PL42083B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 15 wrzesnia 1959 r. eilBLIOT^K/* POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 42083 KI. 12 o, 17/04 Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne*) Starogard Gdanski, Polska Sposób otrzymywania sulfoguanidyny (p-aminobenzenosulfonoamidoguanidyny) Patent trwa od dnia 28 lutego 1958 »r.Sulfoguanidyna jest zwiazkiem stosunkowo malo odpornym chemicznie i ulega latwo roz¬ kladowi, zarówno pod dzialaniem kwasów jak równiez silnych zasad, z tego tez powodu wiek¬ szosc stosowanych w przemysle metod syntezy tego preparatu prowadzacych, badz przez sul- foguanidyne acylowana przy N4, badz wycho¬ dzacych z sulfanilamidu jest malo wydajna.W pierwszym przypadku mimo doboru róznych metod zmydlania, stanowiacych przedmiot sze¬ regu patentów, wydajnosc nie przekracza 60— 65% teorii.W drugiej metodzie pozostaje zawsze pewna ilosc nieprzereagowanego sulfanilamidu, przy oddzielaniu którego, w srodowisku alkalicznym *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa inz. Andrzej Rudnicki, mgr Tadeusz Bartz i mgr Stanislaw Ziemianski. powstaja duze straty sulfoguanidyny specjalnie wrazliwej na alkalia.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzy¬ mywanie sulfoguanidyny wolnej, w jednej ope¬ racji z wydajnoscia nieomal teoretyczna.Surowcem wyjsciowym jest latwo dostepny azotniak, z którego przez hydrolize w scisle okreslonych warunkach i odsaczenie zanieczy¬ szczen, otrzymuje sie roztwór kwasnego cyja¬ namidu wapniowego, który z kolei poddaje sie sprzeganiu z p-acetyloaminobenzenosulfochlor- kiem w srodowisku silnie alkalicznym i tem¬ peraturze okolo 15° C, po czym przez dodanie lugu sodowego i ogrzanie do temperatury 90° G w ciagu godziny produkt sprzegniecia poddaje sie deaceitylacji, saczy i wytraca p-aminofoen- zenosulfonocyjanamid przez silne zakwaszenie" do pH ponizej 1.Stwierdzono, ze produkt z dobra wydajnos¬ cia, a co najwazniejsze w postaci grubo krysta-licznej, warunkujacej zastosowanie przemyslo¬ we tej metody, mozna uzyskac jedynie przy duzej czystosci produktu reakcji i specjalnego sposobu wytracania p-aminobenzenosulfonocy- janamidu. Stwierdzono, ze najczystszy produkt uzyskuje sie przy stosowaniu 20% nadmiaru cyjanamidu wapniowego w stosunku do p-ace- tyloaminobenzenosulfochlorku. Uzycie ilosci stechiometrycznych powoduje zanieczyszczenie innymi sulfamidami.W celu usuniecia resztek zanieczyszczen, za¬ stosowano odbarwianie weglem aktywnym przy pH = 7 i odsaczenie roztworu, który dopiero tak oczyszczony moze byc poddany zakwasze¬ niu.Produkt grubo krystaliczny uzyskuje sie przez gwaltowne zakwaszenie roztworu do pH ponizej 1, podczas, gdy stopniowe zakwaszanie daje produkt bezpostaciowy, nie nadajacy sie do-dalszego przerobu w skali technicznej i ule¬ gajacy latwo rozkladowi.Przy dokladnym przestrzeganiu powyzszych wskazan otrzymuje sie produkt o pieknych krystalicznych iglach, latwy do dokladnego przemycia i suszenia, przy tym z wydajnoscia prawie teoretyczna, w stosunku do uzytego p-acetyloaminobenzenosulfochlorku.Proces syntezy sulfoguanidyny, przez przy¬ laczenie amoniaku, moze byc prowadzony w róznych rozpuszczalnikach organicznych i. wodzie. Stwierdzono, ze najlepsza wydajnosc czystego produktu uzyskuje sie w srodowisku metanolu z dodatkiem malych ilosci chlorku amonowego lub chlorku wapniowego, który znacznie przyspiesza proces.Taki wybór srodowiska jest korzystny za¬ równo ze wzgledów ekonomicznych jak i roz¬ wiazan technicznych, bowiem przez stosowanie metanolu nasyconego amoniakiem, z dodatkiem chlorku amonowego, proces syntezy sulfogua¬ nidyny zachodzi bardzo szybko w ciagu 1 — 2 godzin, wydajnosci sa bliskie teoretycznym, a stosowana temperatura 130° C i cisnienie 15 — 20 atm. nie przedstawiaja wiekszych trudno¬ sci w rozwiazaniu technicznym.Po ostygnieciu wykrystalizowuje sulfoguani- dyna, która sie odsacza i w celu otrzymania produktu farmokopealnego poddaje krystaliza¬ cji z wody w znany sposób.Z lugów pokrystalicznych po zageszczeniu i odpedzeniu metanolu uzyskuje sie II rzut w ilosci okolo 1/20 pierwszego.Stwierdzono, ze synteze sulfoguanidyny moz¬ na prowadzic równiez w srodowisku wodnym takze z dobra wydajnoscia. Jednakze nawet przy stosowaniu katalizujaco dzialajacych soli jak chlorek amonowy lub chlorek wapniowy temperatura reakcji musi byc podniesiona do okolo 150° C, co stwarza pewne trudnosci tech¬ niczne oraz, ze produkt jak to stwierdzono za pomoca chromatografii bibulowej, zawiera zna¬ czne ilosci sulfanilamidu, co stwarza dodatko¬ we trudnosci przy oczyszczaniu. Przebieg pro- C3su technologicznego ilustruja podane ponizej raakcje chemiczne. 2CaCN2 + 2H20 Ca(HNCN)2 + + Ca(OH)2 Ca(HNCN),+ 2CH3CONH -< ./' S02C1 2CH-CONH - / V -S02NHCN + CaCI2 CH.GONH -< S02NH —CN + + 2NaOH—-H2N- — SO,N — CN+ CH3COONa Na H„N-< -S02NNa —CN + HCl PH < i -H„N -< ./- S02NHCN + NaCl H2N -< 130°C -S02NH —CN + NH3 metanol NH4C1 -H2N-< y - SO,NH — — e—nhz NH — 2 —Przyklad L6Q0g azotniaku odgazowa- nego hydrolizuje sie 1800 ml wody w tempera¬ turze 25 — 27° C w ciagu 2 godzin, mieszajac intensywnie, po czym odsacza sie osad i prze¬ mywa 3 krotnie £00 ml wody. Do tak przygo¬ towanego przesaczu, zawierajacego okolo 137 g cyjanamidu w postaci kwasnej soli wapniowej dodaje sie w temperaturze 15° C porcjami 610 g p-acetyloaminobenzenosulfochlorku przy cia¬ glym mieszaniu.Gdy pH roztworu obnizy sie ponizej 8, wsy¬ puje sie reszte p-acetyloaminobenzenosulfo- chlorku i alkalizuje roztwór dodajac porcjami 200 g 45%-owego lugu sodowego.Gdy sprzeganie jest zakonczone, co nastepuje po uplywie okolo 1 1/2—2 godzin, dodaje sie 1000 g 45%-owego lugu sodowego i ogrzewa mase reakcyjna w ciagu godziny w temperatu¬ rze 90° C. Nastepnie roztwór schladza sie do temperatury 30° C, zobojetnia do pH = 7,5, dodaje wegla aktywnego oraz hydrosulfitu i po 20 minutach mieszania, saczy.Tak otrzymany prawie bezbarwny, klarowny roztwór zakwasza sie szybko kwasem solnym do pH ponizej 1.Po chwili wypada z roztworu w postaci piek¬ nych duzych igiel p-aminobenzehosulfonocyja- namid, który po kilkunastu minutach odsacza sie i przemywa woda, odwirowuje dokladnie i ewentualnie' suszy w niskiej temperaturze.Wydajnosc 480 — 500 g to jest prawie teore¬ tyczna w stosunku do p-acetyloaminobenzenó- sulfochlorku. 500 g otrzymanego jak wyzej pro¬ duktu rozpuszcza sie dokladnie w 1250 ml 6 n roztworu amoniaku w metanolu dodaje 10 g salmiaku, po czym wlewa do autoklawu z mie¬ szadlem, zamyka i ogrzewa w temperaturze 130J — 135° C w ciagu 2 — 3 godzin. Nastepnie schladza sie zawartosc autoklawu do tempera¬ tury pokojowej i odsacza wykrystalizowana sulfoguanidyne, a przesacz zageszcza sie przez l oddestylowanie metanolu na lazni wodnej do 1/3 objetosci i schladza w celu wykrystalizowa¬ nia II rzutu. Laczna wydajnosc z obu rzutów po wysuszeniu wynosi 500 g.Tak otrzymana sulfoguanidyne techniczna poddaje sie krystalizacji z wody w sposób ogól¬ nie znany, uzyskujac okolo 400—435 g sulfogu- anidyny farmakopealnej.Przyklad II. 500 g p-aminobenzenosulfo- nocyjanamidu otrzymanego jak w przykladzie I rozpuszcza sie w 300 ml 25%-owej wody Bltk 1614/59 100 B5 amoniakalnej, dodaje sie 15 g chlorku wapnio¬ wego i 1000 m'l metanolu, dobrze miesza i ogrzewa w autoklawie przez 3 — 4 godzin w temperaturze 130—135° C. Nastepnie zawar¬ tosc autoklawu ochladza sie i odsacza wykry¬ stalizowana sulfoguanidyne, po czym przera¬ bia dalej jak w przykladzie I. Wydajnosc 370 — 400 g produktu farmakopealnego.Przyklad III. 500 g p-aminobenzenosul- fonocyjanamidu przygotowanego jak w przy¬ kladzie , I rozpuszcza sie w 700 ml 20%-owej wody amoniakalnej, dodaje 20 g chlorku amo¬ nowego i ogrzewa w autoklawie w temperatu¬ rze 140 — 145° C w ciagu 5 godzin. Nastepnie zawartosc autoklawu ochladza sie i odsacza wykrystalizowana sulfoguanidyne, która dalej -oczyszcza sie przez krystalizacje z wody w zna¬ ny sposób. Przy przekroczeniu temperatury moga jednak powstac równiez pewne ilosci sulfanilamidu, który nalezy wtedy usunac w srodowisku alkalicznym. „ Wydajnosc czystej krystalizowanej sulfogua- nidyny jest tu nieco nizsza jak w przykladach I i II. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania sulfoguanidyny (p- aminobenzenosulfonoamidoguanidyny), zna- i mienny tym, ze na p-aminobenzenosulfono- cyjanamid, otrzymany w wyniku sprzegania p-acetyloaminobenzenosulfochlorku z kwas¬ nym cyjanamidem wapniowym, w roztworze wodnym i bezposredniego odacetylowania, dziala sie amoniakiem w srodowisku meta¬ nolu wobec chlorku amonowego lub chlorku wapniowego w temperaturze 125 — 135* G.
2. 2. Spospb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sprzeganie p-acetyloaminobenzenosulfochlor- ku prowadzi sie z 10 — 20%-owym nadmia¬ rem kwasnego cyjanamidu wapniowego w temperaturze 14^-20° C, podnoszac naste¬ pnie temperature i alkalizujac lugiem, a po odacetylowaniu otrzymanego produktu w tym samym roztworze zobojetnienia sie lugiem do pH = 7 i w tych warunkach odbarwia, nastepnie przesacza a z otrzymanego prze¬ saczu wytraca sie p-aminobenzenosulfono- cyjanamid przez gwaltowne zakwaszenie do pH ponizej 1 i pozostawia w spokoju do kry¬ stalizacji. % . Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych PL