PL244482B1 - Sposób wytwarzania 1-(N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania 1-(N-acyloamino)alkideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu o wzorze 1, w którym R¹ = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, Bn, Ph, MeOCH₂C₆H₄; R² = BnO, Me, t-Bu. Sposób polega na tym, że do 1-(N-acyloamino)-1-alkoksyalkanofosfonianów dietylu o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, Bn, Ph, MeOCH₂C₆H₄; R² = Bno, Me, t-Bu dodaje się tetrafluoroboran trifenylofosfoniowy Ph₃P•HBF₄ w stosunku molowym od 1:1,05 do 1:1,12, korzystnie 1:1,08 oraz nukleofilowy fosforyn trietylu w stosunku molowym od 1:1,2 do 1:1,5, korzystnie 1:1,5, proces prowadzi się w temperaturze 15°C – 60°C, w czasie od 5 h do 24 h, w obecności rozpuszczalników organicznych, otrzymany surowy produkt oczyszcza się klasycznymi metodami chemicznymi, a ekstrakt poddaje się chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent układ dichlorometan/metanol.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1 -(N -acyloamino)aikilideno-1,1 -bisfosfonianów tetraetylu o wzorze ogólnym 1.

1-( N -Acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfoniany tetraetylu zaliczane są do grupy geminalnych 1-amino-1,1-bisfosfonianów, charakteryzujących się obecnością szkieletu P-C(N)-P. Związki te są syntetycznymi analogami nieorganicznego pirofosforanu, będącego regulatorem metabolizmu wapnia w organizmach żywych, mogą być również traktowane jak strukturalne analogi kwasów a-aminofosfonowych, stanowiących fosforowe odpowiedniki α-aminokwasów. Kwasy α-aminofosfonowe tworzą szeroką grupę związków o znacznej aktywności biologicznej, m.in. przeciwwirusowej, przeciwzapalnej, przeciwnowotworowej, a także są silnymi inhibitorami enzymów proteolitycznych (P. Kafarski, B. Lejczak, Curr. Med. Chem.-Anti-Cancer Agents 2001, 1, 301-312). Ich funkcjonalizacja dodatkową grupą fosfonową skutkuje otrzymaniem 1-amino-1,1-bisfosfonianów, których aktywność jest jeszcze silniejsza, z uwagi na obecność odpornego na hydrolizę enzymatyczną szkieletu P-C-P, posiadającego udokumentowane powinowactwo do hydroksyapatytu (R.G.G. Russell, Bone 2011, 49, 2-19). Powyższe czynniki determinują właściwości biologiczne 1-amino-1,1-bisfosfonianów i związane z tym szerokie spektrum zastosowań. Związki te wykorzystywane są w praktyce klinicznej jako farmaceutyki w leczeniu chorób związanych z nadmierną resorpcją kości, takich jak osteoporoza, choroba Pageta, czy hiperkalcemia (L. Widler, K.A. Jaeggi, M. Glatt, K. Muller, R. Bachmann, M. Bisping, A.-R. Born, R. Cortesi, G. Guiglia, H. Jeker, R. Klein, U. Ramseier, J. Schmid, G. Schreiber, Y. Seltenmeyer, J.R. Green, J. Med. Chem. 2002, 45, 3721-3738), czego przykładem jest cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonian - przedstawiciel najnowszej generacji leków przeciwosteoporotycznych, skomercjalizowany jako inkadronian (T. Hiraga, S. Tanaka, M. Yamamoto, T. Nakagima, H. Ozawa, Bone 1996, 18, 1-7;

V.D. Romanenko, V.P. Kukhar, Arkivoc 2012, iv, 127-166). Wykazują działanie przeciwwirusowe (E. Chmielewska, P. Kafarski, Open Pharm. Sci. J. 2016, 3, 56-78), przeciwbakteryjne (L. Wang, A. Kamath, H. Das, L. Li, J.F. Bukowski, J. Clin. Inv. 2001, 108, 1349-1357), przeciwamebowe (S. Ghosh, J.M.W. Chan, C.R. Lea, G.A. Meints, J.C. Lewis, Z.S. Tovian, R.M. Flessner, T.C. Loftus, I. Bruchhaus, H. Kendrick, S.L. Croft, R.G. Kemp, S. Kobayashi, T. Nozaki, E. Oldfield, J. Med. Chem. 2004, 47, 175-187) oraz są silnymi inhibitorami enzymów takich jak heksokinaza świdrowca Trypanosoma cruzi wywołującego chorobę Chagasa (M.P. Hudock, C.E. Sanz-Rodriguez, Y. Song, J.M.W. Chan, Y. Zhang, S. Odeh, T. Kosztowski, A. Leon-Rossell, J.L. Concepción, V. Yardley, S.L. Croft, J.A. Urbina, E. Oldfield, J. Med. Chem. 2006, 49, 215-223), czy reduktoizomeraza 1-deoksy-D-ksylulozo-5-fosforanowa zarodźca sierpowatego Plasmodium falciparum, powodującego malarię (S. Yajima, K. Hara, J.M. Sanders, F. Yin, K. Ohsawa, J. Wiesher, H. Jomaa, E. Oldfield, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10824-10825). Aktywność chwastobójcza 1-amino-1,1-bisfosfonianów najprawdopodobniej jest wynikiem ich zdolności do jednoczesnej inhibicji kilku enzymów, jak syntetazy glutaminowej (EC 6.3.1.2) i reduktazy δ’-pirolino-5-karboksylanu (EC 1.5.1.2; A. Occhipinti, Ł. Berlicki, S. Giberti, G. Dziędzioła, P. Kafarski, G. Forlani, Pest Manag. Sci. 2010, 66, 51-58). Szereg 1-amino-1,1-bisfosfonianów zidentyfikowano również jako silne inhibitory pirofosforanu farnezylu - kluczowego enzymu regulacyjnego w szlaku mewalonianu (J.M. Sanders, A.O. Gómez, J. Mao, G.A. Meints, E.M. Van Brussel, A. Burzynska, P. Kafarski, D. Gonzalez-Pacanowska, E. Oldfield, J. Med. Chem. 2003, 46, 5171-5183), a ponadto niektóre z nich hamują inne enzymy szlaku biosyntezy, np. syntetazę skwalenu w biosyntezie cholesterolu (T. Yokomatsu, Y. Yoshida, N. Nakabayashi, S. Shibuya, J. Org. Chem. 1994, 59, 7562-7564).

Dotychczas prowadzono badania kliniczne nad wykorzystaniem 1-amino-1,1-bisfosfonianów w terapii onkologicznej, szczególnie w immunoterapii, co przedstawiono w pracy V. Ferlazzo, C. Sferrazza, N. Caccamo, G. Di Fede, G. Di Lorenzo, M. D’Asaro, S. Meraviglia, F. Dieli, G. Rini, A. Salemo, Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2006, 19, 309-317. Z uwagi na wysokie powinowactwo tych stabilnych analogów pirofosforanu do hydroksyapatytu oraz ich zdolność do inhibicji pewnych enzymów, 1-amino-1,1-bisfosfoniany stały się interesujące przy projektowaniu nowych systemów dostarczania leków do tkanki kostnej, poprzez tworzenie odpowiednich koniugatów z lekami, takimi jak np. antybiotyki, estrogeny, prostaglandyny czy cytostatyki, pełniąc funkcję ich nośników (H. Uludag, Curr. Pharm. Design 2002, 8, 1929-1944; K.B. Farrell, A. Karpeisky, D.H. Thamm, S. Zinnen, Bone Reports 2018, 9, 47-60). Kolejną możliwością wykorzystania wysokiego powinowactwa 1-amino-1,1-bisfosfonianów do materiału kostnego jest diagnostyka obrazowa, umożliwiająca wizualizację zmian fizjologicznych, także patologicznych, przebiegających w ciele człowieka w badaniach pozytonowej tomografii emisyjnej PET oraz rezonansu magnetycznego MRI, co stanowi ciekawą alternatywę dla obecnie stosowanej scyntygrafii kostnej (A. Kuźnik, A. Październiok-Holewa, P. Jewula, N. Kuźnik, Eur. J. Pharmacol, 2020, 866, 172773). Ogromny potencjał do zastosowań w obrazowaniu metodą MRI wykazuje kompleks liganda BPAMD z gadolinem, zawierający fragment 1-amino-1,1-bisfosfonianu jako ugrupowania „poszukującego kości” (V. Kubicek, J. Rudovsky, J. Kotek, P. Hermann, V.L. Elst, R.N. Muller, Z.I. Kolar, H.T. Wolterbeek, J.A. Peters, I. Lukes, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16477-16487). 1-(N-Acyloamino)metylideno-1,1-bisfosfoniany wykazują również silne właściwości chelatujące jony metali (np. żelaza, glinu, cynku, miedzi) i jony niemetali (T. Bailly, R. Burgada, T. Prange, M. Lecouvey, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 189-192). Właściwości chelatujące niektórych 1-amino-1,1-bisfosfonianów są wykorzystywane do usuwania radioaktywnych metalicznych toksyn z wody lub krwi (B. Kaboudin, H. Esfandiari, A. Moradi, F. Kazemi, H. Aoyama, J. Org. Chem. 2019, 84, 14943-14948), jak również do funkcjonalizacji powierzchni supermagnetycznych nanocząstek tlenków żelaza (SPION), stosowanych w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (A. Kuźnik, A. Październiok-Holewa, P. Jewula, N. Kuźnik, Eur. J. Pharmacol . 2020, 866, 172773).

Znane są metody otrzymywania 1-amino-1,1-bisfosfonianów, a także różnego rodzaju klasyfikacji porządkujących te drogi syntezy, przy czym zwykle dotyczą one najprostszych przedstawicieli tej grupy związków, czyli pochodnych 1-aminometylideno-1,1-bisfosfonianu, posiadających przy mostkującym atomie węgla tylko wodór i różnie podstawioną grupę aminową. Jedną z nich jest klasyfikacja metod otrzymywania 1-amino-1,1-bisfosfonianów w zależności od rodzaju substratu. Najprostsza, a tym samym najczęściej stosowana procedura pozwalająca na otrzymanie szeregu N-monopodstawionych oraz N,N-dipodstawionych pochodnych 1-aminometylideno-1,1-bisfosfonianu polega na trójskładnikowej kondensacji, zachodzącej podczas ogrzewania mieszaniny pierwszo- lub drugorzędowej aminy, ortomrówczanu trietylu i fosforynu dietylu. Metoda tą, opisana po raz pierwszy w literaturze patentowej przez Suzukiego (F. Suzuki, Y. Fujikawa, S. Yamamoto, H. Mizutani, C. Furiabashi, T. Ohya, T. Ikai, T. Oguchi, patent amerykański, US5583122, 01.02.1979), prowadzi do oczekiwanych produktów z podstawnikami alkilowymi, cykloalkilowymi lub arylowymi przy atomie azotu (M. Takeuchi, S. Sakamoto, M. Yoshida, T. Abe, Y. Isomura, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 688-693; J. Soloducho, R. Gancarz, P. Wieczorek, J. Korf, J. Hafner, B. Lejczak, P. Kafarski, polski opis patentowy PL172268 B1,29.08.1997; E. Dąbrowska, A. Burzyńska, A. Mucha, E. Matczak-Jon, W. Sawka-Dobrowolska, Ł. Berlicki, P. Kafarski, J. Organomet. Chem. 2009, 694, 3806-3813). Ta metoda bisfosfonylowania została poszerzona na aminy cykliczne, takie jak azyrydyna, piperydyna lub morfolina (M. Takeuchi, S. Sakamoto, M. Yoshida, T. Abe, Y. Isomura, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 688-693; S. Ghosh, J.M.W. Chan, C.R. Lea, G.A. Meints, J.C. Lewis, Z.S. Tovian, R.M. Flessner, T.C. Loftus, I. Bruchhaus, H. Kendrick, S.L. Croft, R.G. Kemp, S. Kobayashi, T. Nozaki, E. Oldfield, J. Med. Chem. 2004, 47, 175-187) i różne pierwszorzędowe aminy N-heteroaromatyczne (P. Kafarski, B. Lejczak, G. Forlani, R. Gancarz, C. Torreilles, J. Grembecka, A. Ryczek, P. Wieczorek, J. Plant Growth Regul. 1997, 16, 153-158). Znane modyfikacje tejże procedury w aspekcie zielonej chemii obejmują zastosowanie wariantu bezrozpuszczalnikowego wspomaganego promieniowaniem mikrofalowym z katalityczną ilością nano-tlenku cynku (G. Mohan, S. Santhisudha, N.M. Reddy, T. Sreekanth, S. Murali, C.S. Reddy, Monatsh. Chem. 2017, 148, 1843-1851), użycie nanocząstek tlenku miedzi (T. Sreekanth, G. Mohan, S. Murali, S. Santhisudha, C.R.K. Putta, C.S. Reddy, Monatsh. Chem. 2020, 151, 251-260) czy też sulfonowanego zredukowanego tlenku grafenu (S. Murali, N. Saichaithanya, G. Mohan, C. Venkataramaiah, A. Saikiran, W. Rajendra, C. Nagarayu, C.S. Reddy, ChemistrySelect, 2019, 4, 13006-13011) jako katalizatorów, a także prowadzenie trójskładnikowej kondensacji w środowisku micelarnym (S.S. Prasad, S.H. Jayaprakash, Ch. Syamasundar, P. Sreelakshmi, C. Bhuvaneswar, B. ViyajaBhaskar, W. Rajendra, S.K. Nayak, C.S. Reddy, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2015, 190, 2040-2050).

Ze względu na dostępność substratową, najprostszą drogą otrzymywania kwasów 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonowych jest procedura z udziałem amidów jako związków wyjściowych oraz H3PO3/PC3 (S.H. Szajnman, E.L. Ravaschino, R. Docampo, J.B. Rodriguez, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4685-4690; A.G. Roth, A. Drescher, Y. Yang, S. Redmer, S. Uhling, C. Arenz, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7560-7563) lub PBr3 (M. Fukuda, Y. Okamoto, H. Sakurai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, 48, 1030-1031), zapewniająca szeroką różnorodność strukturalną produktów, w tym pochodnych z podstawnikami innymi niż H przy mostkującym atomie węgla. Bisfosfonylowanie II- i III-rzędowych amidów, podobnie jak laktamów, można również przeprowadzić z zastosowaniem fosforynów dialkilu, trialkilu lub trimetylosililu w reakcjach aktywowanych POCl3 (D.Q. Qian, X.D. Shi, R.Z. Cao, L.Z. Liu, Heteroatom Chem. 1999,10, 271-276; G. Olive, F. Le Moigne, A. Mercier, P. Tordo, Synth. Commun. 2000, 30, 619-627), trifosgenem (C.M. Yu, B. Wang, Z.W. Chen, Chin. J. Chem. 2008, 26, 1899-1901), Tf2O (A.E. Wang, Z. Chang, W.T. Sun, P.Q. Huang, Org. Lett. 2015, 17, 732-735), ZnCl2 (A.A. Prishchenko, N.V. Livantsov, O.P. Novikova, L.I. Livantsova, V.S. Petrosyan, Heteroatom Chem. 2009, 20, 319-324) lub trifluorometanosulfonianem trimetylosililu TMSOTf (A.A. Prishchenko, N.V. Livantsov, O.P. Novikova, L.I. Livantsova, I.R. Ershov, V.S. Petrosyan, Heteroatom Chem. 2013, 24, 355-360).

Kolejną bazę surowcową w syntezie kwasów 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonowych stanowią nitryle, poddawane w tym celu najczęściej reakcji z H3PO3, H3PO3/PC3 lub H3PO3/PBr3, inicjowanej w niektórych przypadkach przez PhSO3H/MeSO3H (S.H. Szajnman, E.L. Ravaschino, R. Docampo, J.B. Rodriguez, Bioorg. Med Chem. Lett. 2005, 15, 4685-4690; L. Widler, K.A. Jaeggi, M. Glatt, K. Muller, R. Bachmann, M. Bisping, A.-R. Born, R. Cortesi, G. Guiglia, H. Jeker, R. Klein, U. Ramseier, J. Schmid, G. Schreiber, Y. Seltenmeyer, J.R. Green, J. Med. Chem. 2002, 45, 3721-3738). Inną procedurą stosowaną w syntezie 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonianów jest metoda podwójnego hydrofosfonylowania nitryli za pomocą fosforynu dialkilu prowadzona w układzie katalitycznym w obecności dichlorku tytanocenu (Cp2TiCl2) i pyłu cynkowego (C. Midrier, M. Lantsoght, J.N. Volle, J.L. Pirat, D. Virieux, C.V. Stevens, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6693-6696), Et3B/NiCl2 6H2O (R.E. Islas, J.J. Garcia, Chem. Cat. Chem. 2019, 11, 1337-1345) lub ZnCh/EfeN (B. Kaboudin, H. Esfandiari, A. Moradi, F. Kazemi, H. Aoyama, J. Org. Chem. 2019, 84, 14943-14948). Istnieje również możliwość przeprowadzenia syntezy 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonianów metodą one pot z aldehydów, przekształcanych in situ w nitryle w układzie aktywującym ZnCL/EtsN (B. Kaboudin, H. Esfandiari, A. Moradi, E. Kazemi, H. Aoyama, J. Org. Chem. 2019, 84, 14943-14948). Użyteczność metody podwójnego hydrofosfonylowania nitryli została opisana przede wszystkim dla reakcji z udziałem nitryli aromatycznych.

Znana jest również reakcja addycji fosforynu trialkilu do izonitryli prowadzona wobec nadmiaru chlorowodoru w rozpuszczalnikach aprotycznych. W tych warunkach wyjściowy izonitryl ulega transformacji w sól oniową, która po addycji pierwszej cząsteczki fosforynu przekształca się w sól miniową, stanowiącą substrat do addycji drugiej cząsteczki fosforynu trietylu. Transformacja ta zachodzi według mechanizmu reakcji Michaelisa-Arbuzowa. Metoda ta znalazła zastosowanie w syntezie N-podstawionych pochodnych najprostszego modelu, a mianowicie 1-aminometylideno-1,1-bisfosfonianu tetraetylu (W. Goldeman, A. Kluczyński, M. Soroka, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 5290-5292).

Innym wariantem powyższej procedury jest sposób otrzymywania 1-(N,N-dimetyloamino)metylideno-1,1-bisfosfonianu tetrametylu w reakcji fosforynu trimetylu z dostępnym handlowo bromkiem (bromometyleno)dimetyloiminiowym prowadzonej w THF jako rozpuszczalniku (J. McNulty, P. Das, Tetrahedron 2009, 65, 7794-7800).

W syntezie pochodnych 1-amino-1,1-bisfosfonianów można wykorzystać również reakcję addycji fosforynów do iminofosfonianów. Reakcja ta jest zazwyczaj ograniczona, specyficznością substratową, a otrzymane 1-( N -arylosulfonyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfoniany tetraetylu posiadające w pozycji α grupę trichlorometylową (Y.V. Rassukana, P.P Onys’ko, K.O. Davydova, A.D. Sinitsa, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3899-3902) lub trifluorometylową (Y.V. Rassukana, P.P. Onys’ko, A.G. Grechukha, A.D. Sinitsa, Eur. J. Org. Chem. 2003, 4181-4186) są zazwyczaj niestabilne. Opisano przykład tego typu addycji zachodzącej z udziałem N-(acetyloimino)fenylometanofosfonianu dietylu i fosforynu dietylu w obecności mocnej zasady - etanolanu sodu, w rezultacie czego otrzymano odpowiednią N-acetylową pochodną 1-amino-1,1-bisfosfonianu z grupą fenylową w pozycji α w pracy A.N. Pudovik, M.G. Zimin, I.V. Konovalova, V.M. Pozhidaev, L.l. Vinogradov, Zh. Obshch. Khim. 1975, 45, 30-37.

Z pracy T. Yokomatsu, Y. Yoshida, N. Nakabayashi, S. Shibuya, J. Org. Chem. 1994, 59, 75627564 znany jest sposób otrzymywania 1-amino-1,1-bisfosfonianów polegający na przegrupowaniu Beckmanna oksymów w obecności nukleofilowych fosforynów trietylu i dietylu zachodzący przy użyciu POCl3 jako promotora reakcji. Powstające jako produkty pośrednie iminokarbokationy i iminofosfoniany są tu wyłapywane przez nukleofile fosforowe, dając w rezultacie oczekiwane N-podstawione pochodne 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu.

Spośród mniej ogólnych metod otrzymywania 1-amino-1,1-bisfosfonianów wymienić należy bezpośrednie elektrofilowe aminowanie metylenobisfosfonianu tetraetylu przy użyciu O-(difenylofosfinylo)hydroksyloaminy, prowadzące do metylidenobisfosfonianu tetraetylu z wolną grupą aminową (K.S. Tanaka, E. Dietrich, S. Ciblat, C. Metayer, F.F. Arhin, I. Sarmiento, G. Moeck, T.R. Parr Jr., A.R. Far, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1355-1359) oraz katalizowaną przez Rh2(NHCOCF3)4 reakcję insercji amin aromatycznych do metalokarbenoidu generowanego z pochodnej diazowej metylenobisfosfonianu tetraetylu, dającą w rezultacie N-podstawione pochodne najprostszego modelu 1-aminometylideno-1,1-bisfosfonianu tetraetylu (D. Lecercle, S. Gabillet, J.-M. Gomis, F. Taran, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2083-2087).

Cechą wspólną większości omówionych powyżej dróg syntetycznych, a zarazem ich największym ograniczeniem jest możliwość syntezy jedynie najprostszych modeli pochodnych 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonianów, czyli 1-aminometylideno-1,1-bisfosfonianu posiadającego przy mostkującym atomie węgla tylko atom wodoru oraz różnie podstawioną grupę aminową.

Znana jest również procedura otrzymywania 1-( N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu w reakcji typu Michaelisa-Arbuzowa fosforynu trietylu z α-funkcjonalizowanymi grupą nukleofugową pochodnymi 1-( N-acyloamino)-alkanofosfonianów dietylu. I tak, w literaturze opisano zaledwie jeden przykład tego typu transformacji z udziałem 1-( N-benzoiloamino)bromometanofosfonianu dietylu syntezowanego przez fotochemiczne bromowanie wyjściowego 1-(N-benzoiloamino)metanofosfonianu za pomocą NBS (T. Schrader, R. Kober, W. Steglich, Synthesis 1986, 5, 372-375). Inny rodzaj substratów, które zastosowano w tej reakcji w obecności zasady Huniga oraz jodku trifenylometylofosfoniowego jako katalizatorów to tetrafluoroborany 1-( N-acetyloamino)-1-trifenylofosfonioalkiIofosfonianów dietylu (A. Kuźnik, R. Mazurkiewicz, M. Grymel, K. Zielińska, J. Adamek, E. Chmielewska, M. Bochno, S. Kubica, Beilstein J. Org. Chem. 2015, 11, 1418-1424), które można traktować jak α-funkcjonalizowane grupą trifenylofosfoniową pochodne 1-(N-acyloamino)-alkanofosfonianów. Tego rodzaju wyjściowe sole fosfoniowe syntezowano tutaj z łatwo dostępnych z N-acylowanych α-aminokwasów pochodnych 1-aminoalkanofosfonianów dietylu (R. Mazurkiewicz, J. Adamek, A. Październiok-Holewa, K. Zielińska, W. Simka, A. Gajos, K. Szymura, J. Org. Chem. 2012, 77, 1952-1956; R. Mazurkiewicz, A. Październiok--Holewa, A. Kononienko, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2010, 185, 1986-1990), poddawanych w pierwszej kolejności reakcji elektrochemicznego metoksylowania, w celu wprowadzenia w pozycję α nukleofugowej grupy metoksylowej, i następczej substytucji nukleofilowej otrzymanych 1-( N-acetyloamino)-1-metoksyalkanofosfonianów dietylu przy użyciu tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego. Niedogodnością tej transformacji jest etap utleniania elektrochemicznego, który udało się w efektywny sposób przeprowadzić tylko dla dwóch najprostszych modeli fosforowych odpowiedników α-aminokwasów, a mianowicie dla pochodnej glicyny i alaniny, posiadających w pozycji α podstawnik R, taki jak odpowiednio atom wodoru lub grupa metylowa. Kolejną z opisanych strategii otrzymywania tetrafluoroboranów 1-( N-acyloamino)-1-trifenylofosfonioalkilofosfonianów dietylu jest synteza na bazie 1-( N-acyloamino)-1-etoksyalkanofosfonianów dietylu uzyskiwanych z N-acyloimidoilanów etylu w reakcji typu Michaelisa-Beckera z fosforynem dietylu (A. Kuźnik, R. Mazurkiewicz, M. Zięba, K. Erfurt, Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3307-3310). Otwiera to możliwość szerszego zakresu stosowalności tej metody, ponieważ etap elektrochemicznego utleniania, wymagany w poprzedniej transformacji, jest w tym przypadku pominięty, natomiast wyjściowe N-acyloimidoilany są łatwo dostępne z dobrze znanej klasy związkówchemicznych - chlorowodorków imidoilanów etylu. Użyteczność otrzymanych wedle tej procedury tetrafluoroboranów 1-(N-acyloamino)-1-trifenylofosfonioalkilofosfonianów dietylu w syntezie 1-(N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu została jak dotąd opisana jedynie dla trzech modeli α-etoksylowych pochodnych alkanofosfonianów dietylu, takich jak fosforowe analogi glicyny, alaniny oraz fenyloglicyny, z grupą aminową zabezpieczoną wybranymi grupami acylowymi (acetylową lub fenylooctową). Podobnie jak w analogicznej transformacji przebiegającej przez etap elektrochemicznego utleniania, docelowe 1-( N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfoniany tetraetylu syntezowano tutaj w reakcji typu Michaelisa--Arbuzowa otrzymanych soli fosfoniowych z fosforynem trietylu w podwójnym układzie katalitycznym w obecności jodku trifenylometylofosfoniowego oraz zasady Huniga.

Dotychczas w literaturze nie opisano bezpośredniej transformacji 1-( N-acyloamino)-1-etoksyalkanofosfonianów dietylu o wzorze 2 w 1-( N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfoniany tetraetylu 1 z pominięciem etapu wydzielania tworzącej się pośrednio odpowiedniej soli fosfoniowej. Innowacyjność niniejszego wynalazku wynika z tego, że 1-(N-acyloamino)-1-etoksyalkanofosfoniany dietylu można z powodzeniem przekształcić w docelowe pochodne 1-aminoalkilideno-1,1-bisfosfonianów metodą one pot (bez wydzielania produktów pośrednich), w łagodnych warunkach bez dodatku jakichkolwiek katalizatorów. Stąd metoda ta umożliwia nie tylko skrócenie procedury syntetycznej, ale również wyraźnie upraszcza przerób mieszaniny poreakcyjnej podczas wydzielania produktu 1. 1-(N-Acyloamino)-1-etoksyalkanofosfoniany dietylu o wzorze 2, będące substratem w metodzie według wynalazku, są stosunkowo łatwe do otrzymania z odpowiednich chlorowodorków imidoestrów (A. Kuźnik, R. Mazurkiewicz, M. Zięba, K. Erfurt, Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3307-3310), które są dostępne handlowo bądź uzyskiwane z nitryli, zgodnie ze znaną procedurą (V.K. Yadav, K.G. Babu, Eur. J. Org. Chem. 2005, 452-456). Synteza ta obejmuje: zabezpieczanie grupy NH2 chlorowodorków imidoestrów 3

PL 244482 Β1 poprzez ich acylowanie chlorkami kwasowymi w środowisku zasadowym oraz następczą addycję nukleofilową fosforynu dietylu do A/-acyloimidoilanów 4 etylu w układzie PTC, co zostało przedstawione na poniższym schemacie:

o

O II

Θ R* Cl _r A OEt _r X

Cl H_SN OEt z_Siia{f_a R² N OEt morona-ś, ^r2 N P(OEt)₂

4 KjCOj 2 O

Ph₃PHBF4

P(OEt)₃

O

O R AoEt)₂

P(OEt)₂ Π i I t o

Sposób wytwarzania 1-(A/-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu o wzorze 1, w którym R¹ = Me, Et, Pr, /-Pr, Bu, /-Bu, Bn, Ph, MeOCFbCsFh; R² = BnO, Me, f-Bu polega tym, że do 1 -(N-acyloamino)-1-alkoksyalkanofosfonianów dietylu o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ = Me, Et, Pr, /-Pr, Bu, /-Bu, Bn, Ph, ΜθΟΟΗςΟβΗλ; R² = BnO, Me, f-Bu dodaje się tetrafluoroboran trifenylofosfoniowy Ph3PHBF4 w stosunku molowym od 1:1,05 do 1:1,12, korzystnie 1:1,08 oraz nukleofilowy fosforyn trietylu w stosunku molowym od 1:1,2 do 1:1,5, korzystnie 1:1,5, proces prowadzi się w temperaturze 15°C-60°C, w czasie od 5 h do 24 h, w obecności rozpuszczalników organicznych, otrzymany surowy produkt oczyszcza się klasycznymi metodami chemicznymi, a ekstrakt poddaje się chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent układ dichlorometan/metanol.

Korzystnie w sposobie wytwarzania według wynalazku jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się CH₃CN lub CH2CI2.

Zaletą rozwiązania według wynalazku są otrzymane bardzo dobre wydajności oraz krótki czas reakcji. Sposób według wynalazku dotyczy innej bazy surowcowej, jaką stanowią zróżnicowane strukturalnie α-etoksylowe pochodne fosforowych analogów α-aminokwasów białkowych i niebiałkowych, co umożliwia znaczne rozszerzenie puli potencjalnie możliwych do uzyskania struktur. Zabezpieczenie grupy aminowej łatwą do usunięcia grupą benzyloksykarbonylową stanowi dodatkowy walor niniejszej procedury w kontekście dalszych aplikacji syntezowanych związków. Ponadto istnieje możliwość jej przeprowadzenia w wariancie bezkatalitycznym, co zwiększa jej atrakcyjność zarówno pod względem ekonomicznym, jak i ekologicznym.

Wynalazek przedstawiono w poniższych przykładach wykonania, produkty przykładowych syntez przedstawiono wzorami 1a—11:

Przykład 1

Do kolby wprowadzano 1-(A/-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksyetanofosfonian dietylu (179,7 mg, 0,5 mmol), tetrafluoroboran trifenylofosfoniowy Ph3P HBF4 (189,1 mg, 0,54 mmol, 1,08 eq) oraz acetonitryl (2 ml). Następnie dodawano fosforyn trietylu (0,13 ml, 124,6 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq), mieszając całość na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzono przez 6,5 h w temperaturze 40°C, po czym odparowywano acetonitryl pod obniżonym ciśnieniem (1300 Pa). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji wydzielano metodą 5-krotnej ekstrakcji z użyciem toluenu, a dalej ekstrakt poddawano chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol, 20 : 1 [v/v]). Uzyskano 223,4 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 95% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 47,1-48,7°C.

Przykład 2

Postępującjak w przykładzie 1, stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2CI2), uzyskano 162,5 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 72% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 47,1-48,7°C.

Przykład 3

Postępując jak w przykładzie 1, z 186,7 mg 1-(A/-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksypropanofosfonianu dietylu po 5 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 209,4 mg oczekiwanego produktu 1 b z wydajnością 90% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 61,6-62,8°C.

Przykład 4

Postępując jak w przykładzie 3, stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2CI2), uzyskano 183,8 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 79% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 61,6-62,8°C.

Przykład 5

Postępując jak w przykładzie 1, z 193,7 mg 1-( N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksybutanofosfonianu dietylu po 6 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 227,7 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 95% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 66,7-68,5°C.

Przykład 6

Postępując jak w przykładzie 5, stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2C2), uzyskano 184,6 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 77% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 66,7-68,5°C.

Przykład 7

Postępując jak w przykładzie 1, z 193,7 mg 1-( N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksy-2-metylopropanofosfonianu dietylu i stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2C2), po 5 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 172,6 mg oczekiwanego produktu 1d z wydajnością 72% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 41,0-42,2°C.

Przykład 8

Postępując jak w przykładzie 1, z 200,7 mg 1-( N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksypentanofosfonianu dietylu po 24 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 222,1 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 90% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 56,0-57,2°C.

Przykład 9

Do kolby wprowadzano 1-(N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksy-3-metylobutanofosfonian dietylu (200,7 mg, 0,5 mmol) oraz acetonitryl (0,5 ml), po czym dodawano fosforyn trietylu (0,13 ml, 124,6 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq), mieszając całość na mieszadle magnetycznym. Następnie wkraplano roztwór tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego Ph3P-HBF4 (189,1 mg, 0,54 mmol, 1,08 eq) w acetonitrylu (0,5 ml). Reakcję prowadzono przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym odparowywano acetonitryl pod obniżonym ciśnieniem (1300 Pa). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji wydzielano metodą ekstrakcji z użyciem toluenu, a dalej ekstrakt poddawano chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol, 20 : 1 [v/v]). Uzyskano 182,6 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 74% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 54,9-55,5°C.

Przykład 10

Postępując jak w przykładzie 9, zmniejszając nadmiar stosowanego fosforynu trietylu (0,1 ml, 99,7 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq), po 24 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 153,0 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 62% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 54,9-55,5°C.

Przykład 11

Postępując jak w przykładzie 1, z 210,7 mg 1-(N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksyfenylometanofosfonianu dietylu i tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego (1,12 eq) po 8 h prowadzenia reakcji w temperaturze 60°C oraz wydzieleniu produktu reakcji metodą ekstrakcji z użyciem toluenu i następczej chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol, 30 : 1 [v/v]) uzyskano 102,7 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 40% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 66,1-68,0°C.

Przykład 12

Postępując jak w przykładzie 1, z 217,7 mg 1-(N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksy-2-fenyloetanofosfonianu dietylu, po 6 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej oraz wydzieleniu produktu reakcji metodą ekstrakcji z użyciem toluenu i następczej chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol, 30 : 1 [v/v]) uzyskano 192,5 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 73% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 60,2-61,5°C.

Przykład 13

Postępując jak w przykładzie 12 i stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2Cl2), po 5,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej, uzyskano 226,8 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 86% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 60,2-61,5°C.

Przykład 14

Postępując jak w przykładzie 1, z 232,7 mg 1-( N-benzyloksykarbonyloamino)-1-etoksy-2-(4-metoksyfenylo)etanofosfonianu dietylu po 24 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 206,3 mg oczekiwanego produktu 1i z wydajnością 74% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 71,7-73,5°C.

Przykład 15

Postępując jak w przykładzie 14, stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2C2), uzyskano 234,2 mg oczekiwanego produktu 1i z wydajnością 84% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 71,7-73,5°C.

Przykład 16

Postępując jak w przykładzie 1, z 154,7 mg 1-( N-piwaloiIoamino)-1-etoksyetanofosfonianu dietylu i tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego (1,12 eq) po 6 h prowadzenia reakcji w temperaturze 60°C oraz wydzieleniu produktu reakcji metodą ekstrakcji z użyciem toluenu i następczej chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol, 15:1 [v/v]) uzyskano 124,4 mg oczekiwanego produktu 1j z wydajnością 62% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 50,8-52,3°C.

Przykład 17

Postępując jak w przykładzie 1, z 171,7 mg 1-( N-acetyloamino)-1-etoksy-2-fenyloetanofosfonianu dietylu po 24 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej uzyskano 128,4 mg oczekiwanego produktu 1k z wydajnością 59% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 91,0-92,3°C.

Przykład 18

Postępując jak w przykładzie 17 i stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2C2), uzyskano 117,6 mg oczekiwanego produktu 1k z wydajnością 54% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 91,0-92,3°C.

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania 1-(N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu o wzorze 1, w którym R¹ = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, Bn, Ph, MeOCH2CsH< R² = BnO, Me, t-Bu znamienny tym, że do 1-( N-acyloamino)-1-alkoksyalkanofosfonianów dietylu o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, Bn, Ph, MeOCH2C6H4; R² = BnO, Me, t-Bu dodaje się tetrafluoroboran trifenylofosfoniowy Ph3P-HBF4 w stosunku molowym od 1:1,05 do 1:1,12, korzystnie 1:1,08 oraz nukleofilowy fosforyn trietylu w stosunku molowym od 1:1,2 do 1:1,5, korzystnie 1:1,5, proces prowadzi się w temperaturze 15°C-60°C, w czasie od 5 h do 24 h, w obecności rozpuszczalników organicznych, otrzymany surowy produkt oczyszcza się klasycznymi metodami chemicznymi, a ekstrakt poddaje się chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent układ dichlorometan/metanol.

2. Sposób wytwarzania według zastrz. 1 znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się CH3CN lub CH2C2.