PL34468B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu syntetycznego wy¬ twarzania 7-dehydrosteroli oraz ich pochodnych, zwlaszcza zas syntetycznego wytwarzania 7-dehv- drocholesterolu, w celu otrzymywania preparatów czynnych przeciwsachltycznie.Wiadomo, ze pochodna 7-dehydrosterolu otrzy¬ muje sie za ponura syntezy jesli poddaje sie utle¬ nieniu ester sterolowy do zwiazku 7-okso, ten zas redukuje sie do zwiazku 7-wodorotlenowego, nastepnie grupe wodorotlenowa w polozeniu 7-es- tryfikuje sie i wreszcie przez ogrzewanie otrzyma¬ nego estru z odczepieniem kwasu uzytego do estryfikacji, przeprowadza sie go w 7-dehydro- zwiazek.Ten sposób postepowania jest klopotliwy, pro¬ wadzi przez wiele zwiazków posrednich i w sto¬ sunku do materialu wyjsciowego daje mala wy¬ dajnosc 7-dehydrozwiazku.Próbowano otrzymac ten zwiazek sposobem prostszym i z wieksza wydajnoscia. Próby te jed¬ nakze nie doprowadzily do celu. Proponowano np. wytwarzac 7-dehydrocholesterol po przez 7-ami- nocholesterol, któryby przez odszczepienie amo¬ niaku przechodzil w 7 dehydrozwiazek (H. J.Eckhardt, Ber. 1938, 401). Usilowano takze otrzy¬ mywac 3,6-dwuhydroksy-7-bromocholestan przez bromowanie octanu 6-oksocholestanylu, aby z ko¬ lei ten zwiazek przeksztalcic w 7-dehydrochole¬ sterol. Bromowanie jednakze nie prowadzi do za¬ danego produktu (I. M. Heilbron, E. R. H. Jones i F. S. Spring, J. Chem. Soc. 1937, 801).Obecnie stwierdzono, ze w prosty sposób i z dobra wydajnoscia mozna otrzymywac 7-dehydro- sterol albo jego pochodna przez odszczepienie chlorowcowodoru z 7-chlorowcosterolu albo jego pochodnej za pomoca srodków odszczepiajacych chlorowcowodór. 7-chlorowcosterol albo jego po¬ chodna mozna wytwarzac dzialajac na sterol albo jego pochodna zwiazkiem chlorowcowym, zdolnym do zastapienia wodoru zwiazanego z atomem we¬ gla sasiadujacym z podwójnym wiazaniem, chlo¬ rowcem. Tego rodzaju zwiazek, a mianowicie, bro- myloacetoamid nalezacy do klasy zwiazków halo- genyloaminowych zostal opisany w dziele Houbena „Die Methoden der organischen Chemie" tom III, strona 1162. Odpowiednimi zwiazkami sa równiez,np. dwubromyloetylouretan, ester etylowy kwasu bromyloiminoweglowego, bromyloftalimid oraz szczególnie polecany przez Zieglera i innych [Lie- bigs Annalen 551, 80 (1942)] do zastepowania chlorowcem wodoru zwiazanego z atomem wegla sasiadujacym z podwójnym wiazaniem bromyloi- mid kwasu bursztynowego, bromyloacetylouretan itd.W wielu przypadkach nie jest konieczne wy¬ dzielanie z mieszaniny reakcyjnej powstajacego przez chlorcwcowanie zwiazku 7-chlorowcowego, Mozna z powodzeniem poddac naswietlaniu pro¬ mieniami pozafiolkowymi taka mieszanine po od¬ szczepieniu chlorowcowodoru w celu wytworze¬ nia witaminu Ds z 7-dehydrocholesterolu wytwo¬ rzonego zgodnie z wynalazkiem.Zgodnie ze specjalna postacia wykonania wy¬ nalazku odszczepienie chlorowcowodoru z 7-chlo- rowcosterolu przeprowadza sie bez dostepu tlenu.W przeciwienstwie do przewidywan opartych na trwalosci 7-dehydrosterolu wobec tlenu w srodo¬ wisku alkalicznym, okazalo sie ze bez dostepu tlenu otrzymuje sie nieoczekiwanie znacznie wie¬ ksza wydajnosc 7-dehydrosterolu albo jego po¬ chodnej.Odszczepianie chlorowcowodoru mozna prze¬ prowadzac w atmosferze obojetnej, np. w atmos¬ ferze azotu. Równiez i zmydlanie, nastepujace ewentualnie po odszczepieniu chlorowcowodoru dobrze jest prowadzic bez dostepu tlenu, np. pod azotem.Okazalo sie, ze wybór srodka odszczepiajace- go chlorowcowodór wplywa równiez na wydaj¬ nosc 7-dehydroproduktu. Jako srodek odszczepia- jacy chlorowcowodór najkorzystniej jest stosowac trzeciorzedowa amine np. chinoline, dwumetylo- aniline, kolidyne, trójetyloamine, przy czym otrzy¬ muje sie znacznie wieksza wydajnosc niz rip. przy zastosowaniu alkoholanu potasowca albo tez octa¬ nu sodowego rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym.Równiez i srodowisko w którym odszczepia sie chlorowcowodór, wywiera wplyw na wydajnosc re¬ akcji. Nie poleca sie stosowac zadnego rozpusz¬ czalnika ani czterochlorku wegla ani benzenu, lecz produkt otrzymany przez chlorowcowanie sterolu albo jego pochodnej traktowac wylacznie trzeciorzedowa amina. Temperatura, w której odby¬ wa sie odszczepianie moze wynosic, np.80-140°C, przy czym utrzymuje sie ja do zaniku wydzielania sie chlorowcowodoru.Stwierdzono, ze wybór pochodnej sterolowej w celu chlorowcowania moze miec równiez duze zna¬ czenie dla otrzymanych wyników. Okazalo sie np.t ze w razie uzycia estrów, najkorzystniej jest sto¬ sowac octan albo stearynian sterolu, otrzymujac szczególnie dobra wydajnosc 7-dehydroproduktu w stosunku do materialu wyjsciowego.Jezeli, jako material wyjsciowy, stosuje sie mrówczan sterolu albo dwuszczawian sterolu, to zawartosc 7-dehydrosterolu w mieszaninie reak¬ cyjnej otrzymanej po odszczepieniu chlorowcowo¬ doru jest bardzo wysoka i moze osiagac 60% wa¬ gowych. Równiez i wydajnosc 7-dehydrozwiazku obliczona w stosunku do wyjsciowej pochodnej sterolowej jest bardzo korzystna. Stosowanie tych estrów jest równiez korzystne w celu uzyskania ste¬ zonego albo czystego produktu, np. jezeli 7-dehydro- cholesterol przeznaczony jest do przeksztalcenia go w witaminDs. ,— Produkty chlorowcowania benzoesanu sterolu oraz stearynianu sterolu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w postaci krysta¬ licznej, co stanowi wazna dogodnosc w uzyskiwa¬ niu czystych substancji koncowych.Przyklad I. 5 g octanu cholesterolu w roz¬ tworze eterowym traktuje sie za pomoca 0,463 g Af-bromyloacetoamidu, do zaniku calej ilosci czyn¬ nego bromu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie chinoliny i ogrzewa sie w temperaturze najwyzej 90°C, w której oddestylowuje' sie eter do chwili zakonczenia odszczepiania sie bromowodoru.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem wolnym od nadtlenków, chinoline usuwa przez wymycie roz¬ cienczonym kwasem, eter oddestylowuje sie a pozo¬ stalosc oczyszcza przez krystalizacje. Po zmydleniu otrzymanego produktu otrzymuje sie 2,67 g miesza¬ niny steroli o zawartosci 13,8% wagowych 7-dehy- drolesterolu, co stwierdzono spektrograficznie.Przez naswietlanie tej mieszaniny promieniami po¬ zafiolkowymi uzyskuje sie preparat wysoko czynny przeciw krzywicy.Przyklad II. 1 milimol stearynianu choleste¬ rolu rozpuszcza sie w 10 cm8 czterochlorku wegla i gotuje z iloscia Af-bromyloamidu kwasu bur¬ sztynowego zawierajaca jeden milimolowy równo¬ waznik czynnego bromu do znikniecia czynnego bromu. Po ostudzeniu i odszczepieniu powstalego przy tym imidu kwasu bursztynowego mieszanine reakcyjna odparowuje sie ostroznie do sucha pod próznia. Pozostalosc nastepnie ogrzewa sie w cia¬ gu 5-ciu godzin pod azotem w kapieli parowej z 5 cm3 dwumetyloaniliny. Calosc wyciaga sie eterem wolnym od nadtlenków, przemywa woda i rozcien¬ czonym kwasem, aby usunac dwumetyloaniline. Po odparowaniu eteru pod próznia, pozostalosc zmydla sie alkoholowym lugiem potasowym pod azotem ogrzewajac w ciagu 20 minut w kapieli parowej.Zmydlona mieszanine wylewa sie do wody i wy¬ ciaga eterem wolnym od nadtlenków. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda i osusza siarczanem sodu.W roztworze tym oznaczono spektograficznie za-wartosc 7-dehydroproduktu, straconego digitonina.^Wynosila ona 44% wagowych. Roztwór eterowy od¬ parowuje sie pod próznia i przekrystalizowuje. Wy¬ dajnosc 7-dehydroproduktu w stosunku do steary¬ nianu cholesterolu sluzacego jako material wyjscio¬ wy wynosila 33,6%.Stosujac kolidyne zamiast dwumetyloaniliny, wydajnosc 7-dehydroproduktu wynosi 36%, przy •digitonina, wynosi 51% wagowych. Jezeli odszcze- pianie bromowodoru za pomoca dwumetyloaniliny wykonuje sie nie pod azotem, lecz w zwykly sposób na powietrzu, to otrzymuje sie wydajnosc calkowita, wynoszaca 22,7%, przy zawartosci 32% wagowych 7-dehydrosterolu w mieszaninie steroli dajacych reakcje z digitonina.Przyklad III. Jezeli benzoesan cholesterolu bromuje sie za pomoca Af-dwubromyloetylouretanu nie odsaczajac powstalego przy tym etylouretanu i nastepnie z otrzymanego produktu odszczepia sie fcromowodór przez ogrzewanie z dwumetyloanilina pod azotem w sposób opisany w przykladzie II, to^ wydajnosc 7-dehydrozwiazku wynosi 17,3%, przy zawartosci 28% wagowych mieszaniny steroli daja¬ cych reakcje z digitonina. Jezeli jako material wyj¬ sciowy stosuje sie octan cholesterolu, to odpowied¬ nie liczby wynosza 24% oraz 34,5%.Przyklad IV. Jezeli octan cholesterolu bro¬ muje sie za pomoca Af-bromyloftalimidu, a nastep¬ nie z otrzymanego produktu odszczepia sie bromo- wodór przez ogrzewanie z dwumetyloanilina pod azotem w sposób opisany w poprzednim przykla¬ dzie, 1o wydajnosc 7-dehydrozwiazku wynosi 18,9% wobec zawartosci 30% wagowych mieszaniny ste¬ roli dajacych reakcje z digitonina.Przyklad V. Przez bromowanie octanu cho¬ lesterolu za pomoca estru etylowego kwasu N-bro- myloiminoweglowego i nastepne odszczepienie bromowodoru za pomoca dwumetyloaniliny otrzymu¬ je sie 7-dehydrozwiazek którego wydajnosc wynosi 19% wobec zawartosci 25% wagowych mieszaniny steroli zdolnych do reakcji z digitonina. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 7-dehydrosterolu oraz jego pochodnych i produktów naswietlania tychze, znamienny tym, ze sterol albo jego pochodna przeprowadza sie w 7-chlorowcosterol lub jego pochodna i z otrzymanego zwiazku odszczepia sie chlorowcowodór po czym otrzymany produkt ewentualnie naswietla sie promieniami poza- fiolkowymi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie bez dostepu tlenu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz 1 lub 2, znamienny tym, ze jako srodek odszczepiajacy chlorowcowodór stosuje sie trzeciorzedowa amine w stanie nie rozpuszczonym.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze 7-chlorowcosterol albo jego pocho*dna otrzy¬ muje sie przez dzialanie na sterol albo jego po¬ chodna zwiazkiem chlorowcowym, zdolnym do zastapienia chlorowcem wodoru zwiazanego z atomem wegla sasiadujacym z podwójnym wia¬ zaniem.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 7-chlorowcosterol albo jego pochodna otrzymuje sie przez dzialanie halogenyloamidu kwasowego na sterol albo jego pochodna.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 lub 5, znamienny tym, ze stosuje sie octan sterolu, stearynian sterolu, mrówczan sterolu albo dwuszczawian sterolu. N. V. Philips' Gloeilampenf abrieken Zastepca inz. W. Zakrzewski rzecznik patentów/ B.Z.G. — 150 zam. 2085 — 18,V1-51—T-3-12045 PL