PL38752B1 - - Google Patents

Description

RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 38752 KI. 12 o, 25/04 Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Przedsiebiorstwo Panstwowe *) Jelenia Góra, Polska Sposób wytwarzania octanu testosteronu Patent trwa od dnia 15 stycznia 1956 r.

Stosowane dotychczas metody syntezy estrów testosteronu ulegaly wielokrotnie modyfikacji) zanim opracowano sposoby prostsze i bardziej wydajne. W przemysle stosowana byla przez dlugi czas tak zwana metoda estrów mieszanych (Ruzicka, A. Wettstein: Helv. Chim. Acta, 1936, 19, 1141), a znacznie mniejsze znaczenie miala poczatkowo metoda Seriniego i'Kostera (A. Se- rini, H. Koster: Ber. dtsch. enem. Ges., 1938, 71, 1766). Zastosowanie wodorku litowo-glinowego jako doskonalego odczynnika redukcyjnego spo¬ wodowalo znaczne postepy w syntezach hormo¬ nów i przyczynilo sie równiez do ulepszenia me¬ tody Seriniego f Kostera, jej rozpowszechnienia i powstania metod pochodnych.

*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca¬ mi wynalazku sa mgr Edmund Kwiatkowski, mgr Przemyslaw Lenkowski, mgr Wojciech Lu¬ kasiewicz, mgr Mieczyslaw Medon, Kazimierz Owsianik i mgr Zygmunt Zborucki.

Opisany ponizej sposób wytwarzania octanu testosteronu wedlug wynalazku ulepsza dotych¬ czasowe metody wytwarzania tej substancji zwlaszcza przez znaczne uproszczenie operacji i aparatury oraz dzieki osiaganiu wysokich wy¬ dajnosci w poszczególnych etapach syntezy przez zastosowanie regeneracji androstendionu i pro¬ wadzenie ostatnich trzech faz procesu bez wy¬ odrebnienia produktów tych faz w stanie czy¬ stym.

Produktem wyjsciowym w sposobie wedlug wynalazku jest octan dehydroepiandrosteronu, który po alkalicznej hydrolizie poddaje sie reakcji utleniania, otrzymujac /^4-androsten- 3,17-dion.

Nastepnie, przez ogrzewanie „dionu" z ,orto- mrówczanem etylu otrzymuje sie etylowy eter enolu androstendionu (przy weglu 3 — grupa eterowa), przy czym prawie ilosciowo regene¬ ruje sie androstendion z powstalych produktówubocsapch zna^u^acyek si% w* lugi«4k pokrysta- licznych. Dalej prowadzi sie proces bez wyod¬ rebniania pó%)roduktów. liter etiolu androstendionu poddaje sie redtecgi i za pomoca wodorku litowo-glinowego, przepro¬ wadzajac reakcje w mieszaninie eter* etylowe¬ go i benzenu. Powstaje etylowy ettr enohfe;te¬ stosteronu, który nastepnie estryfikuje sie be** wodnikiem octowym w pirydynie. Po wytrace* niu produktu reakcji woda otrzymuje sie etyl«**~ wy eter enolu octanu testosteronu, który bez osuszania nalezy ogrzac w zak^aszan^imi aceto¬ nie. Nastepuje przy tym rozpadlugrupowania enol-eterowego i tworzy sie. octan.testosteronu.

Schemat syentezy podanornaastr. 4.

Przyklad. 1000 g octanu dehydroepian- drosteronu, o temperaturze topnienia 169—172dC, ogrzewa sie pól godziny do wrzenia w roztworze 320 g wodorotlenku potasowego w 8 litrach me¬ tanolu, w atmosferze azotu. Nastepnie wlewa sie có mieszaniny reakcyjnej 24 litry wody zawie¬ rajacej 200 ml kwasu octowego. Po ochlodzeniu odsacza sie i suszy wyteacongrdehydroepiaHdJkK - steron (850 g). 850 g dehydroepiandrosteronu rozpuszcza sie w mieszaninie 25 litrów toluenu i 6,5 EEra cy¬ kloheksanami. Po azeotropowym osuszeniu rea¬ gentów dodaje sie roztwór 340 g izopropylami glinowego w 1,2 litra toluenu. Po czesciowym ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10 litrów wody i oddestylowufet raepmapnfrhiifri organiczne z para wodna. Wydzielony technicz¬ ny androstendion odsacza sie, suszy w tempera- turze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem i za po¬ moca ekstrakcji zwiazku organicznego benzenem oddala domieszke, tlenku glinowego. Po kry- ststKzacjT z metanom otrzymuje sie 720 g andro¬ stendionu o temperaturze topnienia 169— I72*C.

Otrzymany androstendion rozpuszcza sie w 2,7 1 benzenu, oddestytewuje 1,5 I rozpuszczalnika w cera usuniecia wilgoci i dodaje 440 ml orto- rnrówczanu etylu oraz roztwór 3,9' g chlorowo¬ doru w 550 ml absolutnego etanolu. Calosc ogrzewa sie przez 2 godziny do slabego wrze- nfe, a»bojete»' chlorowodór- dodatkiem pirydy¬ ny, oddeg^ylpwufe arozpusaezamikr pod znmiej^ 3mnjtt*> MWml- metanolu^ YFytracone krysztaly odsacza sie, przemywa metanolem i suszy na powietrzu.

AUt&holowfe.l&gi maciaray&te za&wasza sie kwa¬ sem soln^^iiarozcieófizai\Kodav a *2l«®&erj©wa^ ny w ten spoaób andfosteodiioa poddaje/ sie'po- nowDie tejs samej reatoeji- z ortwnrówcsanem Otrzymuje sie 660 g etylowego eteru enolu androstendionu o temperaturze topnienia 150 — 152°C.

Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 750 ml benzenu? i dodaje 7 1 absolutnego eteru etylo¬ wego.

Boztwór ten wkrapla sie do zawiesiny 130 g wodorku litowo-glinowego w 10 litrach absolut¬ nego eteru etylowego poczem ogrzewa sie w cia¬ gu lVa godziny do wrzenia, wkrapla 460 ml oetaoii etylu-, 1 l&rr (nasyconego* roztworu siar¬ czanu sodowego i wsypuje 800 g bezwodnego siarczanu sodowego* Nastepnie odsacza sie sole nieorganiczna a.^roztwór eterowy zageszcza do sucha.

Powstaly techniczny etylowy eter enolu testo¬ steronu, zadaje sie 5,2 1 pirydyny i .3^7 1.bezwod¬ nika octowego. Calosc pozostawia sie w atmo¬ sferze azotu do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej. Dodaje sie wówczas 10 kg* drobno potluczonego lodu i 10 litrów wody. Po stopie- niu. si^li>Ai e^lowy eter enolu testosteronu zo¬ staje odsaczony.

Wilti&tny produkt rozpuszcza sie w 5,4 1 ace¬ tonu i dodaje 120 ml stezonego kwasu solnego.

Po ogrzaniu do wrzenia ochladza sie roztwór i dodaje 2 kg lodu oraz 8 1 wody destylowanej.

Wytr^eony produkt odsacza sie, przemywa wo¬ da destylowana i suszy w temperaturze 50°C w suszarce' prózniowej do stalej wagi. Otrzymuje sie 640 g octanu testosteronu o temperaturze to¬ pnienia 135 -Br- 138°C.

Z- as tt z e z e-ir i *a p * t*e n-f&we- 1. S|>os!Ótr wytwarzania oetamt testosteronu pracz* uHenianie- dehydtfoepiBfKiaaeleroml, przeprowadteanie'otrzymanego ^*Jamfeloste«*- 3,17-dKma w etatowy eter' enolu androsten¬ dionu i redukcje« tego- ostatniego* dkv e^Wwe* go- etertr enoiu testosteron**, który-przepro^ wadsa sie w* octan testostcronuy znaniijenriy rym, ze etylowy eter enora testesteronu naj* prenar estryfikuje sie, otrzymujac e#*©wy eter enora- octanu testosteronu; a nastepnie dopiero powoduje rozpad ugrupowama eno* eterowego w •aLiaymiaujm zwiazku* z-wyfrGKH rzeniem octaau testosteronu, prjzy>cxym po- szczegcdne reakcje-poczawszy od_ reakcji re¬ dukcji etylowego etexa,enoiu,aiadrasten prowadzi, sie- bez. w^crir^nienia czjfsiych produktów-reakcji prtjjyiftnkfli,.2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dehydroepdandrosteron poddaje sie utlenieniu cykloheksanonem w obecnosci izopropylanu glinowego w toluenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze redukcje etylowego eteru enolu androsten- dionu przeprowadza sie za pomoca zawiesi¬ ny wodorku litowo-glinowego w mieszaninie eteru i benzenu.

Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Przedsiebiorstwo Pa n s t w o w er ch;coo'\/v o II SCHEMAT SYNTEZY HO '\/%/ cykloheksanom toluen, izopropylan glinowy O II o '/\//\/ ortomrówczan etylu O G&&/%/%/ vu wodorek litowo-glinowy OH I /\ I \/\/~ CH,0/%/V bezwodnik kwasu octowego .'+ pirydyna OCOCHj C,HbO '%/%/ 3-octan dehydroejiimdrosteraiu dehydroepiandrosteron /\4-androsten-3,17-dion etylowy eter enolu androstendionu etylowy eter enolu testosteronu etylowy eter enolu octanu testosteronuHCl w acetonie OCOCH3 O 'y\//\/ octan testosteronu Druk. LSW. W-wa. Zam. 985d z dnia 21.XI.55 r. Pap. sat. ki. III 70 g. BI — 150. — B-6-87103