PL240941B1

PL240941B1 - Membrane made of organic material with pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties and method of preparation thereof

Info

Publication number: PL240941B1
Application number: PL436116A
Authority: PL
Inventors: Andrzej Swinarew; Jadwiga Gabor; Hubert Okła; Szymon Skoczyński; Ewa Trejnowska; Barbara Szpikowska-Sroka; Magdalena Popczyk; Arkadiusz Stanula
Original assignee: Akademia Wychowania Fizycznego Im Jerzego Kukuczki W Katowicach; Univ Slaski
Priority date: 2020-11-27
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2022-07-04
Also published as: PL436116A1

Description

PL 240 941 B1PL 240 941 B1

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest membrana z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, przeznaczona zwłaszcza do budowy aparatury medycznej oraz sposób jej otrzymywania.The subject of the invention is a membrane made of an organic material with pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, intended in particular for the construction of medical equipment and the method of its preparation.

Materiały o właściwościach porotwórczych wykorzystywane są do wytwarzania membran selektywnych, czyli takich, które przepuszczają jedynie cząstki o określonej wielkości. Z takich materiałów wytwarza się między innymi membrany do zastosowania przy produkcji przedmiotów codziennego użytku, takich jak: namioty, kurtki, filtry, ale także membrany osmotyczne mające zastosowanie w medycynie: w filtrach do terapii nerkozastępczej oraz w oksygenatorach do utlenowania krwi.Materials with pore-forming properties are used to produce selective membranes, i.e. membranes that only allow particles of a certain size to pass through. Such materials are used to produce membranes for use in the production of everyday objects, such as: tents, jackets, filters, but also osmotic membranes used in medicine: in filters for renal replacement therapy and in oxygenators for blood oxygenation.

Najpopularniejszym, wysoko zaawansowanym technologicznie - w zastosowaniach niemedycznych - materiałem porotwórczym (stosowanym na przykład do produkcji kurtek), z którego wykonywane były membrany jest poli(tetrafluoroetylen).The most popular, technologically advanced - in non-medical applications - blowing material (used, for example, for the production of jackets), from which the membranes were made, is poly (tetrafluoroethylene).

Natomiast w zastosowaniach medycznych, to jest do budowy aparatury medycznej, z dotychczasowego stanu techniki znane są membrany, w tym porowate membrany stosowane w aparaturze mającej bezpośredni kontakt z płynami ustrojowymi, wykonywane z różnych materiałów.On the other hand, in medical applications, i.e. for the construction of medical apparatus, membranes, including porous membranes used in apparatus in direct contact with body fluids, made of various materials are known from the prior art.

Na przykład z opisu patentowego PL225257 znany jest układ membranowy do miejscowej immobilizacji komórek eukariotycznych, posiadający suport oraz co najmniej jedną biwarstwę, utworzoną z kolejno z jednej warstwy polielektrolitu obejmującej hydrożele polisacharydowe, zwłaszcza alginian sodu zawierający w swej strukturze inkorporowany fulerenol oraz proteinę a, charakteryzujący się tym, że pierwsza warstwa jest nałożona bezpośrednio na grupę izolowanych komórek posadowionych następnie na suporcie wykonanym z tego samego materiału pod względem składu oraz drugiej warstwy polimerowej z alifatycznych amin II lub III rzędowych - zawierających grupy etylowe lub metylowe z inkorporowanym fulerenolem. W układzie tym jedna warstwa nałożona jest bezpośrednio na grupę izolowanych komórek eukariotycznych, i pozwala on na izolację komórek eukariotycznych od środowiska zewnętrznego, w szczególności mikroorganizmów, jednocześnie nie ograniczając transportu substancji odżywczych przez membranę, pozwalając na ich ukierunkowany wzrost.For example, from the patent description PL225257, a membrane system for local immobilization of eukaryotic cells is known, having a support and at least one bi-layer consisting of one layer of polyelectrolyte consisting of polysaccharide hydrogels, especially sodium alginate containing in its structure incorporated fulerenol and protein a, characterized by in that the first layer is applied directly to a group of isolated cells then placed on a support made of the same material in terms of composition and the second polymer layer of aliphatic amines of the 2nd or 3rd order - containing ethyl or methyl groups with incorporated fulerenol. In this system, one layer is superimposed directly on a group of isolated eukaryotic cells, and it allows the isolation of eukaryotic cells from the external environment, in particular microorganisms, while not limiting the transport of nutrients through the membrane, allowing for their targeted growth.

Z opisu patentowego PL212620 znana jest specjalnie modyfikowana membrana poliolefinowa (PP, PE) oraz sposób modyfikowania mikroporowatych membran poliolefinowych przeznaczonych do izolacji bakterii Gram (+), polegający na tym, że w strukturę membrany poliolefinowej o wysokiej porowatości wprowadza się w znany sposób roztwór polikationu, wybranego z grupy obejmującej aminokwasy alifatyczne, zwłaszcza białkowe, korzystnie polarne i rozpuszczone w roztworze NaCl, a następnie w strukturę membrany wprowadza się w znany sposób, korzystnie przez moczenie, roztwór polianionu, wybranego z grupy obejmującej polimer aminy II lub III rzędowej, zwłaszcza metyloaminy i etyloaminy, korzystnie zawierające 100% grup metylowych lub etylowych, rozpuszczony w roztworze NaCl.Patent description PL212620 describes a specially modified polyolefin membrane (PP, PE) and a method of modifying microporous polyolefin membranes intended for the isolation of Gram (+) bacteria, which consists in introducing a polycation solution into the structure of a high porosity polyolefin membrane, selected from the group consisting of aliphatic, especially proteinaceous, amino acids, preferably polar and dissolved in NaCl solution, and then introduced into the membrane structure in a known manner, preferably by soaking, a polyanion solution selected from the group consisting of a polymer of secondary or tertiary amines, especially methylamine, and ethylamines, preferably containing 100% methyl or ethyl groups, dissolved in a NaCl solution.

Z opisu patentowego PL197199 znana jest również polimerowa membrana protonowo przewodząca na bazie uwodnionego poli(kwasu perfluorosulfonowego) charakteryzująca się tym, że stanowi ją produkt reakcji radiacyjnego szczepienia poli(kwasu perfluorosulfonowego) z kwasem winylofosfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych lub kwasem 2-akryloamido-2-metylopropanosulfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych.The patent description PL197199 also describes a polymer proton-conducting membrane based on hydrated poly (perfluorosulfonic acid) characterized by the fact that it is a product of a radiation grafting reaction of poly (perfluorosulfonic acid) with vinylphosphonic acid used in an amount of 1 to 40% by weight or acid 2 -acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid is used in an amount of 1 to 40% by weight.

Z opisu patentowego PL165872 znany jest sposób wytwarzania wielowarstwowej membrany porowatej z poli(tetrafluoroetylenu) zawierającej co najmniej dwie warstwy posiadające pory o różnych przeciętnych średnicach, który obejmuje etapy: napełnienia cylindra wytłaczarki co najmniej dwoma różniącymi się rodzajami drobnoziarnistych proszków poli(tetrafluoroetylenowych), przy czym z każdym zmieszany został ciekły środek poślizgowy.The patent description PL165872 describes a method of producing a multilayer porous poly (tetrafluoroethylene) membrane containing at least two layers having pores of different average diameters, which comprises the steps of: filling the extruder barrel with at least two different types of fine-grained poly (tetrafluoroethylene) powders, where a liquid lubricant was mixed with each one.

Z opisu patentowego EP0409496 znany jest proces otrzymywania mikroporowatych membran zawierających co najmniej częściowo krystaliczny aromatyczny polimer zawierający w łańcuchu eter lub wiązania tioeterowe i ketonowe. Proces pozwala na wytwarzanie membran z niektórych aromatycznych polimerów o wysokiej temperaturze topnienia, na przykład PEDK.EP0409496 discloses a process for the preparation of microporous membranes containing at least partially crystalline aromatic polymer chain containing ether or thioether and ketone bonds. The process allows the production of membranes from certain aromatic polymers with a high melting point, such as PEDK.

Rodzaj materiałów z jakich wykonywane były membrany znane ze wskazanych wyżej rozwiązań pozwala - ze względów sterycznych - na ich zastosowanie do oksygenacji krwi, jednakże ich istotne ograniczenia biochemiczne w znaczącym stopniu limitują to zastosowanie. Membrany te nie zawierały bowiem dodatków zapewniających uwalnianie substancji przeciwkrzepliwych, co w takich zastosowaniach było ich istotną niedogodnością. Ponadto, ze względu na swoją strukturę charakteryzują się rozwiniętą topografią powierzchni w skali mikrometrycznej, co było przyczyną ich negatywnego działania na organizmy żywe. Na poziomie komórkowym membrany te powodują steryczne uszkodzenie błonThe type of materials from which the membranes known from the above-mentioned solutions were made allow - for steric reasons - their use for blood oxygenation, however, their significant biochemical limitations significantly limit this application. These membranes did not contain additives ensuring the release of anticoagulants, which was their significant disadvantage in such applications. Moreover, due to their structure, they are characterized by a developed surface topography on a micrometric scale, which was the reason for their negative impact on living organisms. At the cellular level, these membranes steric damage to the membranes

PL 240 941 B1 komórkowych, co skutkuje destabilizacją komórek. Ponadto membrany nie mogą hamować tworzenia skrzeplin i nie zabezpieczają przed tworzeniem się biofilmu bakteryjnego.This results in cell destabilization. Moreover, membranes cannot inhibit thrombus formation and do not prevent bacterial biofilm formation.

Jak dotąd, w zastosowaniach medycznych, jako materiały o właściwościach porotwórczych stosowane były przede wszystkim polipropylen (PP) i poliuretan (PU). Na przykład w urządzeniach stosowanych w procesie utlenowania (oksygenacji) krwi, jako materiał porowaty do budowy membran wykorzystywany był poliuretan, a do budowy elementów do rozdzielania warstw membran (spacer) stosowany był polipropylen. Pomimo wysokiej skuteczności takich membran pod względem wym iany gazowej, mają one ograniczenia związane przede wszystkim z inicjowaniem reakcji zapalnej z niskiej bioinercji tych materiałów. Wpływało to na tworzenie się stopniowo narastających skrzeplin na powierzchni membrany. W takim przypadku, aby utrzymać skuteczność utlenowania krwi konieczne było zwiększenie stężenia tlenu, co indukuje stres oksydacyjny i nasila proces wykrzepiania, wywołując niekorzystną kaskadę szybko następujących po sobie niekorzystnych czynników, ponieważ należy ciągle zwiększać stężenie tlenu aby utrzymać poziom saturacji krwi, a to nasila stres oksydacyjny i potęguje wykrzepianie. Po przekroczeniu pewnego progu, ilość skrzeplin jest już tak duża, że urządzenie nie nadaje się do dalszej pracy (nie spełnia swojej funkcji) i należy wymienić cały układ oksygenatora.So far, in medical applications, mainly polypropylene (PP) and polyurethane (PU) have been used as materials with pore-forming properties. For example, in devices used in the blood oxygenation process, polyurethane was used as a porous material for the construction of membranes, and polypropylene was used for the construction of elements for separating membrane layers (spacer). Despite the high efficiency of such membranes in terms of gas exchange, they have limitations related primarily to the initiation of an inflammatory reaction from the low bioinertion of these materials. This resulted in the formation of gradually increasing clots on the surface of the membrane. In this case, in order to maintain the effectiveness of blood oxygenation, it was necessary to increase the oxygen concentration, which induces oxidative stress and intensifies the coagulation process, causing an unfavorable cascade of rapidly successive unfavorable factors, because the oxygen concentration must be constantly increased to maintain the level of blood saturation, and this increases stress oxidative and enhances coagulation. After exceeding a certain threshold, the number of thrombi becomes so large that the device is not suitable for further operation (it does not fulfill its function) and the entire oxygenator system must be replaced.

W związku z tym zaistniała potrzeba opracowania membran wykonanych z nieznanych dotąd materiałów, przeznaczonych zwłaszcza do zastosowań medycznych, które pozwalałyby na osiągnięcie wysokiego poziomu właściwości porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, a jednocześnie zapewniałyby ich biokompatybilność i bioinercję (obojętność) w kontakcie z krwią pacjenta. Powodem zastosowania nowego materiału do wytworzenia membrany w oksygenatorze jest potrzeba zmniejszenia ryzyka indukowania stanu zapalnego, a co za tym idzie spowalniania procesów wykrzepiania na membranie i wydłużenia żywotności urządzenia.Therefore, there was a need to develop membranes made of hitherto unknown materials, intended especially for medical applications, which would allow to achieve a high level of pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, and at the same time would ensure their biocompatibility and bioinertion (inertness) in contact with the patient's blood. The reason for using the new material to produce a membrane in the oxygenator is the need to reduce the risk of inducing inflammation, thus slowing down the clotting processes on the membrane and extending the service life of the device.

Z dotychczasowego stanu techniki znane są różne związki o działaniu przeciwzakrzepowym. Między innymi znany jest fondaparynuks - organiczny związek chemiczny, oligosacharyd. Jest syntetycznym pentasacharydem o sekwencji identycznej z pantasacharydowymi produktami hydrolizy naturalnego fondaparynuksu, zawiera dodatkową grupę metylową na końcu redukującym. Jest wybiórczym inhibitorem czynnika Xa. Fondaparynuks jest stosowany jako lek przeciwzakrzepowy zapobiegając tworzeniu się skrzeplin, standardowo stosowany u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym i unieruchomionym z powodu choroby, w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ostrych zespołach wieńcowych.Various compounds with antithrombotic activity are known from the prior art. Among other things, fondaparinux is known - an organic chemical compound, oligosaccharide. It is a synthetic pentasaccharide with the sequence identical to the pantasaccharide hydrolysis products of natural fondaparinux, with an additional methyl group at the reducing end. It is a selective factor Xa inhibitor. Fondaparinux is used as an anticoagulant to prevent the formation of blood clots, standardly used in patients undergoing surgery and immobilized due to disease, in venous thromboembolism, and acute coronary syndromes.

Jak dotąd nie są natomiast znane membrany z materiałów o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, zawierające immobilizowany w swoim składzie fondaparynuks, półprzepuszczalne dla gazów, przeznaczone zwłaszcza do budowy membran stosowanych w medycznych układach gazowymiennych, zwłaszcza do oksygenacji krwi (oksygenatory) oraz efektywne sposoby otrzymywania takich membran, a ich opracowanie stało się celem twórców niniejszego wynalazku.So far, however, there are no known membranes made of materials with pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, containing fondaparinux immobilized in their composition, semi-permeable to gases, intended especially for the construction of membranes used in medical gas exchange systems, especially for blood oxygenation (oxygenators) and effective methods of obtaining such membranes, and their development has been the goal of the present inventors.

Istotę wynalazku stanowi membrana charakteryzująca się tym, że ma postać płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm, albo rurki o średnicy zewnętrznej od 30 do 600 μm, korzystnie 100 μm, i wykonana jest z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych składającego się z:The essence of the invention is a membrane characterized in that it is in the form of a flat foil with a thickness of 0.2 to 200 μm, preferably 30 μm, or a tube with an external diameter of 30 to 600 μm, preferably 100 μm, and is made of an organic material with the properties of pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulants consisting of:

- bazy w postaci polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub politereftalanu etylenu (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP),- bases in the form of polypropylene (PP) or polyurethane (PU) or polyethylene terephthalate (PET) or polycarbonate (PC) or polyoxymethylene (POM) or polysulfone (PSU) or silicone or a fluoropolymer, preferably poly (tetrafluoroethylene) (PTFE) or polyfluoride vinylidene (PVDF) or a copolymer of tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene (FEP),

- domieszki pochodnej rodaminy będącej produktem reakcji 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 1,3-indandionu, przy zachowaniu następujących proporcji względem bazy: baza - (difenyloamino)benzaldehyd od 50+1 do 5000+1, korzystnie 100+1, natomiast baza - 1,3-indandion od 50+1 do 5000+1, korzystnie 100+1, oraz- admixtures of a rhodamine derivative being the reaction product of 4- (diphenylamino) benzaldehyde and 1,3-indandione, with the following proportions in relation to the base: base - (diphenylamino) benzaldehyde from 50 +1 to 5000 + 1, preferably 100 + 1, while base - 1,3-indandione from 50 + 1 to 5000 + 1, preferably 100 + 1, and

- domieszki fondaparynuksu wbudowanej w mikrostrukturę materiału bazowego, w proporcji bazadomieszka od 80+1 do 1200+1, korzystnie 150+1.- impurities of fondaparinux built into the microstructure of the base material, in a base-to-dopant ratio from 80 + 1 to 1200 + 1, preferably 150 + 1.

Pochodna rodaminy może być otrzymana przykładowo sposobami znanymi z opisu patentowego PL 231827 B1 lub publikacji T. Flak i inni., “Organic Bacteriostatic Material”, Engineering of Biomaterials 155 (2020) 17-21.The rhodamine derivative can be obtained, for example, by the methods known from the patent specification PL 231827 B1 or the publication by T. Flak et al., "Organic Bacteriostatic Material", Engineering of Biomaterials 155 (2020) 17-21.

Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych charakteryzujący się tym, że pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany modyfikowany pochodną rodaminy, w taki sposób, że do reaktora z materiału niereaktywnego, wprowadza się w atmosferze gazu inertnegoThe essence of the invention is also a method of obtaining a membrane from an organic material with pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, characterized in that in the first stage a material for building a membrane modified with a rhodamine derivative is produced, in such a way that a non-reactive material is introduced into the reactor under a gas atmosphere. inert

PL 240 941 B1 (obojętnego) rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 + 0,002 do 7 + 0,002, korzystnie 5 + 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2 g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, korzystnie nie dłużej niż 60 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100-1000 obr./min, korzystnie 350-450 obr./min w czasie co najmniej 18 godzin, korzystnie nie dłużej niż 30 godzin. Po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, i chlorku metylenu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin, korzystnie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci: polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub politereftalanu etylenu (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP), w proporcji bazarekrystalizat od 50+2 do 5000+2, korzystnie 100+2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80-110°C, po czym materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy krzyżowej w postaci rurki, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy płaskiej w postaci folii, korzystnie o grubości 0,1 do 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jego zawartość w materiale w proporcji baza-fondaparynuks od 80+1 do 1200+1, korzystnie 150+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach (znanymi metodami tworzenia włókien lub folii), tak aby otrzymać wydłużenie 5-20-krotne, korzystnie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks, przy czym w wariancie z wytłoczoną struną proces jej rozciągania prowadzi się liniowo - zachowując formę struny lub w dwóch kierunkach - tworząc ze struny płaską folię. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w trojaki sposób zależny od formy materiału otrzymanego w etapie pierwszym, to jest albo:A (neutral) polar solvent and an acid selected from: sulfuric acid VI, hydrochloric acid or acetic acid, in the proportions of 2 + 0.002 to 7 + 0.002, preferably 5 + 0.002, and then 50 mL of the mixture thus formed is added 4- (diphenylamino) benzaldehyde in an amount of 0.2 g to 0.7 g and 1,3-indandione in an amount of 0.01 g to 0.08 g and mixed until a homogeneous mixture is obtained for not less than 1 minute, then the suspension is flush with inert gas for at least 5 minutes, preferably not longer than 60 minutes, heated to reflux under an inert gas atmosphere, and stirred intensively at 100-1000 rpm, preferably 350-450 rpm in for a period of at least 18 hours, preferably no more than 30 hours. After the stirring process, the resulting mixture is cooled to a temperature of 20 to 35 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane from 0.5 to 2 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride from 0.5 to 2 times the volume of the reaction mixture. It is then dried under vacuum for at least 20 hours, preferably 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and the base in the form of: polypropylene (PP) or polyurethane (PU) or polyethylene terephthalate (PET) or polycarbonate (PC) or polyoxymethylene (POM) or polysulfone (PSU) or silicone or a fluoropolymer, preferably poly (tetrafluoroethylene) (PTFE) or polyvinylidene fluoride (PVDF) or a copolymer of tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene (FEP), basarecrystallized in proportion from 50 + 2 to 5000 + 2, preferably 100 + 2, and then mixed until obtaining homogeneous mixture and dried for at least 20 hours at a temperature of 80-110 ° C, after which the material is extruded on a linear head in the form of a string, preferably with an outside diameter of 2 to 10 mm, or on a cross head in the form of a tube, preferably outer diameter from 2 to 10 mm, or on a flat head in the form of a foil, preferably 0.1 to 3 mm thick, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the structure is carried out The steric content of the material thus obtained in such a way as to ensure its content in the material in a base-fondaparinux ratio from 80 + 1 to 1200 + 1, preferably 150 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders (by known fiber or film forming methods), so as to obtain an elongation of 5-20 times, preferably 10 times, which results in the formation of micropores in which it immobilizes fondaparinux is used, while in the variant with an embossed string, the process of its stretching is carried out linearly - keeping the form of the string or in two directions - creating a flat foil from the string. Thereafter, a second, final step in the manufacture of the membrane is carried out, which is carried out in three ways depending on the form of the material obtained in the first step, that is either:

- według wariantu a), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie struny doprowadza się do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm, albo- according to variant a), in which the material obtained in the first step in the form of a string is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably exactly to the plastic transition temperature, and then - by known methods - is stretched on calenders, preferably in two directions so as to obtain a flat-film membrane with a thickness of 0.2 to 200 μm, preferably 30 μm, or

- według wariantu b), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki doprowadza się do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie dwukierunkowo, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki o średnicy zewnętrznej od 30 do 600 μm, korzystnie 100 μm, albo- according to variant b), in which the material obtained in the first stage in the form of a tube is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably precisely to the plastic transition temperature, and then - by known methods - it is stretched on calenders, preferably bi-directionally so as to obtain a tubular membrane with an outside diameter of 30 to 600 μm, preferably 100 μm, or

- według wariantu c), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm.- according to variant c), in which the material obtained in the first stage in the form of a film is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably exactly to the plastic transition temperature, and then - using known methods - it is stretched on calenders, preferably in two directions so as to obtain a flat film membrane with a thickness of 0.2 to 200 µm, preferably 30 µm.

We wszystkich wariantach a) oraz b) oraz c) powstaje membrana porowata, bowiem w trakcie procesu rozciągania wytwarzają się pory o rozmiarach od 1 nm do 150 μm, przy czym membrana zawiera pory, z których od 40 do 60% stanowią pory otwarte (nie zapełnione), a pozostałe stanowią pory zamknięte, to jest wypełnione są substancją aktywną w postaci fondaparynuksu.In all variants a) and b) and c), a porous membrane is formed, because during the stretching process pores with sizes ranging from 1 nm to 150 μm are formed, and the membrane contains pores, of which 40 to 60% are open pores (not full), and the remaining pores are closed, i.e. filled with the active substance fondaparinux.

W miarę użytkowania membrany następuje stopniowe uwalnianie fondaparynuksu, a co za tym idzie jego zużywanie i dochodzi do zmniejszenia się sumarycznej ilości fondaparynuksu i zarazem wzrostu ilości porów otwartych, co skutkuje większą powierzchnią wymiany gazowej, czyli lepszą oksygenacją. Dochodzi również do powstawania nowych porów, które przejmują funkcję gazowymienną od porówAs the membrane is used, fondaparinux is gradually released, and hence its consumption, and the total amount of fondaparinux decreases and the number of open pores increases, resulting in a larger gas exchange surface, i.e. better oxygenation. New pores are also formed, which take over the gas exchange function from the pores

PL 240 941 B1 otwartych, które mogły zostać zablokowane przez stopniowo powstające skrzepliny lub tworzenie się biofilmu na powierzchni membrany.Any open cells that may have become blocked by gradually forming clots or by the formation of a biofilm on the surface of the membrane.

Płaskie membrany (folie) otrzymane w wariancie a) oraz c) stosuje się po wycięciu z nich odpowiedniego kształtu według zapotrzebowania do konkretnych zastosowań.The flat membranes (films) obtained in variants a) and c) are used after cutting them into an appropriate shape according to the needs for specific applications.

Natomiast sposobem według wariantu b) otrzymuje się rurki hollow fiber, które ze względu na porowatą budowę ścianki mogą służyć jako cylindryczne membrany gazowymienne. Korzystnie, rurki otrzymane w wariancie b) tnie się na odcinki o odpowiedniej długości, po czym na maszynach włókienniczych przędzie się z nich dzianinę, pełniącą rolę membrany, przy czym najkorzystniej jeśli w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosi około 35 μm i w takiej postaci mogą być korzystnie stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.However, by the method according to variant b), hollow fiber tubes are obtained, which, due to the porous structure of the wall, can serve as cylindrical gas-exchange membranes. Preferably, the tubes obtained in variant b) are cut into lengths of appropriate length, and then, on textile machines, they are knitted into a knitted fabric, which serves as a membrane, and most preferably, if the distance between individual tubes in the knitted fabric is about 35 μm, and in such a form they can be preferably used as blood oxygenation membranes in oxygenators.

Korzystnie, pierwszy etap sposobu według wynalazku prowadzi się w reaktorze ze szkła lub ceramiki lub stali nierdzewnej.Preferably, the first step of the process according to the invention is carried out in a glass or ceramic or stainless steel reactor.

Korzystnie, pierwszy etap sposobu według wynalazku prowadzi się w reaktorze w postaci okrągłodennej kolby trójszyjnej, z uwagi jej dobre właściwości funkcjonalne.Preferably, the first step of the process according to the invention is carried out in the reactor in the form of a round bottom three-necked flask due to its good functional properties.

Korzystnie, jako gaz inertny stosuje się argon albo azot albo ksenon.Preferably argon or nitrogen or xenon is used as the inert gas.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik polarny stosuje się bezwodny etanol.Preferably, anhydrous ethanol is used as the polar solvent.

Korzystnie, materiał stanowiący bazę wprowadza się w postaci przemiału albo kruszywa albo najkorzystniej granulatu.Preferably, the base material is introduced as regrind or aggregate or most preferably granules.

Korzystnie, na etapie kalandrowania podczas immobilizacji czynnika aktywnego w postaci fondaparynuksu stosuje się cykliczne zmniejszanie i zwiększanie naprężenia, co zwiększa skuteczność immobilizacji fondaparynuksu w porach materiału.Preferably, in the calendering step during the immobilization of the fondaparinux active agent, cyclic stress reduction and increase is applied, which increases the efficiency of fondaparinux immobilization in the pores of the material.

Sposobem według wynalazku otrzymano membranę o porach zorientowanych w kierunku lub kierunkach rozciągania. Ich cechą charakterystyczną jest brak ostrych krawędzi oraz pęknięć wokół porów. Takie materiały membranowe cechujące się porami o nieregularnej morfologii zapobiegają zaleganiu materiałów niskocząsteczkowych, w tym organicznych, w okolicy możliwych pęknięć przy porach. Membrana dzięki gładkim powierzchniom oraz zachowaniu orientacji porów wzdłuż drogi przepływu zmniejsza ryzyko wykrzepiania, ze względu na brak przeszkód sterycznych mogących stanowić ogniska wykrzepiania (nie dochodzi do powstania skrzeplin na powierzchni materiału). Tego typ u membrany są stosunkowo delikatne, mało odporne na działanie sił zewnętrznych. Stąd w zastosowaniach medycznych, na przykład w układach do oksygenacji krwi membrany takie można stosować w wytworzonej formie z uwagi na brak oddziaływań sił zewnętrznych mogących naruszyć ciągłość materiału. Jednak w zastosowaniach, w których membrana w postaci folii jest eksponowana na działanie zewnętrznych sił, co dotyczy zwłaszcza membran outdoorowych (na przykład membran do budowy namiotów), aby poprawić jej wytrzymałość zaleca się stabilizację membrany przy użyciu naturalnej dzianiny o luźnym przeplocie, co spowoduje poprawę parametrów mechanicznych membrany nie zmieniając jednocześnie jej wysokiej selektywności.By the method of the invention, a membrane with pores oriented in the stretching direction or directions was obtained. Their characteristic feature is the lack of sharp edges and cracks around the pores. Such membrane materials, characterized by pores with irregular morphology, prevent low-molecular materials, including organic ones, from remaining in the vicinity of possible cracks at the pores. Due to smooth surfaces and keeping the pores oriented along the flow path, the membrane reduces the risk of clotting, due to the lack of steric obstacles that can constitute clotting centers (no clots occur on the surface of the material). This type of diaphragm is relatively delicate, not resistant to external forces. Hence, in medical applications, for example in blood oxygenation systems, such membranes can be used in the manufactured form due to the lack of external forces that could disturb the continuity of the material. However, in applications where the foil membrane is exposed to external forces, especially outdoor membranes (e.g. tent membranes), in order to improve its strength, it is recommended to stabilize the membrane with a natural, loose knit fabric, which will improve the mechanical parameters of the membrane without changing its high selectivity.

Membrany otrzymane sposobem według wynalazku charakteryzują się pełną możliwością sterowania wielkością tworzonych porów jak również ich układem wzdłuż osi przepływu gazów oraz płynów ustrojowych, co skutkuje wyższą skutecznością gazowymienną. Przeprowadzone analizy dowodzą, że takie membrany mają lepsze parametry selektywności od membran o nierównych brzegach na granicach porów. Rozwiązanie według wynalazku pozwala na otrzymanie membran o bardzo szerokim zakresie wielkości porów od skali nano/mikro (zastosowanie zwłaszcza do oksygenacji, wymiany gazowej) do skali makroporów o wielkości nawet dziesiątych części milimetra (zastosowanie jako materiały wodoszczelne, oddychające).The membranes obtained by the method according to the invention are characterized by the full possibility of controlling the size of the pores formed as well as their arrangement along the flow axis of gases and body fluids, which results in a higher gas exchange efficiency. The conducted analyzes prove that such membranes have better selectivity parameters than membranes with uneven edges at the pore boundaries. The solution according to the invention makes it possible to obtain membranes with a very wide range of pore sizes, from the nano / micro scale (application especially for oxygenation, gas exchange) to the macropore scale with the size of even tenths of a millimeter (application as waterproof, breathable materials).

Membrana charakteryzuje się niskimi oporami przepływu, to jest umożliwia utrzymanie prawidłowego, to jest niezakłóconego przepływu pomimo niskiego ciśnienia - co jest efektem ukierunkowanego układu porów powstałego w procesie rozciągania kierunkowego na kalandrach i orientacji makrocząsteczek, która jest wynikiem takiego rozciągania. W przypadku braku takiego ukierunkowania układu porów występowałaby turbulencja zakłócająca przepływ, co skutkowałoby wzrostem oporów przepływu, a w konsekwencji wzrostem ciśnienia.The membrane is characterized by low flow resistance, i.e. it allows to maintain a correct, i.e. undisturbed flow despite the low pressure - which is the result of the directed pore system created by the directional stretching process on the calenders and the orientation of the macromolecules which is the result of such stretching. In the absence of such an orientation of the pore system, there would be turbulence disturbing the flow, which would result in an increase in flow resistance and, consequently, an increase in pressure.

W membranie według wynalazku spadek ciśnienia przepływu gazu po jednej stronie membrany powoduje zwiększenie wysycenia tlenem przy zachowaniu parametrów przepływu, co skutkuje lepszym utlenowaniem krwi przepływającej po drugiej stronie membrany ze względu na zachowanie laminarnej ciągłości przepływu.In the inventive membrane, the drop in gas flow pressure on one side of the membrane increases the oxygen saturation while maintaining the flow parameters, which results in better oxygenation of the blood flowing on the other side of the membrane due to laminar flow continuity.

Dodatkową zaletą jest, że zastosowany materiał nie uwalnia związków chemicznych toksyczn ych dla komórek oraz sam nie powoduje reakcji patogennych na komórkach.An additional advantage is that the material used does not release chemicals that are toxic to cells and does not itself cause pathogenic reactions on cells.

PL 240 941 B1PL 240 941 B1

Membrana zbudowana z opisanych materiałów zabezpiecza przed powstawaniem biofilmu (nie powstaje na niej płytka bakteryjna), ze względu na budowę wewnętrzną materiału, czyli układ makrocząsteczek i porów w materiale, który nie jest protagonistą rozwoju i przylegania płytki bakteryjnej.The membrane made of the described materials prevents the formation of biofilm (no bacterial plaque is formed on it), due to the internal structure of the material, i.e. the arrangement of macromolecules and pores in the material, which is not a protagonist of the development and adherence of bacterial plaque.

Struktura chemiczna makrocząsteczek materiałów do tworzenia membran otrzymanych sposobem według wynalazku wpływa na ich dobre właściwości porotwórcze, przeciwzapalne i przeciwkrzepliwe, a jednocześnie zapewnia ich biokompatybilność i bioinercję (całkowitą obojętność). W przypadku zastosowania tych materiałów do wytworzenia membran do oksygenatorów ograniczone jest ryzyko indukowania stanów zapalnych w komórkach, a co za tym idzie spowalnia się proces wykrzepiania na membranie. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie materiałów o wielkości porów w zakresie nano, tak aby pojedyncza molekuła tlenu i dwutlenku węgla była w stanie przenikać przez pory, a jednocześnie żeby pory były mniejsze niż wielkocząsteczkowe pakiety z jakich zbudowane są płyny ustrojowe, co w efekcie pozwala skutecznie utlenować krew, bez ryzyka przenikania przez pory cząsteczek krwi. Dodatkowo sposób powstawania porów w procesie kierunkowego rozciągania powoduje orientację porów wzdłuż osi wzdłużnej rurki lub folii co zapewnia laminarność przepływu (przepływ nie jest turbulentny).The chemical structure of the macromolecules of the membrane materials obtained by the method according to the invention contributes to their good pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, and at the same time ensures their biocompatibility and bioinertion (complete inertness). When these materials are used for the production of oxygenator membranes, the risk of inducing inflammation in cells is limited, and thus the clotting process on the membrane slows down. The method according to the invention makes it possible to obtain materials with a pore size in the nano range, so that a single molecule of oxygen and carbon dioxide is able to penetrate the pores, and at the same time that the pores are smaller than the high-molecular packets of which body fluids are made, which in turn allows for effective oxygenation. blood, without the risk of blood particles passing through the pores. In addition, the method of forming pores in the process of directional stretching causes the orientation of the pores along the longitudinal axis of the tube or foil, which ensures laminar flow (the flow is not turbulent).

Badania zdolności uwalniania czynnika aktywnego (fondaparynuksu) z membrany otrzymanej sposobem według wynalazku prowadzone były w znanym naczyniu przepływowym z wykorzystaniem stałej objętości rozpuszczalnika polarnego w postaci wody ultraczystej 18,2 ΜΩ. Membranę zanurzano w rozpuszczalniku na 30 minut. Następnie rozpuszczalnik pobierano i nastrzykiwano do naczynia przepływowego obserwując zmiany częstotliwości drgań własnych dysku w postaci rezonatora kwarcowego z naniesioną elektrodą, zgodnie z zależnością Sauerbreya, to jest zależnością wiążącą zmianę drgań ze zmianą masy. Dysk umieszczony był tak, aby ewentualna sedymentacja analitu z rozpuszczalnika nie powodowała zafałszowania wyniku poprzez osiadanie grawitacyjne na dysku. Umiejscowienie dysku gwarantowało, że zmierzona będzie jedynie masa zaabsorbowanego analitu. Na podstawie zaobserwowanych zmian częstotliwości drgań własnych dysku (ich spadku) stwierdzono obecność czynnika aktywnego w rozpuszczalniku, który to czynnik osadził się na elektrodzie. Wynika z tego, że w trakcie zanurzenia membrany w rozpuszczalniku czynnik aktywny został uwolniony z membrany do rozpuszczalnika. Doświadczenie powtarzano dziesięciokrotnie na takiej samej próbce i wyniki pomiaru każdorazowo były zbliżone (w zakresie błędu pomiarowego). Stałość zmian w czasie świadczy o kontrolowanym procesie uwalniania czynnika aktywnego z membrany.The tests of the release ability of the active agent (fondaparinux) from the membrane obtained according to the invention were carried out in a known flow vessel using a constant volume of an ultrapure water polar solvent of 18.2 Ω. The membrane was immersed in the solvent for 30 minutes. Then, the solvent was collected and injected into the flow vessel, observing the changes in the natural frequency of the disk in the form of a quartz resonator with the applied electrode, in accordance with the Sauerbrey relationship, i.e. the relationship between the change of vibrations and the change of mass. The disk was placed so that any sedimentation of the analyte from the solvent would not distort the result by gravitational settling on the disk. The location of the disk guaranteed that only the mass of the absorbed analyte would be measured. Based on the observed changes in the natural frequency of the disk vibrations (their decrease), the presence of an active agent in the solvent was found, which was deposited on the electrode. It follows that during the immersion of the membrane in the solvent, the active agent was released from the membrane into the solvent. The experiment was repeated ten times on the same sample and the measurement results were each time similar (in terms of the measurement error). The persistence of changes over time indicates a controlled release of the active agent from the membrane.

Zastosowanie immobilizowanego fondaparynuksu pozwala na utrzymanie stałego jego stężenia na powierzchni kontaktowej detalu przez cały okres stosowania materiałów (programowanego życia produktu). Zminimalizowana jest możliwość nadmiernego wypłukiwania fondaparynuksu, a ze względu na kontrolowany dyfuzyjnie proces uwalniania fondaparynuksu, jego stężenie kontaktowe na powierzchni produktu jest stałe.The use of immobilized fondaparinux allows to maintain its constant concentration on the contact surface of the detail throughout the entire period of using the materials (programmed product life). The possibility of excessive washing out of fondaparinux is minimized, and due to the diffusion controlled release process of fondaparinux, its contact concentration on the product surface is kept constant.

Wprowadzenie fondaparynuksu do materiału, z którego wykonana jest membrana według wynalazku nadaje mu również pożądane właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne. Fondaparynuks jak już wyżej zaznaczono ma silne działanie przeciwzakrzepowe krwi oraz ze względu na oddziaływanie na lipidy poprzez aktywację lipazy jest również stosowana jako czynnik przeciwzakrzepowy używany do opłaszczeń przeciwzakrzepowych. Domieszka fondaparynuksu wbudowana jest zarówno w pory materiału jak i w mikropęknięcia powstałe jako defekty równowagowe na etapie tworzenia materiału. Poprawia to istotnie ciągłość powierzchniową struktury materiału, a przez to zabezpiecza przed zaleganiem materiału organicznego w porach i mikropęknięciach i znacząco obniża wykrzepianie.Incorporation of fondaparinux into the membrane material of the invention also gives it desirable anti-thrombotic and anti-inflammatory properties. Fondaparinux, as already mentioned, has a strong anticoagulant effect in the blood, and due to its action on lipids through lipase activation, it is also used as an anticoagulant factor used for anticoagulant coatings. The admixture of fondaparinux is built into both the pores of the material and the microcracks formed as equilibrium defects at the stage of material formation. This significantly improves the surface continuity of the material structure, and thus prevents the organic material from remaining in the pores and microcracks, and significantly reduces clotting.

Wprowadzenie domieszek 4-(difenyloamino)benzaldehydu i 1,3-indandionu powoduje zmniejszenie naprężeń wewnętrznych materiału co skutkuje lepszą orientacją makrocząsteczek w trakcie procesu przetwórstwa oraz wytwarzania porów, co finalnie obserwuje się jako gładką strukturę zewnętrzną dzięki czemu nie ma mechanicznych sterycznych ognisk powstawania skrzeplin ze względu na jednolitość materiału jak i brak ostrych krawędzi dookoła porów i pęknięć.The introduction of admixtures of 4- (diphenylamino) benzaldehyde and 1,3-indandion reduces the internal stresses of the material, which results in a better orientation of macromolecules during the processing and pore production process, which is finally observed as a smooth external structure, thanks to which there are no mechanical, steric clots formation. due to the uniformity of the material and the absence of sharp edges around the pores and cracks.

Sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych według wynalazku zostanie bliżej objaśniony na podstawie poniższych przykładów.The method of producing an organic material membrane with anti-inflammatory and anticoagulant properties according to the invention will be explained in more detail on the basis of the following examples.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 5 + 0,002 i dodaje się 0,3 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,06 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 5 minutIn the first stage, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and sulfuric acid in the proportions 5 + 0.002 are introduced into a dried round bottom glass three-necked flask under argon, and 0.3 g is added 4 - (diphenylamino) benzaldehyde and 0.06 g of 1,3-indandione. The mixture is homogenized with stirring for 5 minutes

PL 240 941 B1 i przemywa argonem przez 30 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 400 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 300 g granulatu poliwęglanu (PC). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 90°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PC - na głowicy krzyżowej z materiału wytłacza się rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 2 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PCfondaparynuks 150+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 180°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 8-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki (hollow fiber) doprowadza się do temperatury 175°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 30 μm.And rinsing with argon for 30 minutes. It is then heated to reflux under argon and stirred vigorously at 400 rpm for 24 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 30 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane being 1 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being 0.5 times the volume of the reaction mixture. reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 300 g of polycarbonate granules (PC) are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 24 hours at 90 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with a counter-rotating screw setting and geometry specified for PC - hollow fiber tubes with an outer diameter of 2 mm are extruded on the cross head of the material, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out in the manner ensuring its content in the material in the proportion of PCfondaparinux 150 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 180 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders cyclically reducing and increasing stress so as to obtain an 8-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final stage of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first stage in the form of a tube (hollow fiber) is brought to a temperature of 175 ° C, and then it is stretched on calenders in two directions. in order to obtain a membrane in the form of a tube (hollow fiber) with an outer diameter of 30 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzonym w jej pory fondaparynuksem, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania fondaparynuksu zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej. Tak otrzymane rurki mogą być na m aszynach włókienniczych przędzone do postaci dzianin, tak aby w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosiła 35 μm i w takiej postaci mogą być stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.As a result, a membrane with fondaparinux introduced into its pores is obtained, which can be used, for example, in blood oxygenation systems, because due to its structure and the possibility of controlled release of fondaparinux, it prevents thrombus formation while maintaining a very high osmotic gas-selective exchange. The tubes obtained in this way can be spun into knitted fabrics on textile machines, so that in the knitted fabric the distance between the individual tubes is 35 µm, and in this form they can be used as blood oxygenation membranes in oxygenators.

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonego reaktora ze stali nierdzewnej w atmosferze ksenonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 5 + 0,002 i dodaje się 0,5 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,02 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 1 minutę i przemywa ksenonem przez 10 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze ksenonu i miesza intensywnie przy 350 obr./min w czasie 20 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilośc i heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 25 g kruszywa poliuretanu (PU). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 105°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla poliuretanu - na głowicy krzyżowej z materiału wytłacza się rurkę (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 8 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PU-fondaparynuks 80+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuks do temperatury 180°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 5-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki (hollow fiber) doprowadza się do temperatury 175°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 600 μm.In the first step, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and hydrochloric acid in the proportions of 5 + 0.002 are introduced into a dried stainless steel reactor under a xenon atmosphere, and 0.5 g of 4- (diphenylamino ) benzaldehyde and 0.02 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 1 minute and washed with xenon for 10 minutes. It is then heated to reflux in a xenon atmosphere and stirred intensively at 350 rpm for 20 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 35 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in an amount of hexane equal to 2 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being 1 times the volume of the reaction mixture. . The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 25 g of polyurethane (PU) aggregate are added. The system is stirred until a homogeneous mixture is obtained and dried for 20 hours at 105 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screws and geometry specified for polyurethane - a hollow fiber tube with an outer diameter of 8 mm is extruded on the cross head of the material, and in the next stage, the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out in the manner ensuring its content in the material in the ratio PU-fondaparinux 80 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 180 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders, cyclically reducing and increasing the tension so as to obtain a 5-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final stage of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first stage in the form of a tube (hollow fiber) is brought to a temperature of 175 ° C, and then it is stretched on calenders in two directions. in order to obtain a membrane in the form of a tube (hollow fiber) with an outer diameter of 600 μm.

PL 240 941 B1PL 240 941 B1

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzonym w jej pory fondaparynuksem, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania fondaparynuksu zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej.As a result, a membrane with fondaparinux introduced into its pores is obtained, which can be used, for example, in blood oxygenation systems, because due to its structure and the possibility of controlled release of fondaparinux, it prevents thrombus formation while maintaining a very high osmotic gas-selective exchange.

Tak otrzymane rurki mogą być na maszynach włókienniczych przędzone do postaci dzianin, tak aby odległość między poszczególnymi rurkami wynosiła 30 μm i w takiej postaci mogą być stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.The tubes obtained in this way can be spun into knitted fabrics on textile machines, so that the distance between the individual tubes is 30 µm, and in this form they can be used as blood oxygenation membranes in oxygenators.

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu octowego w proporcjach 5 + 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 3 minuty i przemywa argonem przez 45 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 450 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 350 g przemiału polipropylenu (PP). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 110°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii spec yfikowanej dla polipropylenu - na głowicy krzyżowej z materiału wytłacza się rurkę (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 10 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PP-fondaparynuks 80+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 150°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 20-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki (hollow fiber) doprowadza się do temperatury 145°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 100 μm.In the first step, the membrane material is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and acetic acid in the proportions 5 + 0.002 are introduced into a dried round bottom glass three-necked flask under argon, and 0.7 g of 4- (diphenylamino ) benzaldehyde and 0.08 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 3 minutes and purged with argon for 45 minutes. It is then heated to reflux under argon and stirred vigorously at 450 rpm for 24 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 30 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane being 1 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being 0.5 times the volume of the reaction mixture. reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 350 g of polypropylene (PP) regrind are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 24 hours at 110 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screws and geometry specified for polypropylene - a hollow fiber tube with an outer diameter of 10 mm is extruded on the cross head of the material, and in the next stage, the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out. a method ensuring its content in the material in the proportion of PP-fondaparinux 80 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 150 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched cyclically on calenders by reducing and increasing the tension so as to obtain a 20-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final stage of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first stage in the form of a tube (hollow fiber) is brought to a temperature of 145 ° C, and then it is stretched on calenders in two directions. in order to obtain a membrane in the form of a tube (hollow fiber) with an outer diameter of 100 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzonym w jej pory fondaparynuksem, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania fondaparynuksu zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zach owaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej. Tak otrzymane rurki mogą być na maszynach włókienniczych przędzone do postaci dzianin, tak aby w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosiła 35 μm i w takiej postaci mogą być stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.As a result, a membrane with fondaparinux introduced into its pores is obtained, which can be used, for example, in blood oxygenation systems, because due to its structure and the possibility of controlled release of fondaparinux, it prevents the formation of thrombi while maintaining a very high osmotic gas-selective exchange. The tubes obtained in this way can be spun into knitted fabrics on textile machines, so that in the knitted fabric the distance between the individual tubes is 35 µm, and in this form they can be used as blood oxygenation membranes in oxygenators.

P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonego reaktora ceramicznego w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu octowego w proporcjach 5 + 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 2 minuty i przemywa argonem przez 45 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 450 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 350 g granulatu poli(tereftalan etylenu) (PET). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 110°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanejIn the first step, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and acetic acid in the proportions 5 + 0.002 are introduced into the dried ceramic reactor under argon, and 0.7 g of 4- (diphenylamino) benzaldehyde is added. and 0.08 g of 1,3-indandion. The mixture was homogenized with stirring for 2 minutes and purged with argon for 45 minutes. It is then heated to reflux under argon and stirred vigorously at 450 rpm for 24 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 30 ° C and subjected to column chromatography in the SO2 bed and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane being 1 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being 0.5 times the volume of the reaction mixture. reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 350 g of polyethylene terephthalate (PET) granules are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 24 hours at 110 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screws and specified geometry

PL 240 941 B1 dla PET - na głowicy płaskiej z materiału wytłacza się folię o grubości 1 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PET-fondaparynuks 700+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 230°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 15-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 225°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 10 μm.PL 240 941 B1 for PET - a 1 mm thick foil is extruded from the material on a flat head, and the next stage is the immobilization of fondaparinux to the steric structure of the material thus obtained in a way ensuring its content in the material in the proportion of PET-fondaparinux 700 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 230 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on the calenders cyclically reducing and increasing the tension to obtain an elongation of 15 times, which results in formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a film is brought to a temperature of 225 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain a membrane in the form of a flat foil with a thickness of 10 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzonym w jej pory fondaparynuksem, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania fondaparynuksu zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zach owaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej.As a result, a membrane with fondaparinux introduced into its pores is obtained, which can be used, for example, in blood oxygenation systems, because due to its structure and the possibility of controlled release of fondaparinux, it prevents the formation of thrombi while maintaining a very high osmotic gas-selective exchange.

P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 6 + 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 1 minutę i przemywa azotem przez 35 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 600 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 71 g granulatu poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 100°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla poli(tetrafluoroetylenu) - na głowicy płaskiej z materiału wytłacza się folię o grubości 0,5 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PTFEfondaparynuks 450+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 300°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 12-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 295°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 5 μm.In the first stage, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and sulfuric acid (VI) in the proportions 6 + 0.002 are added to the dried round bottom glass three-necked flask under nitrogen atmosphere and 0.7 g is added 4 - (diphenylamino) benzaldehyde and 0.08 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 1 minute and purged with nitrogen for 35 minutes. It is then heated to reflux under nitrogen and stirred vigorously at 600 rpm for 30 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system was cooled to 25 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane 0.5 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride was 0.5 times. times the volume of the reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 71 g of poly (tetrafluoroethylene) (PTFE) granules are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 24 hours at 100 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screws and geometry specified for poly (tetrafluoroethylene) - a foil with a thickness of 0.5 mm is extruded from the material on a flat head, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out in the manner ensuring its content in the material in the proportion of PTFEfondaparinux 450 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 300 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders, cyclically reducing and increasing tension so as to obtain a 12-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a film is brought to a temperature of 295 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain membrane in the form of a flat foil with a thickness of 5 μm.

P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trój szyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 3 + 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 2 minuty i przemywa azotem przez 60 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 500 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanuIn the first step, the membrane material is prepared in such a way that 50 mL of a mixture of anhydrous ethanol and hydrochloric acid in the proportions of 3 + 0.002 are introduced into the dried round bottom glass three-necked flask under nitrogen atmosphere and 0.7 g of 4- ( diphenylamino) benzaldehyde and 0.08 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 2 minutes and purged with nitrogen for 60 minutes. It was then heated to reflux under nitrogen and stirred vigorously at 500 rpm for 24 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 25 ° C and subjected to column chromatography in the SiO2 bed and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride in the amount of hexane

PL 240 941 B1 wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 140 g granulatu polioksymetylenu (POM). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 110°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla POM - na głowicy liniowej z materiału wytłacza się strunę o grubości 8 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji POM-fondaparynuks 100+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 180°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia liniowego na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 14-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie struny doprowadza się do temperatury 175°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 35 μm.2 times the volume of the reaction mixture and methylene chloride 2 times the volume of the reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 140 g of polyoxymethylene (POM) granules are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 20 hours at 110 ° C. Then - using a twin-screw ten-zone extruder with counter-rotating screws and geometry specified for POM - a string with a thickness of 8 mm is extruded on the linear head of the material, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out in a way ensuring its content in the material in the POM-fondaparinux ratio 100 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 180 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is linearly stretched on the calenders by cyclically reducing and increasing the tension, so as to obtain a 14-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a string is brought to a temperature of 175 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain a membrane in the form of a flat foil with a thickness of 35 μm.

P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 3 + 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 2 minuty i przemywa azotem przez 60 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 900 obr./min w czasie 20 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 310 g granulatu polisulfonu (PSU). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 30 godzin w temperaturze 90°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla polisulfonu - na głowicy płaskiej z materiału wytłacza się folię o grubości 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PSU-fondaparynuks 1200+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 190°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 8-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 185°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 200 μm.In the first step, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and hydrochloric acid in the proportions 3 + 0.002 are introduced into the dried round bottom glass three-necked flask under nitrogen atmosphere and 0.7 g of 4- (diphenylamino ) benzaldehyde and 0.08 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 2 minutes and purged with nitrogen for 60 minutes. It is then heated to reflux under a nitrogen atmosphere and stirred vigorously at 900 rpm for 20 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 25 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane being 2 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being twice the volume of the reaction mixture . The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 310 g of polysulfone (PSU) granules are added. The system is stirred until a homogeneous mixture is obtained and dried for 30 hours at the temperature of 90 ° C. Then - using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screws and geometry specified for polysulfone - a 3 mm thick foil is extruded from the material on a flat head, and in the next stage, the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained in a way ensuring its content in the material in the ratio PSU-fondaparinux 1200 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 190 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders cyclically reducing and increasing the tension, so to obtain an 8-fold elongation, resulting in micropores in which fondaparinux is immobilized. Then the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a film is brought to a temperature of 185 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain a membrane in the form of a flat foil with a thickness of 200 μm.

P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 5 + 0,002 i dodaje się 0,3 g 4-(difenyloIn the first stage, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and sulfuric acid in the proportions 5 + 0.002 are introduced into a dried round bottom glass three-necked flask under argon, and 0.3 g is added 4 - (diphenyl

PL 240 941 B1 amino)benzaldehydu oraz 0,06 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 4 minuty i przemywa argonem przez 30 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 500 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 150 g granulatu polifluorku winylidenu (PVDF). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 90°C. Następnie stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PVDF - na głowicy płaskiej z materiału wytłacza się folię o grubości 2,5 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PVDF-fondaparynuks 150+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 185°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 180°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 1 μm.Of amino) benzaldehyde and 0.06 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 4 minutes and purged with argon for 30 minutes. It is then heated to reflux under argon and stirred vigorously at 500 rpm for 24 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system was cooled to 30 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane 0.5 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride was 0.5 times. times the volume of the reaction mixture. The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 150 g of polyvinylidene fluoride (PVDF) granules are added. The system was stirred until a homogeneous mixture was obtained and dried for 24 hours at 90 ° C. Then, using a twin-screw, ten-zone extruder with counter-rotating screw positioning and geometry specified for PVDF - a 2.5 mm thick foil is extruded from the material on a flat head, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material obtained in such a way as to ensure its content in material in the proportion of PVDF-fondaparinux 150 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 185 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders by cyclically reducing and increasing the tension, so as to obtain a 10-fold elongation, which results in the formation of micropores in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a film is brought to a temperature of 180 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain membrane in the form of a flat foil with a thickness of 1 μm.

P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9

W pierwszym etapie wytwarza się materiał do budowy membrany, w taki sposób, że do osuszonej okrągłodennej szklanej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 2 + 0,002 i dodaje się 0,5 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,02 g 1,3-indandionu. Mieszaninę ujednoradnia się mieszając przez 1 minutę i przemywa azotem przez 10 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 400 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej, a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza w homogenizatorze i dodaje się 50 g granulatu kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP). Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 30 godzin w temperaturze 95°C. Następnie - stosując dwuślimakową dziesięciostrefową wytłaczarkę o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla FEP - na głowicy liniowej wytłacza się strunę o średnicy zewnętrznej 2 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji fondaparynuksu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji FEP-fondaparynuks 120+1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór fondaparynuksu do temperatury 245°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia w dwóch kierunkach na kalandrach cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 8-krotne, co skutkuje powstaniem płaskiej folii z wytworzonymi w niej mikroporami, w których immobilizuje się fondaparynuks. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 240°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 30 μm.In the first step, the material for the construction of the membrane is prepared in such a way that 50 ml of a mixture of anhydrous ethanol and hydrochloric acid in the proportions 2 + 0.002 are introduced into the dried round bottom glass three-necked flask under nitrogen atmosphere and 0.5 g of 4- (diphenylamino ) benzaldehyde and 0.02 g of 1,3-indandione. The mixture was homogenized with stirring for 1 minute and purged with nitrogen for 10 minutes. It is then heated to reflux under a nitrogen atmosphere and stirred vigorously at 400 rpm for 30 hours. After obtaining a homogeneous mixture, the system is cooled to 25 ° C and subjected to column chromatography in a bed of SiO2 and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in the amount of hexane being 2 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride being twice the volume of the reaction mixture . The product is then vacuum dried for 24 hours to constant weight and then recrystallized from chloroform. The product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and 50 g of tetrafluoroethylene copolymer and hexafluoropropylene (FEP) copolymer granules are added. The system is stirred until a homogeneous mixture is obtained and dried for 30 hours at 95 ° C. Then - using a twin-screw ten-zone extruder with counter-rotating screw positioning and geometry specified for FEP - a string with an outer diameter of 2 mm is extruded on the linear head, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out in a way ensuring its content in the material in FEP-fondaparinux ratio 120 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of 245 ° C, i.e. below the plastic transition temperature, it is stretched in two directions on the calenders cyclically reducing and increasing the tension so as to obtain an 8-fold elongation, resulting in a flat film with micropores formed therein in which fondaparinux is immobilized. Then, the second, final step of membrane production is carried out, which is carried out in such a way that the material obtained in the first step in the form of a film is brought to a temperature of 240 ° C, and then it is stretched on the calenders in two directions so as to obtain a membrane in the form of a flat foil with a thickness of 30 μm.

Claims

PL 240 941 B1

As a result, a membrane with fondaparinux introduced into its pores is obtained, which can be used, for example, in blood oxygenation systems, because due to its structure and the possibility of controlled release of fondaparinux, it prevents thrombus formation while maintaining a very high osmotic gas-selective exchange.

The method according to the invention makes it possible to obtain membranes of materials with anti-inflammatory and anticoagulant properties, intended in particular for the construction of medical equipment, in particular for the construction of components having direct contact with blood. Such membranes can be used, inter alia, in oxygenators for blood oxygenation and as other gas-selective membranes.

Patent claims

A membrane, characterized in that it is in the form of a flat foil with a thickness of 0.2 to 200 μm, preferably 30 μm, or tubes with an external diameter of 30 to 600 μm, preferably 100 μm, and is made of an organic material with pore-forming properties. , anti-inflammatory and anticoagulants consisting of:

- bases in the form of polypropylene (PP) or polyurethane (PU) or polyethylene terephthalate (PET) or polycarbonate (PC) or polyoxymethylene (POM) or polysulfone (PSU) or silicone or a fluoropolymer, preferably poly (tetrafluoroethylene) (PTFE) or polyfluoride vinylidene (PVDF) or a copolymer of tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene (FEP),

- admixtures of a rhodamine derivative being the reaction product of 4- (diphenylamino) benzaldehyde and 1,3-indandione, with the following proportions in relation to the base: base - (diphenylamino) benzaldehyde from 50 +1 to 5000 + 1, preferably 100 + 1, while base - 1,3-indandione from 50 + 1 to 5000 + 1, preferably 100 + 1, and

- impurities of fondaparinux built into the microstructure of the base material, in a base-dopant ratio from 80 + 1 to 1200 + 1, preferably 150 + 1.

2. A method for obtaining a membrane from an organic material with pore-forming, anti-inflammatory and anticoagulant properties, characterized in that in the first stage, a material for the construction of the membrane, modified with a rhodamine derivative, is produced in such a way that it is introduced into the reactor of a non-reactive material under an inert gas atmosphere a polar solvent and an acid selected from: sulfuric acid VI, hydrochloric acid or acetic acid, in the proportions of 2 + 0.002 to 7 + 0.002, preferably 5 + 0.002, and then 4- (diphenylamino) benzaldehyde is added to 50 mL of the mixture thus formed in the amount of 0.2 g to 0.7 g and 1.3-indandion in the amount of 0.01 g to 0.08 g and stirred until a homogeneous mixture is obtained for not less than 1 minute, then the suspension is washed with inert gas for a period of time at least 5 minutes, preferably not longer than 60 minutes, heated to reflux in an inert gas atmosphere and stirred intensively at 100-1000 rpm, preferably 350-450 rpm for at least 18 hours, preferably not more than 30 hours, after the stirring process, the resulting mixture is cooled to a temperature of 20 to 35 ° C and subjected to column chromatography in a SO2 bed and in the mobile phase of a mixture of hexane and methylene chloride, in amounts of hexane from 0.5 to 2 times the volume of the reaction mixture, and methylene chloride from 0.5 to 2 times the volume of the reaction mixture, then vacuum dried for at least 20 hours, preferably 24 hours to constant weight, and then recrystallized is made of chloroform, and the product after recrystallization from chloroform (recrystallization) is placed in a homogenizer and the base is introduced in the form of: polypropylene (PP) or polyurethane (PU) or polyethylene terephthalate (PET) or polycarbonate (PC) or polyoxymethylene (POM) or polysulfone (PSU) or silicone or a fluoropolymer, preferably poly (tetrafluoroethylene) (PTFE) or polyvinylidene fluoride (PVDF) or a copolymer of tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene (FEP), in the base-recrystallization ratio from 50 + 2 to 5000 + 2, preferably 100 + 2, then mixed until a homogeneous mixture is obtained and dried for at least 20 hours at a temperature of 80-110 ° C, after which the material is extruded onto a linear head in the form of a string, preferably with an outer diameter of 2 to 10 mm, or on a cross head in the form of a tube, preferably an outer diameter of 2 to 10 mm, or on a flat head in the form of a foil, preferably 0.1 to 3 mm thick mm, and in the next stage the process of fondaparinux immobilization to the steric structure of the material thus obtained is carried out

PL 240 941 B1 in such a way that its content in the material in a base-fondaparinux ratio from 80 + 1 to 1200 + 1, preferably 150 + 1, in such a way that after initial cooling in a bath containing a supersaturated aqueous solution of fondaparinux to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably below the plastic transition temperature, it is stretched on calenders so as to obtain an elongation of 5-20 times, preferably 10 times, while in the variant with an embossed string, the process of stretching it is carried out linearly - keeping the form strings or in two directions - creating a flat foil from the string, then the second, final stage of membrane production is carried out, which is carried out in three ways depending on the form of the material obtained in the first stage, that is either:

- according to variant a), in which the material obtained in the first step in the form of a string is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably exactly to the plastic transition temperature, and then - by known methods - is stretched on calenders, preferably in two directions so as to obtain a flat-film membrane with a thickness of 0.2 to 200 μm, preferably 30 μm, or

- according to variant b), in which the material obtained in the first stage in the form of a tube is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably precisely to the plastic transition temperature, and then - by known methods - it is stretched on calenders, preferably bi-directionally so as to obtain a tubular membrane with an outside diameter of 30 to 600 μm, preferably 100 μm, or

- according to variant c), in which the material obtained in the first stage in the form of a film is brought to a temperature of ± 30 ° C from the plastic transition temperature, preferably exactly to the plastic transition temperature, and then - using known methods - it is stretched on calenders, preferably in two directions so as to obtain a flat film membrane with a thickness of 0.2 to 200 µm, preferably 30 µm.

3. The method according to p. The method according to claim 2, characterized in that the pipes obtained in variant b) are cut into lengths of appropriate length, and then, on textile machines, they are knitted into a knitted fabric acting as a membrane, the most preferably distance between individual pipes in the knitted fabric being about 35 μm.

4. The method according to p. Process according to claim 2, characterized in that the first step of the process according to the invention is carried out in a glass or ceramic or stainless steel reactor.

5. The method according to p. Process according to claim 2, characterized in that the first step of the process according to the invention is carried out in the reactor in the form of a round bottom three-necked flask.

6. The method according to p. The process of claim 2, characterized in that argon or nitrogen or xenon is used as the inert gas.

7. The method according to p. The process of claim 2, wherein the polar solvent is anhydrous ethanol.

8. The method according to p. The process of claim 2, wherein the base material is added as regrind or aggregate or most preferably granules.

9. The method according to p. A process as claimed in claim 2, characterized in that a stress cycle is applied in the calendering step during the immobilization of the fondaparinux active agent.