Pierwszenstwo: 9 sierpnia 1956 r. /Czechoslowacja/, Niektóre pochodne alkaloidów sporyszu, które mozna wytwarzac na drodze czesciowej syntezy z surowców naturalnych, wykazuja znaczne dzialanie farma- kodynamiczne. Na przyklad me tyloergobazyna, to jest /+/-tutanoloamid-2 kwasu d-lisergowego wykazuje 1,5 razy wieksze dzialanie uterotoniczne anizeli naj- ozynniejsza substancja naturalna ergobazyna. Dwuetyloamid kwasu d-lisergowe¬ go dziala bardzo silnie na procesy psychiczne, a oprócz tego jest antagonista serotoniny /5-oksytryptarniny/, która przypuszczalnie posiada pewien zwiazek z nienormalnymi stanami psychicznymi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tej gru¬ py, a mianowicie cykloalkiloamidów kwasu d-lisergowego, które sa bardziej czynne od pozostalych pochodnych. Wedlug wynalazku kondensuje sie azydy kwa¬ su d-lisergowego albo d-izolisergowego albo d,l-izolisergowego z co najmniejdwoma równowaznikami cykloalki 1oaminy, w eterze dwue tylowym, w temperaturze ponizej 55°, po czym surowy cykloalkiloamid przerabia sie dalej do czystego cykloalklloamidu kwasu d-lisergowego analogicznie jak inne podstawione ami¬ dy kwasu lisergowego. Korzystne jest przeprowadzenie cykloalkiloamidów kwa¬ su d-lisergowego w kwasne maleiniany, a mianowicie przez dzialanie kwasu ma¬ leinowego w rozpuszczalniku, w którym rozpuszczalne sa tylko produkty wyjs¬ ciowe, nie zas sól, np. w etanolu.Przy farmakologicznym badaniu cykloalkiloamidów kwasu d-lisergowego lub ich kwasnych malelnianow stwierdzono, ze sa one stosunkowo malo toksyczne, przy tym sa jednak bardzo czynne farmakodynamioznie. Przy ustalaniu dziala¬ nia uterotonicznego aa króliku okazalo sie, ze np.eyklobutyloamid 1 cyklo- pentyloamid kwasu d-lisergowego wywoluje silne skurcze macicy juz w dawce 100 mikrogramów'/kg in _vitro, podczas gdy w przypadka ergobazyny do osiag¬ niecia tego samego dzialania potrzeba 10-krotnie wiecej ilosci* W dzialaniu mydriatycznym u myszy cyklobutylo- 1 cyklopentyloamld kwasu d-lisergowego jest 25-krotnie czynnie jezy od ergobaz-yny i okolo 5-krotnie czynniejszy od normalnego kwasnego winianu dwuetyloamlda kwasu d-lisergowego.Oprócz tego wszystkie badane cykloalkiloamidy wykazywaly silniejsze dziala¬ nie antyserotonlnowe anizeli normalny kwasny winian dwuetyloamlda kwasu d-lisergowego, tak np. dzialanie oyklopentyloamidu jest 5-krotni* wieksze.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej istote wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie cyklopropy1oamidu kwasu d-lisergowego lub jego kwasnego malelnianu przy zastosowaniu jako substancji wyjsciowej hydrazydu kwasu d-izolisergowego. Roztwór eterowy azydu kwasu d-lzolisergo- wego /1000 om7, przygotowany w znany sposób z 2,82 g /0,01 mola/ hydrazydu kwasu d-lzolisergowego ochlodzono do temperatury 0°C i dodano do roztworu eterowego 0,021 mola cyklopropyloaminy /1000 oar/ o tej samej temperatorze.Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej /w ciemnosci/ usunieto wydzielony azyd cyklopropyloamonowy przez kilkakrotne wytrzasanie z woda, a surowy pro¬ dukt kondensacji, który zawieral mala ilosó powstalej na drodze izomeryzaojl pochodnej kwasu d-lisergowego, otrzymano przez odparowanie roztworu eterowe¬ go osuszonego bezwodnym weglanem potasowym, przy nieznacznej prózni, w atmo¬ sferze azotu. Wydajnosc wynosi 90 - 95&.Produkt rozpuszczono w 10-krotnej ilosoi absolutnego etanolu 1 do kla¬ rownego roztworu dodano w temperaturze pokojowej 1 ozesó 4n L0H w 50£-wym wodnym roztworze etanolu. Po 45-mlnutowym staniu w temperaturze pokojowej bez dostepu swiatla wytraoono weglan potasowy p*zez wprowadzenie dwutlenku wegla, roztwór doprowadzono do pierwotnej objetosci przez dodanie etanolu i 5-krotnle rozcienczono za pomoca eteru dwuetylowego. Po odsaczeniu wegla¬ nu potasowego i przemyciu za pomoca etanolu i eteru /l : 5/ polaczone prze¬ sacze uwolniono od rozpuszczalnika pod nieznaczna próznia, w atmosferze azotu. Otrzymana równowazna mieszanine cyklopropyloamidu kwasu d-lzoliser¬ gowego 1 d-lisergowego rozdzielono chromatograficznie w kolumnie z tlenkiem 2 -glinu, przy czym jako rozpuszczalnik zastosowano mieszanine benzen-chloro- form /l.l/. Frakcje koncowe eluowano z dodatkiem 2% etanolu. Pierwsze frak¬ cje zawierajace cyklopropyloamid kwasu d-izolisergowego polaczono i wielo¬ krotnie epimeryzowano* Przez wielokrotne powtarzanie procesu otrzymano w koncu bardzo czysty produkt z wydajnoscia 80-85% teoretycznej* Dalsze oczysz¬ czanie przeprowadzano przez przekrystalizowywanie w rozpuszczalnikach organicznych., np. w etanolu* Czysty produkt przedstawia bezbarwne, male igly, które nie zawieraja rozpuszczalnika* /C^l% = - ll,6°/0 = 0432, pirydyna /, temperatura topnienia 199 - 201°C/ rozklad/. Cyklopropyloamid kwasu d-izolisergowego tworzy bezbarwne pryzmy; temperatura topnienia 175- -176°C /rozklad/. Substancje przekrystalizowano uprzednio w mieszaninie •teru i etanolu i nie zawierala ona rozpuszczalnika. Jej[[cCj 2° = + 470° / e - 0,57, pirydyna/.Kwasne male lniany tyoh wszystkich cykloalkiloamidów kwasu d-lisergowe- go otrzymywano w sposób nastepujacy. Krystaliczna zasade rozpuszczano w minimalnej ilosci etanolu, ewentualnie przy krótkim slabym ogrzewaniu, po ozym dodawano kwasu maleinowego /10-cioprocentowy nadmiar/ w malej ilosci absolutnego etanolu. Po wstrzasaniu mieszanine odstawiano do krystalizacji.Po 3-godzinnym staniu w temperaturze pokojowej odsaczano wydzielone bezbarw¬ ne krysztaly kwasnej soli, przemywano 4 cm^ absolutnego etanolu i suszono w temperaturze pokojowej bez dostepu swiatla. Wydajnosc wynosila 9056 ilosci teo¬ retycznej* Przyklad 11. W taki sam sposób jak w przykladzie I, przy zasto¬ sowaniu cyklobutyloaminy otrzymano cyklobutyloamid kwasu d-lisergowego. Po przekrystalizowaniu w mieszaninie acetonu i butanolu otrzymuje sie bezbarw¬ ne, duze pryzmy; temperatura topnienia 121-122°C /rozklad/. Substancja za¬ wiera 15,44$ rozpuszczalnika krystalizacyjnego w stosunlat 4o ciezaru substan¬ cji, który mozna usunac przez suszenie najpierw w temperaturze 100°C /0,5 mm/, a potniej w temperaturze 117°C /0#3 mm/f JejC*3 ^° = - 16,4°, /C = 0,488, pirydyna/* Kwasny maleinian tworzy bezbarwne, male Lgly, które w temperaturze oko¬ lo 209°C topia sie nie ostro, rozkladajac sie przy tym. Kwasna sól nie za¬ wiera rozpuszczalnika.Cyklobutyloamid kwasu d-izolisergowego tworzy bezbarwne gwiazdziscie polaczone pryzmy o temperaturze topnienia 202-214°C /rozklad/. Substancja przekrystalizowana w mieszaninie eteru i etanolu nie zawiera rozpuszczalnika.Przyklad III. Cyklopentyloamid kwasu d-lisergowego, otrzymana przy zastosowaniu cyklopentyloaminy, wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, tworzy duze pryzmy o temperaturze topnienia 121-122°C / rozklad/* Po przekrystalizowaniu w mieszaninie benzenu i acetonu substancja zawierala 10,63$ rozpuszczalnika w stosunku do swojej wagi, który mozna usunac przez suszenie w temperaturze 100° C /0,5 mm/. Jej [oC] ?? » - 27,9° /c ¦ 0,359, pirydyna/. - 3 -Kwasny maleinian tworzy bezbarwne slupkowate krysztaly, które w tempe¬ raturze okolo 220°G topia sie nie ostro, rozkladajac sie przy tym. Po prze¬ krystalizowaniu w etanolu otrzymuje sie substancje wolna od rozpuszczalnika* Cyklopentyloamid kwasu d-izolisergowego, wystepujacy jako produkt ubocz¬ ny albo posredni, tworzy bezbarwne duze szesciokatne plytki o temperaturze topnienia 233-235°C /rozklad/. Po przekrystalizowaniu w benzenie substan- cja zawiera. 13,52% rozpuszczalnika w stosunku do «wego ciezaru, który mozna usunaó przez suszenie w temperaturze 100°C /0,5 mm/. Jej[cC Jd. B + ^5° c = 0,476, pirydyna^.Przyklad IY. W taki sam sposób jek w przykladach poprzednich otrzymane cykloheksyloamid kwasu d-lisergowego. Substancja tworzy bezbarwne duze pryz¬ my o temperaturze topnienia 131-133°C /rozklad/ po przekrystalizowaniu w mieszaninie acetonu i benzenu. Nawet dlugo trwajace suszenie w temperaturze 117°C /0,5 mm/ nie dalo substancji calkowicie wolnej od rozpuszczalnika.JejfcC ] § m - 33,3° /c ¦ 0,51, pirydyna/$ przy tym uwzgledni ono 12^wa stra¬ te ciezaru przy suszeniu. Kwasny maleinian tworzy bezbarwne, iglaste, nie zawierajace rozpuszczalnika krysztaly, które topia sie nie ostro z rezkla- tem w temperaturze okolo 225°C /po przekrystalizowaniu w etanolu/.Odpowiednia pochodna kwasu d-izolisergowego tworzy bezbarwne, nie zawie¬ rajace rozpuszczalnika pryzmy o temperaturze topnienia 204-205°C z rozkladem /benzen-n-heksan/. Je j foC 2 § = + 449° /c ¦ 0,53, pirydyna/.Przyklad V. Otrzymany w taki sam sposób jak w przykladach po¬ przednich cykloheptyloamid kwasu d-lisergowego tworzy bezbarwne duze pryzmy, o temperaturze topnienia 125-128°C z rozkladem /benzen - aceton/. Przez suszenie w temperaturze 100°C /0,5 mm/, a pózniej w temperaturze 117°C /0,5 mm/ substancja straoila 17,29% swojej wagi. JejfrtJ20 = - 41,4° /c ¦ 0,33, pirydyna/. Kwasny maleinian tworzy bezbarwne * slupki, które to¬ pia sie nie ostro, z rozkladem, w temperaturze okolo 230°C /etanol/, i sa wolne od rozpuszczalnika.Odpowiednia pochodna kwasu d-izolisergowego tworzy bezbarwne, wolne od rozpuszczalnika mikropryzmy, o temperaturze topnienia 185-186°C z rozkladem /benzen/. C& ] ?° -? 439° /c -0,512pirydyna/.P r z y k l ad 71. Wytwarzanie cykloalkiloamidów kwasu d-lisergowego z zastosowaniem jako materialu wyjsciowego hydrazydu kwasu d-lisergowego. 1000 tm? eterowego roztworu azydu kwasu d-lisergowego [ przygotowanego w znany sposób z 2,82 g /0,01 mola/ hydrazydu kwasu d-lisergowego] wlano w temperaturze 0°C do eterowego roztworu /1000 cm^/ 0,021 mola odpowiedniej eykloalkiloaminy. Fo 24 godzinnym staniu w ciemnosci w temperaturze pokojowej uwolniono surowy produkt kondensacji od azydu cykloalkiloamonowe go, sposobem opisanym w przykladzie I, a otrzymana mieszanine cykloalkiloamidu kwasu d-izolisergowego z niewielka iloscia cykloalkiloamidu kwasu d-izolisergo¬ wego rozdzielono chromatograficznie jak w przykladzie I. Otrzymane cyklo- alkiloamldy kwasu d-izolisergowego przeprowadzono przez kilkakrotna epi- *mery»acje i rozdzielanie w diastereomeryczny cykloalkiloamid kwasu d-liser- - 4 -gowego. Równiez przekrystalizowanie i wytworzenie kwasnych maleinianów przeprowadzono tak jak w przykladzie I. Wydajnosci byly mniej wiecej takie same jak w przykladach I - V.Korzystnie jest wykrystalizowywac najpierw glówna czesc pochodnej kwa¬ su d-lisergowego z roztworu produktu surowego w minimalnej ilosci wrzacego benzenu, a dopiero rozdzielac chromatograficznie lug macierzysty wedlug przykladu I. Jako pierwszy produkt otrzymuje sie w ten sposób prawie czysta pochodna kwasu d-lisergowego* Wydajnosc jest takze taka sama, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad VII* Wytwarzanie cyklopentyloamidu kwasu d-lisergo¬ wego z zastosowaniem jako substancji wyjsciowej hydrazydu kwasu d,l-izo- lisergowego* 1000 cnr eterwwego roztworu azydu kwasu d,l-izolisergowego, przygotowa¬ nego w znany sposób z 2,82 g /0,01 mola/ hydrazydu kwasu d,l-izolisergowego, zmieszano w temperaturze 0°C z roztworem 1,79 g /0,021 mola/ cyklopentylo- aminy w 1000 car eteru. Po 24-godzinnym staniu w temperaturze pokojowej i w ciemnosci przerobiono mieszanine reakcyjna, jak w przykladzie I, na suro-, wy produkt kondensacji, który stanowi slabo zabarwiona mieszanine cyklopen- tyloamidów kwasu d- i 1-izolisergowego z mala iloscia odpowiednich powsta¬ lych przez izomeryzacje pochodnych kwasu d- i 1-lisergowego. Wydajnosc pro¬ duktu surowego wyniosla 3,0 g /90jt/. W czasie ogrzewania w kapilarze sub¬ stancja topila sie nie ostro w temperaturze okolo 178°C, z rozkladem* W celu oddzielenia pochodnej kwasu d-lzolisergowego rozpuszczono 2,82 g produktu surowego w 50 cm^ absolutnego metanolu przy krótkim ogrzewaniu do wrzenia, a klarowny goracy roztwór zmieszano z roztworem 3,2 g bezwodnego kwasu dwubenzoilo-d-winowego w 7 om* absolutnego metanolu. Roztwór ogrzany . krótko do wrzenia pozostawiono w lodówce do krystalizacji. Wydzielony suro¬ wy kwasny dwubenzoilo-d-winian cyklopentyloamidu kwasu d-lisergowego odsa¬ czono i suszono na powietrzu. Otrzymano 1,70 g pierwszego produktu krystali¬ zacji, o temperaturze topnienia okolo 167°C /rozklad/. Dalsze ilosci surowe¬ go produktu otrzymano przez powtórne zageszczanie i krystalizacje. Calkowita wydajnosc surowej kwasnej soli wahala sie okolo 80#.Czysta sól otrzymano przez przekrystalizowanie surowego produktu w 80j(-wym metanolu. Tworzy ona bezbarwne, wolne, od rozpuszczalnika igly, top¬ niejace z rozkladem w temperaturze 180°C. [ <£ ] §° - + 120° /o - 0,445, wodny roztwór metanolu/.Cyklopentyloamid kwasu d-izoliserowego otrzymano w zwykly sposób z kwas¬ nej soli, a mianowicie przez uwolnienie zasady za pomoca roztworu dwuweglanu sodowego i wytrzasanie z mieszanina eteru i etanolu. Produkt przerabiano do cyklopentyloamidu kwasu d-lisergowego przez kilkakrotna epimiryzacje itd. jak w przykladzie I. Po dalszym przekrystalizowaniu otrzymano kwasny malei- nlan równiez jak w przykladzie I. Wlasciwosci produktów sa podane w przy¬ kladzie III. - 5 -Wytwarzanie eterowych roztworów azydów kwasu d-izolisergowego, kwasu d-lisergowego i kwasu d,l-izolisergowego opisane jest w nastepujacej li¬ teraturze: Stoli A, Hofmann A., Helv.Chim.Acta 26 944 /1943/; Troxler P. ibidem ^0 103 /1946/. Stoli A., Hofmann A., Z.physid. Chem, 2^1 155/1938/.Wytwarzanie odpowiednich hydrazydów przeprowadza sie wedlug Stoli'a A., Hofmann'a A., Hely.Chim. Acta 2£ 922 /1943/. PL