Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa- nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy nalezy rzania nowych eterów [piperydylo — (2)] — rozumiec rodnik zawierajacy 1 — 4 atomów arylometanolu oraz ich soli. wegla.Etery te odpowiadaja wzorowi ogólnemu: [Piperydylo - (2)] - arylometanole o wzo- rze ogólnym: Ah-CH OH S\ w w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ar oznacza rodnik fenyIowy, posiadajacy ewentualnie jeden lub kilka podstawników ta¬ kich, jak na przyklad atomy chlorowców lub nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksy- lowe i rodniki metylenodwuksy-. Pod nazwa posiadaja dwa asymetryczne atomy wegla, mo¬ ga wiec wystepowac w dwóch odmianach ste- reóizomerycznych, nazywanych w dalszym cia¬ gu odmiana A i odmiana B. Odmiane A otrzy¬ muje sie na ogól w flosci przewazajacej przez redukcje katalityczna 2-benzoflopfrydyn odpo-wiednio podstawionych w pierscieniu benzeno¬ wym. Jesli jedna lub druga z obu odmian albo ich mieszanine traktuje sie na zimno chlor¬ kiem tionylu i jesli tak utworzona pochodna chlorowa poddaje sie hydrolizie, na przyklad za pomoca wodnego roztworu kwasu mineral¬ nego lub azotanu srebra, wówczas otrzymuje sie tylko jedna odmiane, która umownie okresla sie nazwa odmiany B.Te dwie odmiany A i B [piperydylo — (2)] — fenylometanolu róznia sie tez swoimi wid¬ mami w podczerwieni.Wynalazek dotyczy jedynie eterów odmiany B w postaci produktów racemiczmych lub ich izomerów optycznie czynnych.Wedlug wynalazku nowe etery racemiczne lub optycznie czynne odmiany B mozna otrzymac wychodzac z materialów wyjsciowych race- micznych lub optycznie czynnych przez etery- fikacje wedlug metod klasycznych [piperydylo — (2)] — arylometanoli odmiany B, odpowia¬ dajacych wzorowi ogólnemu II, w którym ewen¬ tualnie atom azotu moze byc zabezpieczony przez podstawnik, zdolny do latwego odszcze- pienia sie pod koniec reakcji, jak rodnik ben¬ zylowy lub acylowy albo przez kondensacje * pochodnej chlorowej o wzorze ogólnym: Ar-CHCl z alkoholem R—OH lub alkaliczna pochodna tego alkoholu, przy czym rodnik NH moze byc ewentualnie prowizorycznie podstawiony rod¬ nikiem benzylowym lub acylowym, latwym do usuniecia.Otrzymane etery racemiczne mozna ewentual¬ nie rozkladac wprost na ich izomery optycznie czynne.Etery o wzorze (I) posiadaja bardzo intere¬ sujace wlasciwosci pobudzania centralnego ukla¬ du nerwowego, które objawiaja sie zwlaszcza u zwierzat (szczury) nadczynnoscia ruchowa i zwiekszona zdolnoscia psychiczna do wykony¬ wania pewnych testów.Z uwagi na te wlasciwosci etery odmiany B mozna stosowac w lecznictwie w przypadkach zmeczenia i depresji.Podane w dalszym ciagu przyklady, nie ogra¬ niczajac wynalazku, wskazuja jak moze on byc wykonywany w praktyce: Przyklad I. Mieszanine 19,5 g fenylo — [1-benzylopiperydylo — (2)1 — metanolu od¬ miany B i 2,9 g amidku sodowego w 450 cm8 bezwodnego toluenu ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie mieszanine oziebia sie, wprowadza 20 g jodku metylu i w dalszym ciagu ogrzewa w cia¬ gu 2 godzin. Po oziebieniu ekstrahuje sie za¬ sady pieciokrotnie 30 cm8 0,5 N kwasu solnego.Roztwory wodne przemywa sie eterem, po czym alkalizuje sie je lugiem sodowym. Wydzielony zóltawy olej wyciaga sie eterem. Z wyciagów eterowych, po przemyciu woda, osuszeniu i od¬ parowaniu, otrzymuje sie 12,5 g pomaranczo¬ wego oleju, który rozpuszcza sie w 200 cm* kwasu octowego. Produkt odbenzylowuje sie przez uwodornianie w obecnosci 1,3 g palladu (5°/o-owy na weglu), w temperaturze 80°C, pod cisnieniem 20 kg/cm2. Katalizator odsacza sie, odparowuje kwas octowy pod próznia i po¬ zostalosc rozpuszcza w wodzie i alkalizuje.Uwolnione odbenzylowane zasady ekstrahuje sie chloroformem. Chloroformowe roztwory przemywa sie woda, osusza i odparowuje pod próznia. Pozostaje olej, który rozciera sie z 20 cm8 eteru naftowego. Tworzy sie osad, który odsacza sie i suszy. Stanowi on 2,32 g fenylo — [piperydylo — (2)] — metanolu od¬ miany B, czyli produktu niezeteryfikowanego.Przesacz rozpuszcza sie w 30 cm8 roztworu chlorowodoru w eterze, zawierajacego 150 g na litr. Wytracowy osad przekrystalizowuje sie w mieszaninie octanu etylu (215 cm8) i eta¬ nolu (10 cm8). Otrzymuje sie w ten sposób 2,8 g chlorowodorku fenylo — metoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, o temperaturze topnienia 219°C. Przez za¬ geszczenie lugów macierzystych otrzymuje sie jeszcze 1,7 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 217°C.Fenylo — [1-benzylopiperydylo — (2)] — metanol odmiany B, uzyty jako material wyj¬ sciowy mozna otrzymac przez benzylowanie fenylo — [piperydylo — (2)] — metanolu za pomoca chlorku benzylu. Po przekrystalizowa- niu w heksanie posiada on temperature topnie¬ nia 91 °C.Przyklad II. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie I, lecz zastepujac jodek metylu jod¬ kiem etylu, otrzymuje sie chlorowodorek fo-nylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, o temperaturze topnienia 234°C.Przyklad III. Mieszanine 193 g fenylo — [1-benzylopiperydylo — (2)1 — metanolu odmiany R, o temperaturze topnienia 91°C i 29,5 g amidku sodowego w 3,75 litra bez¬ wodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie w ciagu 30 minut dodaje sie po trochu roztwór 180 g p-toluenosulfonianu etylu w 150 cm8 bezwodne¬ go benzenu i gotuje w dalszym ciagu przez 3 godziny. Oziebiona mieszanine reakcyjna przemywa sie woda i ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym o temperaturze 50°C (0,5 N kwas; 500 cm8 w pieciu porcjach). Uwodniony chlorowodorek fenylo-etoksy — [1-benzyloplpe- rydylo — (2)] — metanu odmiany B wytraca sie z roztworów w rozcienczonym kwasie, slu¬ zacym do ekstrakcji. Po odsaczeniu i wysusze¬ niu 'topi sie on w temperaturze okolo 110°C.Otrzymuje sie go 179 g. W dalszym ciagu uwalnia sie z niego zasade za pomoca lugu sodowego i wyciaga ja eterem. Otrzymuje sie 140 g bezbarwnego oleju, który rozpuszcza sie w 1,1 litra czystego kwasu octowego. Odbenzy- lowuje sie przez uwodornianie w autoklawie, w temperaturze 70°C, pod cisnieniem 20 kg/cm2, w obecnosci 15 g palladu (3,2% palladu na weglu), w ciagu 3 godzin. Katalizator odsacza sie, przemywa dwukrotnie 50 cm8 kwasu octo¬ wego i przesacz odparowuje w prózni w tem¬ peraturze ponizej 50°C. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w 500 cm3 wody desty¬ lowanej, roztwór alkalizuje 250 cm3 lugu so¬ dowego (d = 1,33) i ekstrahuje 1,5 litra eteru w trzech porcjach. Po przemyciu woda i osu¬ szeniu roztwory eterowe odparowuje sie, przy czym pozostaje olej, który rozpuszcza sie w 120 cm3 eteru zawierajacego okolo 15% chlorowo¬ doru. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie w 1,7 litra octanu etylu zawierajacego 20°/o etanolu. Otrzymuje sie 74 g chlorku fenylo- etoksy- [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, o temperaturze topnienia 234 — 235°C.Przez zageszczanie lugów po krystalizacji uzys¬ kuje sie drugi rzut 16 g, o temperaturze topnie¬ nia 231°C.Przyklad IV. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie III, lecz zastepujac p-toluenosulfonian etylu obojetnym siarczanem n^propylu otrzy¬ muje sie uwodniony chlorowodorek fenylo — n — propoksy- [1-benzylopiperydylo — (2)] — metanu odmiany B, z wydajnoscia 84,52°/o.Ten chlorowodorek (22,4 g) odbenzylowuje sie bezposrednio, w temperaturze 20°Cl w sro¬ dowisku kwasu octowego (250 cm*\ pod lekkim nadcisnieniem wodoru (okolo 10 cm slupa wody) w obecnosci palladu (3,2%-owego) na weglu (8 g). Po przesaczeniu, odparowaniu kwasu octowego i przemyciu eterem, otrzymuje sie 15,8 g chlorowodorku fenylo — n — propoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, o tem¬ peraturze topnienia 205°C. Po przekrystalizo- waniu w butanonie otrzymuje sie 13,2 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad V. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie IV, lecz zastepujac siarczan propylu obojetnym siarczanem n — butylu otrzymuje sie uwodniony chlorowodorek fenylo — n —bu- toksy — [1-benzylo — piperydylo — (2)] — metanu z wydajnoscia 74%. Odpowiednia za¬ sade (16,5 g) uwalnia sie za pomoca lugu sodo¬ wego, ekstrahuje eterem, osusza, odparowuje i pozostalosc po odparowaniu odbenzylowuje w temperaturze 20°C, w kwasie octowym, w obecnosci palladu (3,2%-owy) na weglu, pod niewielkim cisnieniem wodoru. Kwas octo¬ wy odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje za pomoca lugu sodowego i ekstrahuje eterem. Po osuszeniu odparowuje sie eter i pozostaly zólty olej (11,5 g) rozpuszcza w 200 cm3 octanu etylu. Dodanie 18 cm5 15%-owego roztworu chlorowodoru w eterze wywoluje wytracenie sie 9,5 g chlorowodorku fenylo — n — butoksy — [piperydylo — (2)] — metanu, odmiany B, o temperaturze topnie¬ nia 189°C.Przyklad VI. Mieszanine 9,5 g fenylo — [piperydylo — (2)] — metanolu odmiany B i 24 g amidku sodowego w 200 cm8 bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Nastepnie wprowadza sie kroplami roztwór 12,3 g p-toluenosulfonianiu etylu w 30 cm8 bezwodnego benzenu. Stan wrzenia utrzymuje sie w dalszym ciagu przez 2 godziny. Oziebiona mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie 100 cm3 wody, po czym ekstrahuje sie 100 cm3 2N kwasu solnego w 3 porcjach* Kwasne wyciagi przemywa sie eterem, alkali¬ zuje 30 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstra¬ huje uwolnione zasady za pomoca chloroformu.Po przemyciu, osuszeniu nad weglanem pota¬ sowym i odparowaniu otrzymuje sie pólkrysta- liczna pozostalosc, która rozciera sie ze 100 cm* eteru naftowego. Nierozpuszczalne krysztaly stanowia wyjsciowy fenylo — [piperydylo — (2)] — metanol (4,5 g; temperatura topnienia 172°C). Olej otrzymany przez odparowanie — 3 —przesaczu (4,5 g) rozpuszcza sie w 30 cm*- bu- tanonu i wyciaga 6 cm8 15%-owego roztworu chlorowodoru w eterze. Otrzymuje sie 2 g chlorowodorku fenylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, identycznego z produktem opisanym w przykladzie II.Przyklad VII. Mieszanine 11 g fenylo — [1 — formylopiperydylo — (2)] — metanu od¬ miany B (temperatura topnienia 133 °C) i 2,15 g amidku sodowego w 300 cm8 bezwodnego ben¬ zenu gotuje sie w ciagu 3 godzin. Roztwór oziebia sie i wprowadza do niego 9,4 g jodku etylu, rozpuszczone w 40 cm8 bezwodnego ben¬ zenu, po czym gotuje sie ponownie w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu przemywa sie miesza¬ nine reakcyjna kolejno woda destylowana, roz¬ cienczonym kwasem (0,5 N HC1), dwuweglanem sodowym i w koncu znów woda. Roztwór osu¬ sza sie nad siarczanem sodowym i. odparowuje, przy czym otrzymuje sie 6,7 g fenylo — etoksy- [1 — formylopiperydylo — (2)] — metanu od¬ miany B.Roztwór 1,35 g otrzymanego fenylo — etoksy — [1 — formylopiperydylo — (2)] — metanu w 50 cm8 okolo 6°/o-owego roztworu chlorowo¬ doru w absolutnym etanolu gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie etanol. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w wodzie, przemywa benzenem, po czym alkalizuje za pomoca lugu sodowego (d = 1,33). Zasady wyciaga sie ete¬ rem, osusza i odparowuje eter. Otrzymana po¬ zostalosc (1,2 g) rozciera sie z eterem nafto¬ wym. Czesc nierozpuszczalna (0,14 g) posiada temperature topnienia okolo 150°C. Z pozosta¬ losci (0,8 g), uzyskanej przez odparowanie eteru naftowego z przesaczu, otrzymuje po dodaniu roztworu chlorowodoru w eterze, chlorowodo¬ rek fenylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B (0,9 g), identyczny z produk¬ tem opisanym w przykladach III i VI.Przyklad VIII. Mieszanine 29,6 g fenylo — [1 — formylopiperydylo — (2)] — metanu odmiany B (temperatura topnienia 133°C) i 5,9 g amidku sodowego w 500 cm8 bezwodne¬ go benzenu gotuje sie w ciagu 2 godzin. Nastep¬ nie dodaje sie 19,5 g bromku allilu, rozpuszczone w 500 cm8 benzenu i gotuje sie w dalszym ciagu przez 3 godziny. Tworzy sie bialy osad.Po pozostawieniu przez noc w spokoju, w tem¬ peraturze otoczenia, mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie kolejno woda, rozcienczonym kwa¬ sem solnym, 2°/o-owym roztworem dwuweglanu sodowego i woda. Roztwór osusza sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 29 g fenylo — alliloksy — [1 — formylo¬ piperydylo — (2)] — metanu w postaci lekko pomaranczowego oleju, który odformylowuje sie przez gotowanie w ciagu 24 godzin w 700 cm8 okolo 7%-owego (objetosciowo) roztworu chlorowodoru w bezwodnym metanolu. Metanol odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w wo¬ dzie, roztwór wodny przemywa eterem i alka¬ lizuje. Uwolnione zasady ekstrahuje sie 400 cm8 eteru (w 4 porcjach), roztwory osusza nad weglanem potasowym i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 16,3 g fenylo — alliloksy — [piperydylo — (2)] — metanu w postaci oleju.W celu otrzymania chlorowodorku rozpuszcza sie ten olej w 200 cm8 octanu etylu i roztwór traktuje sie 20 cm8 15°/o-owego (objetosciowo) roztworu chlorowodoru w bezwodnym eterze.Wytraca sie 17,3 g chlorowodorku fenylo — alliloksy — [piperydylo — (2)] — metanu'od¬ miany B, o temperaturze topnienia 180 — 181 °C.Pikrynian topnieje w temperaturze 174°C.Przyklad IX. Mieszanine 14,5 g fenylo — [1 — benzoilopiperydylo — (2)] — metanolu lewoskretnego, odmiany B i 2,03 g amidku so¬ dowego w 300 cm8 bezwodnego toluenu gotuje sie w ciagu IV* godziny. Nastepnie dodaje sie roztwór 10,4 g jodku etylu w 30 cm* bezwodnego toluenu i ogrzewa dalej w ciagu 2 godzin. Po pozostawieniu przez noc w spokoju roztwór toluenowy przemywa sie kolejno woda (200 cm8), 2N kwasem solnym (250 cm8) i woda. Naitepnie osusza sie go za pomoca weglanu potasowego i odparowuje toluen w prózni, w temperaturze nie przekraczajacej 50°C. Pozostalosc po Od¬ parowaniu stanowi olej, w ilosci 12 g. Roz¬ puszcza sie go w 20 cm8 benzenu i dodaje 180 cm8 eteru naftowego. Wytraca sie 8,7 g fenylo — etoksy — [1 — benzoilopiperydylo — (2)] — metanu lewoskretnego, odmiany B, o temperaturze topnienia 120 — 122°C i skre- 20 calnosci wlasciwej [a] — = — 99,4° (c = 1, chloroform). Po ponownym przekrystalizowaniu w 50 cm3 cykloheksanu otrzymuje sie 7,53 g produktu o temperaturze topnienia 122°C i skre- calnosci [a] ^ = 106° (c = 1, chloroform).Z lugów macierzystych mozna odzyskac 1,08 g produktu o tych samych wlasciwosciach. Otrzy¬ mamy w ten sposób fenylo — etoksy — [1 — benzoilopiperydylo — (2)] — metan, lewoskr^t- ny, odmiany B (8,6 g) odbenzoilowuje sie przca — A —4-godzinne gotowanie, w obecnosci wodorków litu i glinu (0,67 g), w czterohydrofuranie swiezo oddestylowanym z nad sodu (260 cm8). Roztwór oziebia sia do temperatury 0°C i dodaje do niego, mieszajac, kolejno 0,67 cm8 wody desty¬ lowanej, 0,67 cm8 4N lugu sodowego i 2,1 cm8 wody. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 20 minut w temperaturze 0°C. Osad mineralny odsysa sie i wygotowuje go w ciagu 15 minut z 50 cm8 czterohydrofuranu, po czym ponownie odsacza. Polaczone roztwory czterohydrofura- nowe odparowuje sie w temperaturze ponizej 40°C (pod cisnieniem 20 mm Hg). Otrzymana oleista pozostalosc (9 g) rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje 2N kwasem solnym. Warstwe wodna alkalizuje sie i uwolnione zasady wy¬ ciaga eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, osusza nad weglanem potasowym i od¬ parowuje. Pozostaly olej (4,7 g) rozpuszcza sie w octanie etylu, zawierajacym 10% etanolu (60 cm8) i zamienia na chlorowodorek przez dodanie 4,8 cm8 15°/o roztworu chlorowodoru w' bezwodnym eterze.Otrzymuje sie 2,55 g chlorowodorku fenylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanolu, le- woskretnego, odmiany B, o temperaturze top¬ nienia 260 — 265°C i skrecalnosci wlasciwej [a] ™ = — 70° (c = 1, chloroform).Fenylo — [1 — benzoilopiperydylo — (2)] — metanol, lewoskretny, odmiany B, sluzacy jako material wyjsciowy, otrzymuje sie przez dzia¬ lanie na fenylo — [piperydylo — (2)] — meta¬ nol o tej samej konfiguracji, jednakowa iloscia wagowa czystego chlorku benzoilu, w obecnosci mieszaniny 0,5N lugu potasowego i eteru. Posia¬ da on temperature topnienia 170° C oraz skre- 20 calnosc wlasciwa [a] — = — 108° (c = 1, chloroform).Przyklad X. Chlorowodorek fenylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu, pra- woskretny, odmiany B, o temperaturze topnie¬ nia 260 — 265°C (blok Maauenna) i skrecal- 20 nosci wlasciwej [a] — = + 70° (c = 1, chlo¬ roform) mozna otrzymac, podobnie jak jego antypode przez odbenzoloilowanie fenylo — etoksy — [1 — benzoilopiperydylo — (2)] — metanu, prawoskretnego, odmiany B, o tempe¬ raturze topnienia 122°C i skrecalnosci wlasci- 20 wej [a] — = + 102° (c = 1, chloroform), Ten ostatni jotrzymuje sie z fenylo — [1 — ben¬ zoilopiperydylo — (2)] — metanolu o tej samej konfiguracji, o temperaturze topnienia 170°C i [a] — = + 108° (c = 1, chloroform).Przyklad XI. Roztwór 3 g chlorowodorku p — metoksyfenylo — [piperydylo — (2)] — chlorometanu, odmiany B, o temperaturze top¬ nienia 206 — 208°C, w 150 cm8 etanolu ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. Etanol odparowuje sie i pozostalosc rozciera z eterem, otrzymujac 3 g chlorowodorku p — metoksyfe¬ nylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, który po przekrystalizowaniu w ke¬ tonie metylowo-etylowym lub w acetonie po¬ siada temperature' topnienia 257°C.W tym przykladzie i nastepnych pochodne chlorowe sluzace jako materialy wyjsciowe, otrzymuje sie przez dzialanie chlorkiem tio- nylu na odpowiednie alkohole.Przyklad XII. Roztwór 8,8 g chlorowo¬ dorku (3',4' — metylenodwuoksyfenylo — [pi¬ perydylo — (2)] — chlorometanu odmiany B, o temperaturze topnienia 160,5° — I61,5°C, w 50 cm8 etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. Tworzy sie bialy osad. Przez odsaczenie otrzymuje sie 7 g chlorowodorku (3',4' — metylenodwuoksyfenylo) — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, który po przekrystalizowaniu w izopropanolu posiada temperature topnienia 260°C.Przyklad XIII. Postepujac tak, jak w przykladzie XII, lecz stosujac izopropanol, z 2 g chlorowodorku (3',4' — metylenodwuoksy¬ fenylo) — [piperydylo — (2)] — chlorometanu odmiany B, o temperaturze topnienia 160,5° — 161,5°C, otrzymuje sie 1,8 g chlorowodorku (3',4' — metylenodwuoksyfenylo) — izopropylo- ksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, który po przekrystalizowaniu w etanolu posiada temperature topnienia 303° — 305°C.Przyklad XIV. Roztwór 6,5 g chlorowo¬ dorku p — etoksyfenylo — [piperydylo — (2)] — chlorometanu odmiany B, o temperaturze topnienia 168° — 169°C, w 50 cm8 etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. Po stezeniu i dodaniu eteru otrzymuje sie 6 g chlorowodorku p — etoksyfenylo — etoksy — [piperydylo — (2)] — metanu odmiany B, który po przekrystalizowaniu w mieszaninie izopro¬ panolu i eteru izopropylowego posiada tempe¬ rature topnienia 232 °C. — * -~ PL