PL29422B1 - Sposób wytwarzania hydroksyketonów o wzorze C^HZ0O2. - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy stanowi dalsze rozwiniecie sposobu wedlug patentu nr 29 421 i dotyczy wytwarzania cennych pod wzgledem leczniczym produktów odbudo¬ wy steroli, a zwlaszcza tych produktów odbudowy, które w czasteczce swej za¬ wieraja jeszcze rdzen cyklo - pentano - - wielohydro - fenantrenowy steroli.Przedmiotem patentu nr 29 421 jest sposób traktowania steroli nienasyconych, t. j. steroli, które maja co najmniej jedno podwójne wiazanie w swym rdzeniu cyk¬ lo - pentano - wielohydro - fenantreno- wym, srodkami utleniajacymi, przy czym powstaja obojetne nienasycone ketony wielocyklowe, które w czasteczce swej za¬ wieraja jeszcze rdzen cyklo - pentano - - wielohydro - fenantrenowy steroli.Sposób wedlug wynalazku niniejszego obejmuje traktowanie steroli nasyconych, t. j. steroli nie posiadajacych podwójne¬ go wiazania w swym rdzeniu cyklo - pen¬ tano - wielohydro - fenantrenowym, srod¬ kami utleniajacymi, przy czym powstaja obojetne nasycone ketony wielocyklowe, zawierajace jeszcze w swej czasteczce rdzen cyklo - pentano - wielo - hydro - - fenantrenowy steroli.Ponadto wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wydzielania z mieszaniny reak¬ cyjnej obojetnych nasyconych ketonów wielocyklowych, wytworzonych podczas utleniania tych nasyconych steroli, oraz wyodrebniania indywidualnych zwiazków z obojetnych nasyconych ketonów wielo¬ cyklowych, wytworzonych przez utlenie-nie tych nasyconych steroli i wydzielo¬ nych z mieszaniny utleniajacej.Tak wiec np. z obojetnych produktów utlenienia mieszaniny reakcyjnej mozna otrzymac androstanolon albo jego pochod¬ ne o wzorze ogólnym C19H29OR i struktu- rowym : CH* CH» s° G R H w którym litera R oznacza OH albo gru¬ pe, która podczas hydrolizy ulega prze¬ mianie w grupe wodorotlenowa, i ten hy- droksyketon mozna dalej przez uwodor¬ nienie przeprowadzic w dwualkohol - an- drostandiol o wzorze ogólnym C1QHslOR i strukturowym: CH3 H CH, /\ R \ /\/~ \ _/ OH (litera R oznacza jak wyzej).Jako materialy wyjsciowe do wy¬ konywania wynalazku niniejszego stosuje sie sterole nasycone, nie zawierajace po¬ dwójnego wiazania w swym rdzeniu cyk- lopentano - wielohydrofenantrenowym, jak np.: koprosterol, dwuhydro - cholesterol w ich róznych odmianach izomerycznych oraz produkty uwodornienia, pochodzace od innych steroli, jak od fitosterolu, styg- masterolu, sitosterolu, cyncholu lub po¬ dobnych, jezeli nie zawieraja one podwój¬ nego wiazania w swym rdzeniu cyklo - - pentano - fenantrenowym.Zgodnie z wynalazkiem niniejszym od¬ budowe tych steroli uskutecznia sie za pomoca srodków utleniajacych, zdolnych do rozszczepiania wiazan — C — C —, jak np.: trójtlenku chromu, nadmangania¬ nów lub zwiazków podobnych, przy czym wynalazek niniejszy opiera sie na fakcie, ze podczas procesu utleniania dlugi lan¬ cuch boczny czasteczki sterolu zostaje od- szczepiony. Ten proces utleniania prze¬ prowadza sie w odpowiednich rozpuszczal¬ nikach. Zaleca sie przy tym zabezpieczyc od utlenienia grupe wodorotlenowa, za¬ warta w rdzeniu cyklo - pentano - wielo- hydro - fenantrenowym steroli. Osiaga sie to przeksztalcajac grupe wodorotle¬ nowa w grupe, która za pomoca hydrolizy lub przez zmydlenie moze byc zregenero¬ wana na grupe wodorotlenowa, np. taka jak: grupa O - acylowa, O - alkylowa, O - arylowa, chlorowiec.Obojetna frakcje mieszaniny podda¬ wanej utlenianiu oddziela sie od kwas¬ nych produktów reakcji za pomoca odpo¬ wiedniej obróbki takiej, jak traktowanie czynnikiem zasadowym, tworzacym daja¬ ce sie usunac sole.Z oddzielonej frakcji obojetnej mozna wydzielic niezmieniony material wyjscio¬ wy, a cenne obojetne nasycone ketony wielocyklowe mozna wyosobnic rozmaity¬ mi znanymi sposobami.Wyosobnianie to mozna uskutecznic wyzyskujac np. rózna rozpuszczalnosc rozmaitych produktów frakcji obojetnej w odpowiednich rozpuszczalnikach, t. j. przez czastkowa krystalizacje lub czast¬ kowe stracanie. Tak wiec okazalo sie ko¬ rzystne rozdzielanie hydroksy - ketonów na podstawie róznej rozpuszczalnosci ich estrów. Inny sposób wyosobniania wspom¬ nianych produktów polega na poddawa¬ niu frakcji obojetnej procesowi desty- — 2 —keji lub sublimacji w prózni wysokiego stopnia. Ketony, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna równiez od¬ dzielac i wyosabniac z mieszaniny utlenio¬ nej przez laczenie ze zwiazkami, zdolnymi do wytwarzania substancji o róznej roz¬ puszczalnosci. Tak wiec wyzyskuje sie róznice rozpuszczalnosci pochodnych ke¬ tonów, otrzymanych po straceniu z frakcji obojetnej za pomoca odczynników na ke¬ tony, np. za pomoca semikarbazydu, tio- semikarbazydu, fenylohydrazyny i t. d.Te sposoby wyosobniania i rozdziela¬ nia opisano bardziej szczególowo w wyzej wspomnianym patencie nr 29 421. Mozna je stosowac jako takie, korzystniej jed¬ nakze jest kojarzyc je ze soba w odpo¬ wiedni sposób.Nastepujace przyklady sluza do wy¬ jasnienia wynalazku.Przyklad I. Cholesteryne uwodornia sie wodorem i czernia platynowa na /i - - cholestanol wedlug Willstattera i Mayera (B. 41, str. 2199), a nastepnie acetyluje. 50 g tak otrzymanego octanu /? - cholesta- nolu rozpuszcza sie w 1 000 g lodowatego kwasu octowego podczas ogrzewania i w ciagu 2 godzin dodaje sie mieszajac 100 g bezwodnika kwasu chromowego w 1 000 g kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na 5 kg lodu i stracony osad wyciaga sie eterem. Nastepnie roztwór eterowy przemywa sie, az do uwolnienia od kwasu, rozcienczonym roztworem sody.Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu eteru, destyluje sie z para wodna dopóty, az przestana przechodzic skladniki lotne.Pozostalosc zadaje sie semikarbazydem.Stracone semikarbazony (otrzymano 2 g; punkt topnienia substancji zanieczyszczo¬ nej okolo 250°C) oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje z alkoholu. Z produktu, otrzy¬ manego przez rozszczepienie tych semikar- bazonów rozcienczonym alkoholowym roz¬ tworem kwasu siarkowego, mozna wyosob¬ nic hydroksy - keton o punkcie topnienia 172°C i wzorze ogólnym: C1QHZ002, z wy¬ dajnoscia wynoszaca okolo 1 g.Przyklad II. 50 g benzoesanu chole- stanolu rozpuszcza sie w 2 000 cm3 lodo¬ watego kwasu octowego i utlenia za po¬ moca roztworu 80 g bezwodnika chromo¬ wego w kwasie octowym na kapieli wod¬ nej. Nastepnie mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i wyciaga eterem. Po rozdzieleniu pozostalosci eterowej na frakcje kwasna i obojetna, frakcje obo¬ jetna przekrystalizowuje sie z alkoholu, przy czym niezmieniony material poczat¬ kowy pozostaje nierozpuszezony i zostaje usuniety. Po dodaniu rozczynu octanu se¬ mikarbazydu z alkoholowego roztworu straca sie semikarbazon benzoesanu hy- droksyketonu, benzoesan zas hydroksyke- tonu otrzymuje sie przez ostrozne roz¬ szczepienie produktów kondensacji. Po zmydleniu ester daje hydroksyketon o wzorze ogólnym C1QHZ0O2, który po prze- krystalizowaniu ma punkt topnienia 172°C.Przyklad III. 50 g octanu sitostanolu o punkcie topnienia 132°C (wytwarza¬ nie — patrz. Zeitschrift fur Physiologi- sche Chemie, tom 101, str. 231) utlenia sie roztworem bezwodnika kwasu chromowe¬ go w kwasie octowym w taki sam sposób, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie semikarbazon o punkcie topnienia 262°C, a z niego — hydroksyketon o punk¬ cie topnienia 172°C, z wydajnoscia prawie taka sama, jak w przykladzie I.Przyklad IV. 20 g octanu ergostano- lu o punkcie topnienia 145°C (wytwarza¬ nie — patrz. Annalen tom 452, str. 45, 1927; Annalen tom 460, str. 234, 1928) utlenia sie wedlug przykladu I. Wydaj¬ nosc hydroksyketonu o punkcie topnienia 172°C jak w przykladzie I.Przyklad V. Octan y - cholestanolu (wytwarzanie — patrz. Berichte tom 49, str. 1724, 1916) utlenia sie wedlug przy¬ kladu I. Po dodaniu roztworu octanu se- — 3 —mikarbazydu otrzymuje sie mieszanine se- mikarbazonów o nieokreslonym punkcie topnienia (okolo 250°C), która po hydro¬ lizie daje mieszanine hydroksyketonów o wzorze ogólnym C19H30O2.Z mieszaniny tej mozna w odpowiedni sposób wyodrebnic rózne izomery o wzo¬ rze ogólnym C19ff30O2.Przyklad VI. 100 g benzoesanu cho- lestanolu rozpuszcza sie w 4,5 1 lodowate¬ go kwasu octowego na kapieli wodnej i utlenia roztworem 150 g bezwodnika chro¬ mowego w 0,5 1 kwasu octowego. Wieksza czesc lodowatego kwasu octowego oddesty- lowuje sie pod cisnieniem zmniejszonym, pozostalosc wylewa sie do wody i wycia¬ ga eterem. Roztwór eterowy wstrzasa sie najpierw z kwasem i woda, a nastepnie z zasadami i woda. Obojetna czesc produk¬ tów reakcji pozostaje jeszcze w eterze. Po odparowaniu eteru frakcje obojetna (oko¬ lo 12 g) traktuje sie eterem naftowym, przy czym nieutleniony benzoesan chole- stanolu przechodzi do roztworu; pozostaje benzoesan hydroksyketonu o wzorze C1QHS002; oczyszcza sie go przez krysta¬ lizacje z alkoholu i chloroformu albo ben¬ zyny. Punkt topnienia czystego benzoesa¬ nu wynosi okolo 215°C; ze zwiazku tego po zmydleniu otrzymuje sie hydroksyke- ton o wzorze C1QHS0O2, o punkcie topnie¬ nia 172°C, z wydajnoscia wynoszaca pra¬ wie 1 g.Przyklad VII. 100 g octanu cholesta- nolu rozpuszcza sie w mieszaninie 3 1 ace¬ tonu i 2 1 lodowatego kwasu octowego. Do mieszaniny tej starannie mieszajac doda¬ je sie stopniowo w temperaturze 50 — 60°C 280 g sproszkowanego nadmanga- nianiu potasowego. Miesza sie w dalszym ciagu stosujac ogrzewanie dopóty, az nad¬ manganian zostanie zuzyty. Mieszanine traktuje sie dwutlenkiem siarki w celu rozpuszczenia wytworzonego dwutlenku manganu, a nastepnie mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do wody. Osad odsacza sie i uwalnia od kwasnych produktów utlenienia przez traktowanie 2°/o-owym roztworem wodorotlenku sodowego. Czesc obojetna rozciera sie z alkoholem metylo¬ wym, przy czym nieutleniony octan chole- stanolu pozostaje nierozpuszczony (okolo 35 g). Po odparowaniu roztworu metano¬ lowego otrzymuje sie, jako pozostalosc, obojetny produkt utlenienia. Z tego pro¬ duktu przez reakcje z octanem semikar- bazydu w roztworze alkoholowym wytwa¬ rza sie trudno rozpuszczalny semikarba- zon o punkcie topnienia 262°C, z którego przez rozszczepienie otrzymuje sie hydro- ksyketon o punkcie topnienia 172°C, z wy¬ dajnoscia wynoszaca okolo 0,2 g.Przyklad VIII. 50 g chlorku a - cho- lestylowego (wytwarzanie — patrz. Zeit- schrift fiir Physiologische Chemie tom 145, str. 181) rozpuszcza sie w 2 000 cm3 lodowatego kwasu octowego i mieszajac utlenia dzialaniem roztworu 100 g bez¬ wodnika chromowego w 500 cm3 kwasu octowego na kapieli wodnej. Po 10-cio godzinnym ogrzewaniu wieksza czesc roz¬ puszczalnika oddestylowuje sie pod cis¬ nieniem zmniejszonym. Pozostalosc wyle¬ wa sie do wody i wyciaga eterem. Roz¬ twór eterowy traktuje sie kolejno rozcien¬ czonym kwasem siarkowym i rozcienczo¬ nym roztworem wodorotlenku potasowe¬ go. Po oddzieleniu wytworzonych soli po¬ tasowych roztwór eterowy odparowuje sie do sucha. Pozostalosc destyluje sie z para wodna w celu usuniecia lotnych produk¬ tów utlenienia. Pozostalosc po destylacji z para wodna rozciera sie z okolo 50 cm3 alkoholu. Okolo 10 g niezmienionego chlorku a - cholestylowego pozostaje nie- rozpuszczonych. Alkoholowy roztwór od¬ parowuje sie do sucha otrzymujac jako pozostalosc 6 g. Pozostalosc te ogrzewa sie z 30 g benzoesanu potasowego i 90 g kwasu benzoesowego do 180°C w ciagu 1V2 godziny. Po ostudzeniu stala mase wyciaga sie goracym alkoholem, miesza z — 4 —woda i wyciaga eterem. Pozostalosc, otrzy¬ mana z roztworu eterowego, wprowadza sie w reakcje w zwykly sposób z alkoholo¬ wym roztworem octanu semikarbazydu otrzymujac semikarbazon benzoesanu hy- droksyketonu. Po rozszczepieniu i zmydle- niu tego zwiazku otrzymuje sie z wydaj¬ noscia wynoszaca okolo 0,5 g wolny hy- droksyketon o wzorce ogólnym C1QH30O2 i punkcie topnienia 181°C, Utlenianie najlepiej jest wykonywac bezwodnikiem kwasu chromowego, lecz oczywiscie mozna równiez stosowac inne srodki utleniajace takie, jak inne zwiazki chromu szesciowartosciowego, np. tleno- -chlorek chromu (Cr02Cl2)$ dwuchromia¬ ny w roztworze kwasnym i t. d., albo nad¬ manganiany potasu, wapnia lub inne zwiazki odpowiednie i wiele innych srod¬ ków, zwlaszcza takich, które sa zdolne do rozszczepiania nasyconych wiazan — C — — C—.Ilosc róznych odczynników oraz rodzaj i ilosc rozpuszczalników, stosowanych przy wykonywaniu wynalazku niniejsze¬ go, mozna zmieniac w granicach znanych fachowcom. Na przyklad zamiast lodowa¬ tego kwasu octowego, stosowanego w po¬ wyzszych przykladach, mozna równiez poslugiwac sie czterochlorkiem wegla albo innymi rozpuszczalnikami lub mieszanina¬ mi rozpuszczalników odpornymi na dzia¬ lanie uzytego srodka utleniajacego. Pod¬ czas procesu utleniania prawie zawsze korzystne jest znaczne rozcienczenie mie¬ szaniny reakcyjnej. Co sie tyczy tempera¬ tury, to mozna ja zmieniac zgodnie z za¬ sadami wynalazku niniejszego.Co sie tyczy rozdzielania, wyodrebnia¬ nia, hydrolizy produktów kondensacji, zmydlania i oczyszczania produktów re¬ akcji otrzymywanych za pomoca wyna¬ lazku niniejszego, to zabiegi te mozna zmieniac w szerokich granicach, np. opi¬ sanych szczególowo w patencie nr 29 421.Postep, osiagniety dzieki wynalazkowi niniejszemu, polega na tym, ze teraupe- tycznie cenne produkty, wykazujace dzia¬ lanie meskich hormonów plciowych, albo zwiazki o takich wlasciwosciach, które to zwiazki dotychczas nie daly sie wyosab- niac z moczu, narzadów i t. d, w ogóle lub zaledwie w malych ilosciach, mozna obecnie wytwarzac syntetycznie ze sto¬ sunkowo latwych do otrzymania steroli albo pochodnych sterolowych, nie zawie¬ rajacych podwójnego wiazania w rdzeniu wielopierscieniowym. Tak wiec n-p* nasy¬ cony hydroksyketon o wzorze ogólnym C19HS0O2 i punkcie topnienia 172°C, tak zwany transandrosteron, otrzymywany np. wedlug przykladu I, wykazuje aktyw¬ nosc wynoszaca okolo 500 y *** jednostke kaplonia, podczas gdy nasycony hydro¬ ksyketon o wzorze ogólnym C1QH30O2 i punkcie topnienia 181°C, tak zwany an- drosteron lub epi - androsteron, otrzymy¬ wany np. wedlug przykladu VIII albo z mieszaniny wspomnianej w przykladzie V, wykazuje aktywnosc wynoszaca okolo 150 y na jednostke kaplonia. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania hydroksyke- tonów o wzorze C1QH30O2, znamienny tym, ze sterole nie zawierajace w swym ukladzie pierscieniowym podwójnego wia¬ zania albo zwiazki sterolowe, przeprowa¬ dzone z nienasyconych steroli w stan na¬ sycenia przez uwodornienie, traktuje sie srodkami utleniajacymi, posiadajacymi zdolnosc rozszczepiania pojedynczego wia¬ zania — C — C —, i z utworzonej mie¬ szaniny utleniajacej wydziela sie sklad¬ niki obojetne, a z nich wyosabnia obojet¬ ne produkty odbudowy, zawierajace gru¬ py ketonowe.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tym, ze grupe wodorotlenowa steroli zabezpiecza sie przed dzialaniem srodka utleniajacego przeprowadzajac ja np. — 5 -przez estryfikacje, eteryfikacje lub przez zastapienie grupa chlorowcowa w grupe, która przez; hydrolize moze byc z powro¬ tem przeprowadzona w grupe wodorotle¬ nowa.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 — 2, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek dwuhydrocholestery- nowy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 — 3, zna¬ mienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie bezwodnik kwasu chromowego lub inny odpowiedni zwiazek chromu szes¬ ciowartosciowego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze utworzone zwiazki utle¬ nione wyosabnia sie z mieszaniy utlenia¬ jacej za pomoca odczynników na keto¬ ny.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze wyosabnianie utworzonych zwiazków oksyketonowych uskutecznia sie z zastosowaniem krystalizacji frakcyjnej.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 — 6, zna¬ mienny tym, ze z mieszaniny utleniajacej wydziela sie najpierw nieprzemieniony material wyjsciowy, a nastepnie z pozo¬ stalej czesci obojetnej wyosabnia produk¬ ty odbudowy, zawierajace grupy ketono¬ we. Schering -Kahlbaum A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. bRUK. M ARCT. CZERNIAKOWSKA 225 PL