PL35624B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania po¬ chodnych 2-fenylo-2-alkoksyserynyr polegajacego na tym, ze w zwiazku o wzorze ogólnym ,/\- y— CH CH COOR2 ORj Y w którym R\ oznacza grupe alkylowa, aralkylo- wa lub cykloalkylowa, R^ — wodór, grupe alky¬ lowa, aralkylowa lub cykloalkylowa, X — wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, aminowa, acyloami- nowa lub grupe dajaca sie przeprowadzic w wy¬ mienione grupy, a Y — chlorowiec lub grupe aminowa, podstawnik Y przeprowadza sie w gru¬ pe dwuacyloaminowa, a otrzymana pochodna kwasu i-dwuacyloamino-2-alkoksy-2-fenylopropio- nowego przeprowadza sie w haloidek kwasowy przez dzialanie srodkiem chlorowcujacym.Jezeli w zwiazku odpowiadajacym wymienio¬ nemu wzorowi Y oznacza grupe NH2, najpierw zamienia sie grupe aminowa za pomoca bezwod¬ nika kwasu dwukarbonowego na grupe dwuacy¬ loaminowa i otrzymany produkt przeprowadza sie w haloidek kwasu. W ten sposób otrzymuje sie trwale chlorki kwasowe.Korzystne jest wytwarzanie grupy dwuacylo- aminowaj za pomoca bezwodnika kwasu ftalo¬ wego lub bursztynowego. Przeprowadza sie to sposobem wedlug wynalazku w ten sposób, ze aminokwasy poddaje sie dzialaniu bezwodnika kwasu dwukarbonowego, np. bezwodnika ftalo¬ wego lub bursztynowego przez stopienie lub w roztworze na goraco. Jezeli np. treo-2-feny-lo-2-metoksyseryne, który to zwiazek mozna otrzymac z kwasu cynamonowego wedlug poda¬ nego nizej pcz^kladu, stapia sie z nadmiarem (celowo 1,5—2,5 moli) bezwodnika ftalowego oraz, liczac od chwili stopienia w ciagu 10—30 minut, mieszanine reakcyjna utrzymuje w gora¬ cej lazni olejowej, otrzymuje sie kwas treo-2-fe- nylo-2-metoksy-^-ftaliminoproprionowy. Przy uzy¬ ciu bezwodnika bursztynowego mozna postepo¬ wac w sposób analogiczny.Jezeli materialem wyjsciowym jest zwiazek o wspomnianym wzorze ogólnym, w którym Y oznacza chlorowiec, a R2 grupe alkylowa, mozna sposobem wedlug wynalazku dojsc do pozada¬ nego produktu koncowego dzialajac na' ten zwiazek imidkiem kwasu dwukarbonowego.Wówczas chlorowiec zostaje wymieniony na grupe imidowa kwasu dwukarbonowego, po czym grupe alkylowa R2 zastepuje sie wodorem przez zmydlenie, a wolna grupe karboksylowa przepro¬ wadza sie w haloidek kwasowy. W ten sposób mozna, np. ester kwasu propionowego posiada¬ jacy brom w pozycji « poddac dzialaniu ftali- midku potasu, nastepnie otrzymany ester kwasu 7-ftaliminopropionowego zmydlic otrzymujac kwas 7-ftaliminopropionowy i ten wolny kwas przeprowadzic w haloidek.Pochodne kwasu propionowego moga byc prze¬ prowadzone w haloidek kwasowy za pomoca haloidku fosforu, np. pieciochlorku, pieciobrom- ku lub trójchlorku fosforu, albo tez za pomoca chlorku tionylu. 2-fenylo-2-metoksyseryna znana jest z litera¬ tury (Ber. 1922, II, 2783—2796; Am. Chem. Soc. 1937, II, 2555—2557; Am. Chem. Soc. 1938, 1077— —1080). Znanymi sposobami mozna z produktu przylaczenia, powstajacego z kwasu cynamono¬ wego lub jego estru, octanu rteci i metanolu, otrzymac za pomoca bromków alkaliów kwas 2-fenylo-2-metoksy-l-rteciobromopropionowy lub jego ester, a ten przez bromowanie przeprowa¬ dzic w kwas 2-fenylo-2-metoksy-7-bromopropio- nowy lub jego ester.Otrzymane kwasy lub estry podstawione bro¬ mem w pozycji a stanowia mieszanine racemicz- na diastereomerów. Stosunek izomerów w tym produkcie zalezy od sposobu jego otrzymywania.Z tych kwasów ^-bromowych mozna wedlug da¬ nych z literatury otrzymac odpowiednie amino¬ kwasy dzialajac na nie amoniakiem.Pochodne kwasu 2-fenylo-2-alkoksy-l-chlorow- copropionowegp mozna równiez wytwarzac spo¬ sobem wedlug wynalazku przez wiazanie kwasu cynamonowego lub jego pochodnych z estrami kwasów podhaloidawych, przy czym powstaje zwiazek o wzorze ogólnym (y J— CH — CH — COOR2 x/\ / | | ORr Hal w którym X, i?j i R2 maja te same znaczenia co poprzednio.Sposród estrów podhaloidawych zwlaszcza do¬ bre wyniki daja estry metylowy lub etylowy kwasu podbromawego, lecz mozna równiez uzy¬ wac i innych estrów, np. estru benzylowego.Równiez estry kwasów podchlorawego i podjo- dawego moga byc z powodzeniem stosowane.Wiazanie estru podhaloidawego przeprowadza sie zwlaszcza w ten sposób, ze chlodzac dodaje sie go do roztworu kwasu cynamonowego lub jego estru w organicznym rozpuszczalniku. Szcze¬ gólnie korzystna odmiane sposobu wedlug wyna¬ lazku stanowi postepowanie, w którym ester pod- haloidawy wytwarza sie sam w mieszaninie reakcyjnej, a mianowicie w sposób nastepujacy.Roztwór alkoholowy kwasu cynamonowego lub jego^ estru z zawiesina srodka wiazacego kwas, np. tlenku olowiu lub azotanu srebra, chlodzac i mieszajac, zadaje sie chlorowcem, np. bromem..Jako rozpuszczalnik mozna stosowac metanol, etanol lub alkohol benzylowy. Mozna postepo¬ wac równiez w ten sposób, ze zawiesine srodka wiazacego kwas w roztworze alkoholowym za¬ daje sie na przemian porcjami chlorowca, np. bro¬ mu' lub jodu oraz kwasem cynamonowym lub jego pochodnymi, badz ich estrami, stale mieszajac i chlodzac.Szczególnie korzystna odmiana sposobu przy¬ laczania estru podhaloidawego jest przylaczanie przy uzyciu zóltego tlenku olowiu, jako srodka wiazacego kwas. Otrzymany przy tym kwas 2-fenylo-2-alkoksy-^-chlorowcopropionowy jest w przeciwienstwie do kwasu otrzymanego spor sobami opisanymi w literaturze calkowicie jedno¬ rodny i sklada sie z tego wlasnie izomeru, który nastepnie moze byc przeprowadzony w zwiazek fizjologicznie czynny.Kwasy podstawione chlorowcem mozna prze¬ prowadzic znanymi sposobami w pochodne ami¬ nowe (Ber. 1922, 2783). Zwlaszcza mozna to wy¬ konac w sposób nastepujacy: bromopochodne ogrzewa sie ze stezonym wodnym lub alkoholo¬ wym roztworem amoniaku w ciagu kilku godzin lub pozostawia w ciagu dluzszego okresu czasu w temperaturze pokojowej. — 2 —Zwiazki otrzymane w ten sposób stanowia cen¬ ne pólprodukty do otrzymywania preparatów farmaceutycznych.Zarówno substancje wyjsciowe jak i produkty reakcji, otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, moga posiadac cztery stereoizomery, po; niewaz posiadaja po dwa asymetryczne atomy wegla. Te cztery izomery tworza po dwa szeregi antypodów, skladajace sie z jednej odmiany pra- woskretnej i jednej lewoskretnej. Sposób wedlug wynalazku moze byc stosowany do wszystkich czterech izomerów, które nie zmieniaja konfigu¬ racji podczas reakcji. Podane powyzej wzory, o ile to nie jest specjalnie zaznaczone, odnosza sie do dowolnego z czterech izomerów.W razie potrzeby mozna zarówno substancje wyjsciowe jak i produkty posrednie i koncowe rozdzielic znanymi sposobami na optycznie czyn¬ ne izomery.Przyklad I. Otrzymywanie kwasu 2-fenylo- ^2-metoksy-1 -bromopropionowego.Do zawiesiny 12 g zóltego tlenku olowiu w 100 ml metanolu dodaje sie, mieszajac i chlo¬ dzac lodem, 5,2 ml bromu i 14,8 g kwasu cyna¬ monowego (temperatura topnienia 136—137° C) rozpuszczonego w 260 ml metanolu, a mianowi¬ cie w ten sposób, aby w ciagu kazdych 3 minut doplywalo na przemian 0,5 ml bromu lub 25 ml roztworu kwasu cynamonowego. Otrzymana za¬ wiesine miesza sie w dalszym ciagu w' ciagu 1,5 godziny, chlodzac lodem.Otrzymany roztwór metanolowy odsacza sie od osadu, skladajacego sie z bromku olowiu i niewielkiej ilosci tlenku olowiu, nastepnie uwalnia sie od olowiu za pomoca siarkowodoru i odparowuje do sucha pod próznia. Otrzymuje sie 24,9 g bialego, krystalicznego kwasu 2-feny- lo-2-metoksy-1 -bromopropionowego o temperatu¬ rze topnienia 179—182° C.Azeby zamiast wolnego kwasu otrzymac jego ester metylowy, wychodzi sie z odpowiedniego estru kwasu cynamonowego v i postepuje sie av sposób nastepujacy.Zawiesine 24 g zóltego tlenku olowiu w 200 ml metanolu zadaje sie, mieszajac, 10,4 ml bromu i 32,4 g estru metylowego kwasu cynamonowe¬ go, rozpuszczonego w 500 ml metanolu, w ten sposób, aby co 5 minut wkraplac na przemian 1 ml bromu lub 50 ml roztworu metanolowego.Nastepnie roztwór metanolowy odsacza sie od osadu, stanowiacego glównie bromek olowiu, uwalnia sie od olowiu siarkowodorem odparo¬ wuje pod próznia do suchosci, a pozostalosc suszy nad wodorotlenkiem sodu. Otrzymuje sie 41 g estru metylowego kwasu 2-fenylo-2-metoksy- -1-bromopropionowego o temperaturze topnienia 70—76° C, zawierajacego 30,4% bromu (teore¬ tyczna zawartosc bromu 29%).Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 2-fenylo- -2-metoksy-i-aminopropionowego. 20 g kwasu 2-fenylo-2-metoksy-1 -bromopropio¬ nowego o temperaturze topnienia 179—182° C, otrzymanego wedlug przykladu I, rozpuszcza sie w 200 ml stezonego amoniaku i ogrzewa w ciagu «2 godzin w temperaturze 100° C w rurze cisnie¬ niowej. Przesaczony roztwór wodny steza sie do objetosci 50 mlr po czym wykrystalizowany ami¬ nokwas odsacza sie.. Otrzymuje sie kwas dl-treo- -2-fenylo-2-metoksy-2-aminopropionowy o tempe¬ raturze topnienia 253—254° C z wydajnoscia wy¬ noszaca 50% teoretycznej.Przyklad III. Otrzymywanie kwasu dl-treo- -2-fenylo-2-metoksy-1-ftaliminopropionowego. 36 g kwasu dl-treo-2-fenylo-2-metoksy-f-ami- nopropionowego i 36 g bezwodnika ftalowego ogrzewa sie w lazni olejowej w temperaturze 150—160° C w ciagu 20 minut od chwili stopienia.Otrzymana zestalona i nieco kleista substancje krystalizuje sie ze 170 ml alkoholu absolutnego.Otrzymuje sie 41,6 g dl-treo-2-fenylo-2-metoksy- -Mtaliminopropionowego o temperaturze topnie¬ nia 199—200° C.Azot: znaleziono ,, obliczono Grupy metoksylowe: znaleziono „ „ obliczono Liczba kwasowa: znaleziono ,, „ obliczono 174 179 4,3% 4,5% 9,5% 10,0% Przyklad IV. Otrzymywanie chlorku kwasu dl- -treo-2-fenylo-2-metoksy-1-ftaliminopropionowego.Mieszanine skladajaca sie z 37 g substancji otrzymanej wedlug przykladu III, 500 ml absolut¬ nego benzenu i 30 g pieciochlorku fosforu ogrze¬ wa sie, wstrzasajac, 2 godziny w lazni wodnej o temperaturze 60—70° C. Wieksza czesc kwasu przechodzi do roztworu przy wydzielaniu HCL Goracy roztwór odsacza sie od niewielkiej ilosci osadu i pozostawia do krystalizacji, chlodzac lo¬ dem. Otrzymuje sie chlorek kwasu dl-treo-2-fe- nylo-2-metoksy-Mtaliminopropionowego w posta¬ ci snieznych krysztalów, które topnieja w tem¬ peraturze 190—192° C Znaleziono zawartosc chloru 10,5%, obliczono — 10,4%. — 3 — PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania pochodnych 2-fenylo- -2-alkoksyserynyr znamienny tym, ze w zwiaz¬ kach o ogólnym wzorze — CH — CH — COOR2 I I ORi Y w którym i?i oznacza grupe alkylowa, aral- kylowa lub cykloalkylowa, R2 — wodór, gru¬ pe alkylowa, aralkylowa lub cykloalkylowa, X — wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, ami¬ nowa, acyloaminowa lub grupe dajaca sie przeprowadzic w wymienione grupy, a Y -— chlorowiec lub grupe aminowa, podstaw¬ nik Y zamienia sie na grupe dwuacyloamino- wa, po czym otrzymana pochodna kwasu i-dwuacyloaroino-2-alkoksy-2-fenylopropiono- wego przez dzialanie srodkiem chlorowcuja¬ cym przeprowadza sie w haloidek danego kwasu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy Y oznacza grupe aminowa, grupe te przeprowadza sie w grupe dwuacy- loaminqwa za pomoca bezwodnika kwasu dwukarbonowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze jako bezwodnik kwasu dwukarbonowego stosuje sie bezwodnik ftalowy lub burszty¬ nowy, zwlaszcza w nadmiarze. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy Y oznacza chlorowiec, a R2 grupe alkylowa, chlorowiec, podstawia sie grupa imidowa kwasu dwukarbonowego za pomoca imidku kwasu dwukarbonowego, po czym w otrzymanym produkcie po zmy- dleniu grupy alkylowej R2, wolna grupe kar¬ boksylowa przeprowadza sie w haloidek kwasu. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze materialem wyjsciowym jest kwas cynamonowy lub jego pochodne, który pod¬ daje sie reakcji przylaczenia z estrem kwasu podhaloidawego. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas cynamonowy, podstawiony grupa nitrowa, aminowa lub acyloaminowa. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, 6, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas cynamonowy podstawiony w pozycji para. 8. Sposób wedlug zastrz. 5—7, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie po¬ chodne estru kwasu cynamonowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 5—8, znamienny tym, ze jako ester podhaloidawy stosuje sie estry kwasu podbromawego, a zwlaszcza ester me¬ tylowy lub etylowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 5—9, znamienny tym, ze zawiesine srodka wiazacego kwas, zwlasz¬ cza tlenku olowiu, w alkoholu, zwlaszcza metylowym lub etylowym, zadaje sie na przemian, chlodzac, porcjami chlorowca oraz kwasu cynamonowego lub jego pochodnych. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 5, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chlorowcowe zwiazki fosforu, np. piecio- chlorek, pieciobromek lub trójbromek fosforu. 12. Sposób wedlug zastrz. 1—10, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chlorek tionylu. Chin oin gyógyszer es vegyeszeti termekek gyara r. t Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych* BIBLIOTEKA Urzedu Patentowego Polskie) Rzeczpospolitej Ludowej 688 — Lak — 5.
3. 3.55 — D-6-479 — 150 — Pap. druk. sat. ki. III Bl/70 g PL