PL242545B1

PL242545B1 - Basic biocidal composition

Info

Publication number: PL242545B1
Application number: PL434296A
Authority: PL
Inventors: Marta Pawłowska; Anna Grudniak; Jarosław MAŁEK; Jarosław Małek; Andrzej TUL; Andrzej Tul; Paweł SIEJKO; Paweł Siejko
Original assignee: Nano Tech Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Spolka Komandytowa
Priority date: 2020-06-12
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2023-03-13
Also published as: PL434296A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja bazowa jako promotor przenikania która zawiera izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 0,2 - 10% zaś jako booster substancji konserwujących zawiera hydroksyacetofenon w ilości 0,1% do 10%. Kompozycja może zawierać dodatkowo jako rozpuszczalnik dimetylosulfotlenek (DMSO) w ilości 10%. Kompozycja może ponadto zawierać jako substancję pomocniczą polisorbat 80 w ilości 1%, w szczególności w przypadku uzupełnienia mieszaniny o dodatkowe substancje czynne pochodzenia naturalnego o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3 - 25 ppm nanocząstek srebra.The subject of the application is a base composition as a penetration promoter which contains dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 0.2 - 10%, and as a preservative booster it contains hydroxyacetophenone in the amount of 0.1% to 10%. The composition may additionally contain dimethylsulfoxide (DMSO) as a solvent in an amount of 10%. The composition may also contain polysorbate 80 in the amount of 1% as an excipient, in particular when the mixture is supplemented with additional active substances of natural origin with bactericidal properties in concentrations of 3 - 25 ppm of silver nanoparticles.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja bazowa środka biobójczego, antybakteryjnego i antygrzybicznego, zwłaszcza do ingerencji w biofilmach błon śluzowych, w postaci wodnego roztworu, z wykorzystaniem nanocząstek srebra, przeznaczonego zwłaszcza do dezynfekcji nosa.The subject of the invention is a base composition of a biocidal, antibacterial and antifungal agent, especially for interfering with biofilms of mucous membranes, in the form of an aqueous solution, using silver nanoparticles, intended especially for nasal disinfection.

Nanocząstki metali szlachetnych coraz częściej wchodzą w skład produktów kosmetycznych, medycznych oraz czyszczących. Stosowane są również do powlekania powierzchni, które narażone są na kolonizowanie przez bakterie. Ich tak powszechne zastosowanie wiąże się głównie z silnym działaniem przeciwbakteryjnym oraz przeciwgrzybicznym. Najsilniejsze działanie, a co za tym idzie największe zainteresowanie, skupia się wokół nanocząstek srebra. Otrzymane różnymi metodami nanocząstki wykazują odmienne właściwości. Produkty spotykane na rynku to głównie roztwory wodne lub koloidy, w większości są to jonowe formy srebra Ag⁺, które ze względu na swoje nanometryczne rozmiary również zaliczane są do nanocząstek oraz nanocząstki Ag otrzymane metodami chemicznymi.Noble metal nanoparticles are increasingly being used in cosmetic, medical and cleaning products. They are also used to coat surfaces that are exposed to colonization by bacteria. Their so widespread use is mainly associated with a strong antibacterial and antifungal effect. The strongest effect, and thus the greatest interest, focuses on silver nanoparticles. The nanoparticles obtained by different methods show different properties. The products found on the market are mainly aqueous solutions or colloids, mostly ionic forms of silver Ag ⁺ , which due to their nanometric sizes are also classified as nanoparticles, and Ag nanoparticles obtained by chemical methods.

Tak przygotowane roztwory posiadają silne działanie antybakteryjne przede wszystkim wobec komórek wolnożyjących. Nie było jak dotąd udokumentowanych informacji na temat ich skuteczności w stosunku do biofilmów, które są główną formą występowania mikroorganizmów w środowisku oraz towarzyszą w ponad 80% infekcji. Konserwanty chemicznie stosowane aktualnie w produktach kosmetycznych to cząstki, które oprócz działania zabezpieczającego produkt przed rozwojem mikroorganizmów nie wykazują właściwości leczniczych a wręcz przeciwnie, nie zawsze ich działanie jest obojętne. Dodatkowo po otwarciu hermetycznie zamkniętego pojemnika, po kontakcie z tlenem, bardzo szybko tracą swoje aktywności, w związku z czym na rynku pojawiają się coraz częściej ograniczenia w ich stosowaniu.Solutions prepared in this way have a strong antibacterial effect, especially against free-living cells. There has been no documented information on their effectiveness against biofilms, which are the main form of microorganisms in the environment and accompany over 80% of infections. Chemical preservatives currently used in cosmetic products are particles that, in addition to protecting the product against the development of microorganisms, do not have medicinal properties, on the contrary, their effect is not always neutral. In addition, after opening a hermetically sealed container, after contact with oxygen, they lose their activity very quickly, so there are more and more restrictions on their use on the market.

Nanocząstki srebra wytwarzane metodą fizyczną wykazują silne właściwości antybakteryjne i antygrzybiczne. Preparaty te doskonale działają w roztworach wodnych wobec komórek wolnożyjących mikroorganizmów a także wobec biofilmów przez nie utworzonych, co potwierdzono stosownymi badaniami na dużej puli mikroorganizmów (40 gatunków). Nanocząstki wykazują jednak zmniejszoną migrację, lub jej brak, w środowiskach o większej gęstości, co utrudnia ich zastosowanie w preparatach o konsystencji kremu czy żelu. Gęste podłoże sprzyja ich aglomeracji, co skutkuje bezpośrednio zmniejszoną skutecznością biobójczą i znacznie utrudnionym wnikaniem w struktury biofilmów. Zagregowane nanocząstki mają problem z wniknięciem w głębiej położone warstwy biofilmów, tym samym znacząco wpływając na osłabienie skuteczności ich eradykacji.Silver nanoparticles produced by the physical method have strong antibacterial and antifungal properties. These preparations work perfectly in aqueous solutions against cells of free-living microorganisms as well as against biofilms created by them, which has been confirmed by appropriate tests on a large pool of microorganisms (40 species). However, nanoparticles show reduced migration or no migration in higher density environments, which makes it difficult to use them in cream or gel formulations. The dense substrate is conducive to their agglomeration, which directly results in reduced biocidal effectiveness and significantly hindered penetration into the biofilm structures. Aggregated nanoparticles have a problem with penetrating deeper layers of biofilms, thus significantly weakening the effectiveness of their eradication.

Celem wynalazku jest uzyskanie zwiększenia ruchliwości i zintensyfikowania migracji nanocząstek srebra w podłożach - zawiesinach o większej gęstości, co bezpośrednio powinno się przełożyć na ich zwiększoną skuteczność antybakteryjną i antybiofilmową, szczególnie wobec bakterii i grzybów kolonizujących błony śluzowe.The aim of the invention is to increase the mobility and intensify the migration of silver nanoparticles in substrates - suspensions of higher density, which should directly translate into their increased antibacterial and antibiofilm effectiveness, especially against bacteria and fungi colonizing mucous membranes.

Istota rozwiązania według wynalazku polega na tym, że kompozycja bazowa środka biobójczego, antybakteryjnego i antygrzybicznego, zawierająca jako substancję czynną niejonowe srebro nanocząstkowe o wielkości cząstek od 2 do 8 nm w stężeniu do 100 ppm, jako promotor przenikania zawiera izosorbid dimetylu (DMI) w ilości od 0,2 do 10% zaś jako środek wspomagający substancje konserwujące zawiera hydroksyacetofenon w ilości od 0,1% do 10%.The essence of the solution according to the invention lies in the fact that the base composition of the biocidal, antibacterial and antifungal agent, containing as an active substance non-ionic nanoparticle silver with a particle size of 2 to 8 nm in a concentration of up to 100 ppm, contains dimethyl isosorbide (DMI) as a permeation promoter in from 0.2 to 10%, and as an auxiliary preservative, it contains hydroxyacetophenone in the amount from 0.1% to 10%.

Kompozycja może zawierać dodatkowo jako rozpuszczalnik dimetylosulfotlenek (DMSO) w ilości 10%.The composition may additionally contain dimethylsulfoxide (DMSO) as a solvent in an amount of 10%.

Kompozycja może ponadto zawierać jako substancję pomocniczą polisorbat 80 w ilości 1%, w szczególności w przypadku uzupełnienia mieszaniny o dodatkowe substancje czynne pochodzenia naturalnego o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3-25 ppm nanocząstek srebra.The composition may also contain polysorbate 80 in the amount of 1% as an excipient, in particular when the mixture is supplemented with additional active substances of natural origin with bactericidal properties in concentrations of 3-25 ppm of silver nanoparticles.

Dodatkową substancję czynną pochodzenia naturalnego może stanowić laktoferyna w ilości 0,5%, pantenol w ilości 0,5% a także substancje oleiste w ilości 0,5% wybrane z grupy zawierającej olejek z drzewa herbacianego, olejek eukaliptusowy, olejek z oregano, olejek z szałwii oraz olejek z tymianku.An additional active substance of natural origin may be lactoferrin in the amount of 0.5%, panthenol in the amount of 0.5% and oily substances in the amount of 0.5% selected from the group containing tea tree oil, eucalyptus oil, oregano oil, sage and thyme oil.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest zwiększenia ruchliwości i zintensyfikowanie migracji nanocząstek srebra poprzez zastosowanie promotora przenikania w połączeniu ze środkiem wspomagającym substancje konserwujące, co wywołuje synergiczny efekt zwiększania biobójczego oddziaływania nanocząstek srebra.Surprisingly, it turned out that it is possible to increase the mobility and intensify the migration of silver nanoparticles by using a permeation promoter in combination with a preservative adjuvant, which causes a synergistic effect of increasing the biocidal effect of silver nanoparticles.

Przeprowadzone badania kompozycji zawiesin umożliwiły zatem opracowanie mieszanin bazowych zawierających dodatkowe substancje korzystnie działające na zdolności migracyjne nanocząstek przy jednoczesnym zachowaniu ich właściwości antybakteryjnych i antygrzybicznych.The tests of the composition of suspensions made it possible to develop base mixtures containing additional substances that positively affect the migration capacity of nanoparticles while maintaining their antibacterial and antifungal properties.

Substancje będące suplementami mieszanin muszą być bezpieczne dla ludzi i nie mogą stanowić potencjalnych ograniczeń w stosowaniu docelowym preparatów. Zaproponowane rozwiązanie znacząco polepszyło skuteczność dotychczas stosowanych nanocząstek zarówno w stosunku do form wolnożyjących jak również biofilmów tworzonych przez mikroorganizmy. Zastosowanie nanocząstek w preparatach nadaje im nie tylko unikatowe właściwości konserwujące, jednocześnie mogą to być preparaty terapeutyczne. Nanocząstki z powodzeniem mogą zastąpić substancje konserwujące a ich dodatkową zaletą jest fakt, iż nie tracą one swoich właściwości w czasie oraz w wyniku kontaktu z tlenem, co znacząco może wpłynąć na przydatność stosowanego produktu do użytku. Tę stabilność zapewniają zaproponowane mieszaniny bazowe. Jedna z mieszanin dodatkowo została tak skonfigurowana aby możliwe było jej wzbogacanie o dodatkowe związki pochodzenia roślinnego nadające gotowym produktom dodatkowe unikatowe właściwości.Substances that are supplements to mixtures must be safe for humans and must not constitute potential limitations in the final use of the preparations. The proposed solution significantly improved the effectiveness of the previously used nanoparticles, both in relation to free-living forms and biofilms created by microorganisms. The use of nanoparticles in preparations gives them not only unique preservative properties, but at the same time they can be therapeutic preparations. Nanoparticles can successfully replace preservatives and their additional advantage is the fact that they do not lose their properties over time and as a result of contact with oxygen, which can significantly affect the usability of the product used. This stability is ensured by the proposed base mixtures. One of the mixtures has been additionally configured in such a way that it can be enriched with additional plant-derived compounds that give the finished products additional unique properties.

Rozwiązanie według wynalazku oparte jest na bazie nanocząstek srebra o nazwie handlowej aXonnite, o wysokiej skuteczności antybakteryjnej oraz antygrzybicznej wobec bakterii i grzybów kolonizujących błony śluzowe, dodatkowo posiadające wysoki potencjał hamujący tworzenie struktury biofilmów.The solution according to the invention is based on silver nanoparticles with the trade name aXonnite, with high antibacterial and antifungal efficiency against bacteria and fungi colonizing mucous membranes, additionally having a high potential to inhibit the formation of biofilm structures.

Stworzone kompozycje bazowe są roztworami wodnymi zawierającymi nanocząstki srebra w stężeniu do 100 ppm. Do stosowania rekomendowane jest stężenie 3-25 ppm w których zachowują one silne właściwości biobójcze. Do stosowania rekomendowane są następujące zoptymalizowane składy mieszanin:The created base compositions are aqueous solutions containing silver nanoparticles in a concentration of up to 100 ppm. A concentration of 3-25 ppm is recommended for use, in which they retain strong biocidal properties. The following optimized mixture compositions are recommended for use:

(1) roztwór wodny zawierający: srebro Ag - aXonnite (50 ppm) + Hydroksyacetophenone 0,5% + Dimethyl Isosorbide 5% (2) roztwór wodny zawierający: srebro Ag - aXonnite (50 ppm) + Hydroksyacetophenone 0,5% + Dimethyl Isosorbide 5% + DMSO 10% (3) roztwór wodny zawierający: srebro Ag - aXonnite (50 ppm) + 0,5% Hydroxyacetophenone + 5,0% Dimethyl Isosorbide + 1% Polysorbate-80 (próba wyjściowa).(1) aqueous solution containing: Silver Ag - aXonnite (50 ppm) + Hydroxyacetophenone 0.5% + Dimethyl Isosorbide 5% (2) aqueous solution containing: Silver Ag - aXonnite (50 ppm) + Hydroxyacetophenone 0.5% + Dimethyl Isosorbide 5% + DMSO 10% (3) aqueous solution containing: Silver Ag - aXonnite (50 ppm) + 0.5% Hydroxyacetophenone + 5.0% Dimethyl Isosorbide + 1% Polysorbate-80 (baseline).

Hydroksyacetofenon jest antyoksydantem, jest związkiem ketonowym o działaniu antyoksydacyjnym i cytotoksycznym w stosunku do bakterii, oddziałuje na ściany komórkowe i podział komórek, wpływając na zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej, wpływa na układ enzymatyczny komórki i wykazuje działanie przeciwzapalne.Hydroxyacetophenone is an antioxidant, it is a ketone compound with antioxidant and cytotoxic activity in relation to bacteria, it affects cell walls and cell division, increasing the permeability of the cell membrane, affects the enzyme system of the cell and has an anti-inflammatory effect.

Izosorbid dimetylu (DMI) ma dobre właściwości rozpuszczania cząsteczek organicznych a przede wszystkim ma właściwości zwiększające penetrację. Jest przeznaczony do wspomagania penetracji w głąb naskórka poprzez zwiększenie polaryzacji powierzchniowych warstw skóry. Dzięki temu uzyskuje się efekt, w którym przy wykorzystaniu DMI będącego promotorem przenikania, zwiększa się biodostępność substancji aktywnej a w rezultacie zwiększa się działanie preparatu.Dimethyl isosorbide (DMI) has good organic molecule dissolving properties and, above all, penetration enhancing properties. It is designed to help penetrate deep into the epidermis by increasing the polarization of the surface layers of the skin. Thanks to this, an effect is obtained in which, using DMI as a penetration promoter, the bioavailability of the active substance is increased and, as a result, the effect of the preparation is increased.

Mieszaniny powyższych dwóch składników stanowią bazę, która może być wzbogacana o dodatkowe substancje takie jak przykładowo laktoferyna, pantenol, ekstrakt z porostu islandzkiego, olejek z drzewa herbacianego, olejek eukaliptusowy, olejek z oregano, olejek z szałwii oraz olejek z tymianku, które nadają mieszaninie dodatkowe unikatowe właściwości. Do roztworu powinien być dodawany wówczas polisorbat 80 - jest to związek ułatwiający solubilizację mieszaniny podczas dodawania substancji oleistych. Po uzupełnieniu dodatkowymi substancjami nanocząstki srebra (aXonnite) zachowują nadal wysoką skuteczności i stabilność. Przeprowadzone badania umożliwiają swobodne komponowanie składu w zależności od docelowego miejsca aplikacji.Mixtures of the above two ingredients are a base that can be enriched with additional substances such as, for example, lactoferrin, panthenol, Icelandic lichen extract, tea tree oil, eucalyptus oil, oregano oil, sage oil and thyme oil, which give the mixture additional unique properties. Polysorbate 80 should then be added to the solution - it is a compound that facilitates the solubilization of the mixture when adding oily substances. After supplementing with additional substances, silver nanoparticles (aXonnite) still retain high efficiency and stability. The tests carried out enable free composition composition depending on the target application site.

Przykład IExample I

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3-25 ppm nanocząstek srebra.aXonnite non-ionic nanoparticle silver with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% was tested for antibacterial activity against free-living cells (determination of MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disk method (MIC on solid substrates), the effect of migration of nanoparticles in solid substrates with bactericidal properties at concentrations of 3-25 ppm of silver nanoparticles was obtained.

Następnie, zachowując wskazany wyżej skład kompozycji, sporządzono ją w kolejnych próbkach stosując inne wartości graniczne zakresu ilościowego:Then, maintaining the above-mentioned composition of the composition, it was prepared in successive samples using other limits of the quantitative range:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 100 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,1% - 10%, izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 0,2% - 10%non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size of 2 nm at a concentration of 100 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.1% - 10%, dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 0.2% - 10%

Uzyskano kompozycję o identycznych właściwościach fizyko-chemicznych, wskazujących na identyczne właściwości bakteriobójcze.A composition with identical physicochemical properties was obtained, indicating identical bactericidal properties.

Przykład IIExample II

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% dimetylosulfotlenek (DMSO) 10% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3-25 ppm nanocząstek srebra.aXonnite non-ionic nanoparticle silver with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% dimethyl sulfoxide (DMSO) 10% was tested for antibacterial activity against free-living cells (determination of MIC in liquid cultures ) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disc method (MIC on solid substrates), the effect of migration of nanoparticles in solid substrates with bactericidal properties at concentrations of 3-25 ppm of silver nanoparticles was obtained.

Dimetylosulfotlenek (DMSO) jest jednym z najlepszych rozpuszczalników, posiada znakomite właściwości zwiększania penetracji przez barierę komórkową, co wpłynie korzystnie na zwiększenie przepuszczalności błon komórkowych bakterii, w wyniku czego zwiększy się intensywność działania srebra na patogenne bakterie.Dimethyl sulfoxide (DMSO) is one of the best solvents, it has excellent properties of increasing penetration through the cell barrier, which will have a positive effect on increasing the permeability of bacterial cell membranes, as a result of which the intensity of silver action on pathogenic bacteria will increase.

Przykład IIIExample III

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% polisorbat-80 1% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych.non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% polysorbate-80 1% was tested for antibacterial activity against free-living cells (determination of MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disc method (MIC on solid substrates), the effect of migration of nanoparticles in solid substrates was obtained.

Polisorbat jest to substancja pomocnicza, w szczególności w przypadku stosowania układu zawierającego nierozpuszczalne w wodzie olejki eteryczne i inne substancje lipofilowe wspierające działanie preparatu, umożliwia wzbogacanie mieszaniny o dodatkowe substancje czynne pochodzenia naturalnego o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3-25 ppm nanocząstek srebra.Polysorbate is an auxiliary substance, especially in the case of using a system containing water-insoluble essential oils and other lipophilic substances supporting the effect of the preparation.

Przykład IVExample IV

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% polisorbat-80 1% laktoferyna 0,5% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano stabilny efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych oraz uzyskano homogenizację mieszaniny o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 325 ppm nanocząstek srebra.non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% polysorbate-80 1% lactoferrin 0.5% was tested for antibacterial activity against free-living cells (determination MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disk method (MIC on solid substrates), a stable effect of migration of nanoparticles in solid substrates was obtained and homogenization of the mixture with bactericidal properties was obtained at concentrations of 325 ppm of silver nanoparticles.

Laktoferyna jest glikoproteiną z rodziny transferyn, która ma zdolność wiązania żelaza i interakcji molekularnych w komórkach bakteryjnych. Znajduje się w większości płynów biologicznych, o szczególnie wysokim poziomie w mleku ssaków. Może wiązać i sekwestrować lipopolisacharydy, zapobiegając w ten sposób aktywacji ścieżki prozapalnej, sepsie i uszkodzeniu tkanek. Laktoferyna jest również uważana za mediator wydzielany przez komórki, który łączy wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne. Ma kationowy charakter co pozwala jej na wiązanie dużej liczby cząsteczek powierzchniowych lub jonów metali podczas rozwoju mikroorganizmów i indukowanie aktywacji immunomodulacyjnej gospodarza, co wpływa na odporność adaptacyjną i wrodzoną.Lactoferrin is a glycoprotein of the transferrin family that has the ability to bind iron and make molecular interactions in bacterial cells. It is found in most biological fluids, with particularly high levels in mammalian milk. It can bind and sequester lipopolysaccharides, thus preventing the activation of the pro-inflammatory pathway, sepsis and tissue damage. Lactoferrin is also considered a cell-secreted mediator that bridges innate and adaptive immune responses. It is cationic in nature, which allows it to bind a large number of surface molecules or metal ions during the development of microorganisms and induce immunomodulatory activation of the host, which affects adaptive and innate immunity.

Acta Pharmacol Sin. 2014 May; 35(5): 557-566, Immunomodulatory effects of lactoferrin, Tania SiqueirosCendón, Sigifredo Arevalo-Gallegos, Blanca Flor Iglesias-Figueroa, Isui Abril Garcia-Montoya, Jose Salazar-Martinez, and Quintin Rascón-Cruz Przykład VActa Pharmacol Sin. 2014May; 35(5): 557-566, Immunomodulatory effects of lactoferrin, Tania SiqueirosCendón, Sigifredo Arevalo-Gallegos, Blanca Flor Iglesias-Figueroa, Isui Abril Garcia-Montoya, Jose Salazar-Martinez, and Quintin Rascón-Cruz Example V

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% polisorbat-80 1% pantenol 0,5% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożu stałych), uzyskano stabilny efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych oraz uzyskano homogenizację mieszaniny o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 3-25 ppm nanocząstek srebra.non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% polysorbate-80 1% panthenol 0.5% was tested for antibacterial activity against free-living cells (determination MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disc method (MIC on solid substrates), a stable effect of migration of nanoparticles in solid substrates was obtained and homogenization of the mixture with bactericidal properties was obtained at concentrations of 3-25 ppm of silver nanoparticles.

Pantenol zwany także prowitaminą B5, wykazuje aktywność biologiczną jak kwas pantotenowy. Stanowi on zredukowaną do alkoholu formę kwasu pantotenowego, obecnego w witaminie B5. Kwas pantotenowy to pochodna aminokwasu alaniny. Jest on niezbędny dla każdej żywej komórki. W komórkach organizmu zawsze znajduje się w formie związanej jako koenzym A, który jest aktywną biologicznie formą kwasu pantotenowego i w swojej formie acetylowanej odgrywa szczególną rolę w przemianie materii (np. w cyklu kwasu cytrynowego, czyli cyklu Krebsa).Panthenol, also called provitamin B5, has biological activity like pantothenic acid. It is an alcohol-reduced form of pantothenic acid present in vitamin B5. Pantothenic acid is a derivative of the amino acid alanine. It is essential for every living cell. In the cells of the body, it is always in a bound form as coenzyme A, which is a biologically active form of pantothenic acid and in its acetylated form plays a special role in metabolism (e.g. in the citric acid cycle, i.e. the Krebs cycle).

Kwas pantotenowy, jako składnik koenzymu A, jest niezbędny dla właściwego funkcjonowania tkanek nabłonkowych i stanowi naturalną część zdrowej skóry. Dekspantenol (D-pantenol) stymuluje proces gojenia się ran poprzez aktywację fibroblastów oraz przyspieszenie nabłonkowania rany. D-pantenol jest uważany za niezbędny do prawidłowego przebiegu procesu proliferacji i różnicowania keratynocytów, przez wpływ na syntezę kolagenu typu IV i czynnika wzrostu keratynocytów. Zapotrzebowanie na ten kwas silnie wzrasta przy uszkodzeniach skóry, ponieważ zużycie w skórze koenzymu jest wtedy wysokie. Nawet niskie stężenie dekspantenolu pozytywnie wpływa na tworzenie nabłonka. Kwas pantotenowy uczestniczy w wielu reakcjach, które składają się na proces gojenia oraz regeneracji tkanek.Pantothenic acid, as a component of coenzyme A, is essential for the proper functioning of epithelial tissues and is a natural part of healthy skin. Dexpanthenol (D-panthenol) stimulates the wound healing process by activating fibroblasts and accelerating wound epithelization. D-panthenol is considered essential for the proper course of the proliferation and differentiation of keratinocytes, by affecting the synthesis of type IV collagen and keratinocyte growth factor. The need for this acid increases strongly with skin damage, because the consumption of the coenzyme in the skin is then high. Even a low concentration of dexpanthenol has a positive effect on the formation of the epithelium. Pantothenic acid participates in many reactions that make up the healing process and tissue regeneration.

Kwas pantotenowy wykazuje działanie stymulujące na podziały komórkowe, niezbędny jest do prawidłowego metabolizmu cukrów, białek i tłuszczów, a także do syntezy niektórych hormonów. Przyśpiesza również gojenie ran, niedobór tej witaminy objawia się zmianami patologicznymi takimi jak: nadmierne złuszczanie albo rogowacenie naskórka, zaburzenia pigmentacyjne czy wypadanie włosów.Pantothenic acid has a stimulating effect on cell division, it is necessary for the proper metabolism of sugars, proteins and fats, as well as for the synthesis of certain hormones. It also accelerates wound healing, deficiency of this vitamin is manifested by pathological changes such as excessive exfoliation or keratosis of the epidermis, pigmentation disorders or hair loss.

D-pantenol wykazuje większą stabilność w roztworach wodnych. Ze względu na swoje właściwości chemiczne i fizyczne, dekspantenol znalazł także zastosowanie w preparatach podawanych donosowo. Pantenol w aerozolu stosowany donosowo sprzyja proliferacji komórek i działa ochronnie na nabłonek. Wykorzystywany jest jako składnik preparatów o działaniu regenerującym i nawilżającym błonę śluzową nosa i zatok po urazach, zabiegach, krwotokach oraz w stanach suchości śluzówki. Dostępne są również leki zawierające połączenie substancji obkurczającej błonę śluzową nosa (ksylometazolina) z dekspantenolem, wskazane w leczeniu objawowym niedrożności przewodów nosowych w przebiegu przeziębienia, a także po przebytej operacji nosa w celu pobudzenia gojenia się śluzówki oraz poprawy drożności nosa. Dostępne są preparaty zawierające połączenie ksylometazoliny z deksopantenolem stosowane w leczeniu kataru. Nieżyt nosa zwany powszechnie katarem należy do najczęstszych chorób górnych dróg oddechowych. Zakażenie wirusowe jest pierwotną przyczyną choroby. Podczas niego dochodzi do uszkodzenia nabłonka rzęskowego, uwolnienia cytokin prozapalnych, a także obrzęku błony śluzowej nosa.D-panthenol shows greater stability in aqueous solutions. Due to its chemical and physical properties, dexpanthenol has also found application in intranasal preparations. Panthenol spray used intranasally promotes cell proliferation and protects the epithelium. It is used as a component of preparations with a regenerating and moisturizing effect on the mucous membrane of the nose and sinuses after injuries, procedures, hemorrhages and in dry mucosa. There are also medicines available containing a combination of a nasal decongestant (xylometazoline) with dexpanthenol, indicated in the symptomatic treatment of nasal obstruction in the course of a cold, as well as after nose surgery to stimulate mucosal healing and improve nasal patency. Preparations containing a combination of xylometazoline and dexpanthenol are available for the treatment of rhinitis. Rhinitis, commonly known as runny nose, is one of the most common diseases of the upper respiratory tract. Viral infection is the root cause of the disease. During it, the ciliary epithelium is damaged, pro-inflammatory cytokines are released, and the nasal mucosa edema.

Okazuje się, że kombinacja d-pantenolu z sympatykomimetykami znacząco zmniejsza negatywny wpływ tych substancji na funkcję rzęsek i wzrost komórek. Może to być wynikiem działania ochronnego pantenolu na nabłonek. Badania wykazały, iż dodatnie d-pantenolu do ksylometazoliny nie tylko poprawia tolerancję preparatu, lecz również zwiększa skuteczność terapii i prowadzi do szybszego ustąpienia objawów.It turns out that the combination of d-panthenol with sympathomimetics significantly reduces the negative impact of these substances on the function of cilia and cell growth. This may be due to the protective effect of panthenol on the epithelium. Studies have shown that the addition of d-panthenol to xylometazoline not only improves the tolerance of the preparation, but also increases the effectiveness of therapy and leads to faster resolution of symptoms.

D-pantenol może być również składnikiem preparatów stosowanych do oka, zarówno w celach leczniczych, jak i w celu złagodzenia dolegliwości towarzyszących zespołowi suchego oka. Znalazł zastosowanie w żelu ordynowanym w leczeniu niezapalnej keratopatii: degeneracji i zwyrodnienia rogówki, nawracającej erozji oraz uszkodzeń związanych ze stosowaniem soczewek kontaktowych, a także jako lek wspomagający gojenie w uszkodzeniach spojówki i rogówki, oraz wspomagająco w specyficznym leczeniu bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych uszkodzeń rogówki. Dekspantenol dodawany jest także do kropli do oczu, dzięki czemu uzyskiwane jest nie tylko dodatkowe nawilżenie, ale dodatkowo regeneracja powierzchni oka. Wydaje się, iż połączenie d-pantenolu i kwasu hialuronowego zapewnia poprawę jakości życia oraz większy komfort, u pacjentów z zespołem suchego oka - redukując jednocześnie jego objawy.D-panthenol can also be a component of preparations applied to the eye, both for therapeutic purposes and to alleviate the symptoms associated with dry eye syndrome. It has been used in the ordicated gel in the treatment of non-inflammatory keratopathy: corneal degeneration and degeneration, recurrent erosion and damage associated with the use of contact lenses, as well as a drug supporting healing in conjunctival and corneal damage, and supporting in the specific treatment of bacterial, viral and fungal corneal damage. Dexpanthenol is also added to eye drops, thanks to which not only additional hydration is obtained, but also regeneration of the eye surface. It seems that the combination of d-panthenol and hyaluronic acid provides an improvement in the quality of life and greater comfort in patients with dry eye syndrome - while reducing its symptoms.

1. Dąbrowska D., Zawadzka P., Zavyalova O. Rola substancji łagodzących w preparatach przeznaczonych do pielęgnacji skóry w trakcie oraz po zakończeniu radioterapii.1. Dąbrowska D., Zawadzka P., Zavyalova O. The role of soothing substances in skin care preparations during and after radiotherapy.

2. Janecka M., Janecki H. P. Chemia leków i kosmetyków.2. Janecka M., Janecki H. P. Chemistry of drugs and cosmetics.

3. Danysz A., Buczko W. Kompendium farmakologii i farmakoterapii.3. Danysz A., Buczko W. Compendium of pharmacology and pharmacotherapy.

4. Mrukot M. D-pantenol w kosmetyce i preparatach leczniczych.4. Mrukot M. D-panthenol in cosmetics and medicinal preparations.

5. Wachnicka-Bąk A., Lipińska-Opałka A., Będzichowska A., Kalicki B., Jung A. Zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych - jedno z najczęstszych zakażeń górnych dróg oddechowych.5. Wachnicka-Bąk A., Lipińska-Opałka A., Będzichowska A., Kalicki B., Jung A. Rhinitis and rhinosinusitis - one of the most common infections of the upper respiratory tract.

6. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016. Przykład VI Składniki wyjściowe:6. Recommendations for the management of community-acquired respiratory infections 2016. Example VI Starting ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% polisorbat-80 1% ekstrakt z porostu islandzkiego 0,5% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano stabilny efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych oraz uzyskano homogenizację mieszaniny o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 325 ppm nanocząstek srebra.non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% polysorbate-80 1% Icelandic lichen extract 0.5% subjected to the process of checking the antibacterial activity against cells (determination of MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disc method (MIC on solid substrates), a stable effect of migration of nanoparticles in solid substrates was obtained and homogenization of the mixture with bactericidal properties was obtained at concentrations of 325 ppm of silver nanoparticles.

Głównymi składnikami porostu są kwasy stanowiące głównie działanie okluzyjne i powlekające ale również przeciwdrobnoustrojowe: kwas fumarowy, kwas fumaroprotocetrarowy, kwas protocetrarowy, kwas cetnarowy, kwas protolichesterynowy, kwas alloprotolichesterynowy, kwas lichesterynowy, kwas fizydowy, kwas usninowy (śladowe ilości); również sacharydy, które to są odpowiedzialne za działanie nawilżające: polisacharydy: lichenan (lichenina), izolichenan (izolichenina), celuloza, hemiceluloza; sole mineralne (m.in. jodu, boru, miedzi, krzemu); witaminy (B1, B12).The main components of the lichen are acids that have mainly an occlusive and coating effect, but also antimicrobial: fumaric acid, fumaroprotocetraric acid, protocetraric acid, cetaric acid, protolychesteric acid, alloprotolychesteric acid, lychesteric acid, physidic acid, usnic acid (trace amounts); also saccharides, which are responsible for the moisturizing effect: polysaccharides: lichenan (lichenin), isolichenan (isolichenin), cellulose, hemicellulose; mineral salts (including iodine, boron, copper, silicon); vitamins (B1, B12).

Plecha płucnicy zawiera spore ilości kwasu fumaroprotocetrarowego o silnym działaniu przeciwutleniającym i bakteriostatycznym. Za działanie powlekające odpowiada głównie kwas fumarowy o właściwościach immunomodulujących, stosowany jest również w leczeniu łuszczycy.The lung thallus contains large amounts of fumaroprotocetraric acid with a strong antioxidant and bacteriostatic effect. The coating effect is mainly due to fumaric acid with immunomodulatory properties, it is also used in the treatment of psoriasis.

Kwas protolichesterynowy działa hamująco na wzrost kolonii Helicobacter pylori, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas hydrophila, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes.Protolichesteric acid inhibits the growth of colonies of Helicobacter pylori, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas hydrophila, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes.

Wyciągi z porostu islandzkiego, dzięki zawartości substancji śluzowych, od lat wykorzystywane są w leczeniu chorób górnych dróg oddechowych z towarzyszącą suchością oraz podrażnieniem błony śluzowej gardła, krtani i oskrzeli.Icelandic lichen extracts, thanks to the content of mucous substances, have been used for years in the treatment of upper respiratory tract diseases accompanied by dryness and irritation of the mucous membrane of the throat, larynx and bronchi.

1. Farmakopea Polska wydanie XI (część podstawowa i Suplement), Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Warszawa 2018.1. Polish Pharmacopoeia, 11th edition (basic part and Supplement), Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal Products, Warsaw 2018.

2. Bylka W., Studzińska E. Aktywność immunostymulująca porostów. [W]: Współczesne zagrożenia zdrowotne. Skopińska-Różewska E., Siwicki A. K. (red.). Olsztyn 2009:231-42.2. Bylka W., Studzińska E. Immunostimulating activity of lichens. [In]: Contemporary health threats. Skopińska-Różewska E., Siwicki A. K. (eds.). Olsztyn 2009:231-42.

3. Dudziec A., Zielińska-Pisklak M. Właściwości farmakologiczne i zastosowanie porostu islandzkiego (Lichen islandicus) w medycynie. Terapia. 2015; 9 (328): 67-70.3. Dudziec A., Zielińska-Pisklak M. Pharmacological properties and use of Icelandic lichen (Lichen islandicus) in medicine. Therapy. 2015; 9(328):67-70.

4. Assessment report on Cetraria islandica (L.) Acharius s.l., thallus, Committee on Herbal Medicinal Products. European Medicines Agency 2014.4. Assessment report on Cetraria islandica (L.) Acharius s.l., thallus, Committee on Herbal Medicinal Products. European Medicines Agency 2014.

Przykład VIIExample VII

Składniki wyjściowe:Output ingredients:

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 50 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,5% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 5% polisorbat-80 1% olejek drzewa herbacianego 0,5% poddano procesowi sprawdzenia aktywności antybakteryjnej wobec komórek wolnożyjących (wyznaczanie MIC w hodowlach płynnych) oraz sprawdzenia bakteriobójczej skuteczności mieszaniny metodą krążkową (MIC na podłożach stałych), uzyskano stabilny efekt migracji nanocząstek w podłożach stałych oraz uzyskano homogenizację mieszaniny o właściwościach bakteriobójczych w stężeniach 325 ppm nanocząstek srebra.non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm at a concentration of 50 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.5% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 5% polysorbate-80 1% tea tree oil 0.5% subjected to the process of checking the antibacterial activity against free-living cells (determination of MIC in liquid cultures) and checking the bactericidal effectiveness of the mixture using the disc method (MIC on solid substrates), a stable effect of migration of nanoparticles in solid substrates was obtained and homogenization of the mixture with bactericidal properties was obtained at concentrations of 325 ppm of silver nanoparticles.

srebro niejonowe nanocząstkowe aXonnite o wielkości cząstek od 2 nm w stężeniu 100 ppm hydroksyacetofenon w ilości 0,1% - 10% izosorbid dimetylu (DMI) w ilości 0,2% - 10%non-ionic nanoparticle silver aXonnite with a particle size from 2 nm in a concentration of 100 ppm hydroxyacetophenone in the amount of 0.1% - 10% dimethyl isosorbide (DMI) in the amount of 0.2% - 10%

Claims

1. Base composition of a biocidal, antibacterial and antifungal agent, especially for interfering with biofilms of mucous membranes, in the form of an aqueous solution, containing as an active substance non-ionic nanoparticle silver with a particle size of 2 to 8 nm in a concentration of up to 100 ppm, characterized in that as the penetration promoter contains dimethyl isosorbide (DMI) in an amount of 0.2 to 10% and as a preservative adjuvant contains hydroxyacetophenone in an amount of 0.1 to 10%.

2. A composition according to claim A process as claimed in claim 1, wherein the solvent comprises dimethylsulfoxide (DMSO) in an amount of 10%.

3. A composition according to claim The composition according to claim 1, characterized in that it contains polysorbate 80 in the amount of 1% as an excipient.

8 PL 242545 B1

4. A composition according to claim 3, characterized in that it contains an additive in the form of lactoferrin in the amount of 0.5%.

5. A composition according to claim 3, characterized in that it contains an additive in the form of panthenol in the amount of 0.5%.

6. A composition according to claim The composition of claim 3, characterized in that it contains the addition of oily substances in the amount of 0.5%, selected from the group consisting of tea tree oil, eucalyptus oil, oregano oil, sage oil and thyme oil.