub nizsze rodniki alkilowe, oksyalki- lowe, arylowe, aryloksylowe, aralkilowe, aral- kiloksyiowe lub acylowe znamienny tym, ze zwiazek fenotiazyny o wzorze: ooo poddaje sie reakcji! ze zwiazkiem Q, przy czym grupa P i zwiazek Q sa tego rodzaju, ze Q dzialajac na zwiazek o wyzej podanym wzorze wprowadza lub tworzy w polozeniu 10 pieoisciieniLa fenioftaizynowego na mifejsoegru¬ py P, grupe o wzorze: I (R)2N Ai N(R)2 w którym A, oznacza badz grupe A, badz grupe dajaca sie przeksztalcic przez reduk¬ cje w grupe A
2. 2. Sposób wedlug zatstrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie fenotiazyna o wzorze: na 1,3-bis- (dwualkiloamino) -2-chloropropan, w którym grupami alkilowymi sa reszty me¬ tylowe lub etylowe, albo na jego sól z kwa¬ sem. 3. 53. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensuje sie dwunietyiloamine lub dwuety- loamina z pochodna fenotiazyny o wzorze: w którym Z oznacza reszta estru zdolnego do reakcji, jak atom chlorowca lub reszta estru siarkowego albo sulfonowego, a Z\ oznacza badz do samo co Z, badz grupa — N{R)^ 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje etylowanla, zwlaszcza metylowlanie za pomo¬ ca formaldehydu i wodoru w obecnosci kata¬ lizatora, aminy odpowiadajacej wzorowi ogól¬ nemu podaneinai w zastrz. 1, w której co naj¬ mniej jeden- symboliNR oznacza atom wo¬ doru. '¦; 5. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze redukuje sia odpowiedni amid. 6. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze prowadzi sia redukcja pochodnej o wzorze: A. A v* H w obecnosci dwumetyloaminy lub dwuetylo- aminy, przy czym we wzorach tych T ozna¬ cza reszta CN hub CHO. 7. , Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze przeprowadza sia cyklizacja po^ ohodnej o wzorze: .HM Hat w którym Hal oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku rodzaju podsta¬ wionego amidu nizszego kwasu alifatycznego (jak formamid lub acetamid) w obecnosci srodka kondensujacego (np. wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego) i jezeli jest to pozadane w obecnosci katalizatora takiego jak sproszkowana miedz. 8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze przeprowadza sia cyklizacja dwu- fenyloaminy o wzorze: Societe des U sin es Chimiaues Rhóne iPoulenc Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy Lut wiN-A-mt za pomoca siarki w obecnosci jodu. P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 1735 26. 5. 00. 100 egz. Al pism. ki.
3. 3. PL