PL240912B1 - Sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych - Google Patents

Description

PL 240 912 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, przeznaczonej zwłaszcza do budowy aparatury medycznej.

Materiały o właściwościach porotwórczych wykorzystywane są do wytwarzania membran selektywnych, czyli takich, które przepuszczają jedynie cząstki o określonej wielkości. Z takich materiałów wytwarza się między innymi membrany do zastosowania przy produkcji przedmiotów codziennego użytku, takich jak: namioty, kurtki, filtry, ale także membrany osmotyczne mające zastosowanie w medycynie: w filtrach do terapii nerkozastępczej oraz w oksygenatorach do utlenowania krwi.

Najpopularniejszym, wysoko zaawansowanym technologicznie - w zastosowaniach niemedycznych - materiałem porotwórczym (stosowanym na przykład do produkcji kurtek), z którego wykonywane były membrany jest poli(tetrafluoroetylen).

Natomiast w zastosowaniach medycznych, to jest do budowy aparatury medycznej, z dotychczasowego stanu techniki znane są membrany, w tym porowate membrany stosowane w aparaturze mającej bezpośredni kontakt z płynami ustrojowymi, wykonywane z różnych materiałów.

Na przykład z opisu patentowego PL225257 znany jest układ membranowy do miejscowej immobilizacji komórek eukariotycznych, posiadający suport oraz co najmniej jedną biwarstwę, utworzoną z kolejno z jednej warstwy polielektrolitu obejmującej hydrożele polisacharydowe, zwłaszcza alginian sodu zawierający w swej strukturze inkorporowany fulerenol oraz proteinę a, charakteryzujący się tym, że pierwsza warstwa jest nałożona bezpośrednio na grupę izolowanych komórek posadowionych następnie na suporcie wykonanym z tego samego materiału pod względem składu oraz drugiej warstwy polimerowej z alifatycznych amin II lub III rzędowych - zawierających grupy etylowe lub metylowe z inkorporowanym fulerenolem. W układzie tym jedna warstwa nałożona jest bezpośrednio na grupę izolowanych komórek eukariotycznych i pozwala on na izolację komórek eukariotycznych od środowiska zewnętrznego, w szczególności mikroorganizmów, jednocześnie nie ograniczając transportu substancji odżywczych przez membranę, pozwalając na ich ukierunkowany wzrost.

Z opisu patentowego PL212620 znana jest specjalnie modyfikowana membrana poliolefinowa (PP, PE) oraz sposób modyfikowania mikroporowatych membran poliolefinowych przeznaczonych do izolacji bakterii Gram (+), polegający na tym, że w strukturę membrany poliolefinowej o wysokiej porowatości wprowadza się w znany sposób roztwór polikationu, wybranego z grupy obejmującej aminokwasy alifatyczne, zwłaszcza białkowe, korzystnie polarne i rozpuszczone w roztworze NaCl, a następnie w strukturę membrany wprowadza się w znany sposób, korzystnie przez moczenie, roztwór polianionu, wybranego z grupy obejmującej polimer aminy II lub III rzędowej, zwłaszcza metyloaminy i etyloaminy, korzystnie zawierające 100% grup metylowych lub etylowych, rozpuszczony w roztworze NaCl.

Z opisu patentowego PL197199 znana jest również polimerowa membrana protonowo przewodząca na bazie uwodnionego poli(kwasu perfluorosulfonowego) charakteryzująca się tym, że stanowi ją produkt reakcji radiacyjnego szczepienia poli(kwasu perfluorosulfonowego) z kwasem winylofosfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych lub kwasem 2-akryloamido-2-metylopropanosulfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych.

Z opisu patentowego PL165872 znany jest sposób wytwarzania wielowarstwowej membrany porowatej z poli(tetrafluoroetylenu) zawierającej co najmniej dwie warstwy posiadające pory o różnych przeciętnych średnicach, który obejmuje etapy: napełnienia cylindra wytłaczarki co najmniej dwoma różniącymi się rodzajami drobnoziarnistych proszków poli(tetrafluoroetylenowych), przy czym z każdym zmieszany został ciekły środek poślizgowy.

Z opisu patentowego EP0409496 znany jest proces otrzymywania mikroporowatych membran zawierających co najmniej częściowo krystaliczny aromatyczny polimer zawierający w łańcuchu eter lub wiązania tioeterowe i ketonowe. Proces pozwala na wytwarzanie membran z niektórych aromatycznych polimerów o wysokiej temperaturze topnienia, na przykład PEDK.

Rodzaj materiałów z jakich wykonywane były membrany znane ze wskazanych wyżej rozwiązań pozwala - ze względów sterycznych - na ich zastosowanie do oksygenacji krwi, jednakże ich istotne ograniczenia biochemiczne w znaczącym stopniu limitują to zastosowanie. Membrany te nie zawierały bowiem dodatków zapewniających uwalnianie substancji przeciwkrzepliwych, co w takich zastosowaniach było ich istotną niedogodnością. Ponadto, ze względu na swoją strukturę charakteryzują się rozwiniętą topografią powierzchni w skali mikrometrycznej, co było przyczyną ich negatywnego działania na organizmy żywe. Na poziomie komórkowym membrany te powodują steryczne uszkodzenie błon

PL 240 912 B1 komórkowych, co skutkuje destabilizacją komórek. Ponadto membrany nie mogą hamować tworzenia skrzeplin i nie zabezpieczają przed tworzeniem się biofilmu bakteryjnego.

Jak dotąd, w zastosowaniach medycznych, jako materiały o właściwościach porotwórczych stosowane były przede wszystkim polipropylen (PP) i poliuretan (PU). Na przykład w urządzeniach stosowanych w procesie utlenowania (oksygenacji) krwi, jako materiał porowaty do budowy membran wykorzystywany był poliuretan, a do budowy elementów do rozdzielania warstw membran (spacer) stosowany był polipropylen. Pomimo wysokiej skuteczności takich membran pod względem wymiany gazowej, mają one ograniczenia związane przede wszystkim z inicjowaniem reakcji zapalnej z niskiej bioinercji tych materiałów. Wpływało to na tworzenie się stopniowo narastających skrzeplin na powierzchni membrany. W takim przypadku, aby utrzymać skuteczność utlenowania krwi konieczne było zwiększenie stężenia tlenu, co indukuje stres oksydacyjny i nasila proces wykrzepiania, wywołując niekorzystną kaskadę szybko następujących po sobie niekorzystnych czynników, ponieważ należy ciągle zwiększać stężenie tlenu aby utrzymać poziom saturacji krwi, a to nasila stres oksydacyjny i potęguje wykrzepianie. Po przekroczeniu pewnego progu, ilość skrzeplin jest już tak duża, że urządzenie nie nadaje się do dalszej pracy (nie spełnia swojej funkcji) i należy wymienić cały układ oksygenatora.

W związku z tym, zaistniała potrzeba opracowania membran o szczególnie korzystnych właściwościach predestynujących je do zastosowań medycznych, które pozwalałyby na osiągnięcie wysokiego poziomu właściwości porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, a jednocześnie zapewniałyby ich biokompatybilność i bioinercję (obojętność) w kontakcie z krwią pacjenta. Membrany stosowane w oksygenatorach powinny być wykonane z materiałów, które zapewniać będą zmniejszenie ryzyka indukowania stanu zapalnego, a co za tym idzie spowalniania procesów wykrzepiania na membranie i wydłużenia żywotności urządzenia.

Z dotychczasowego stanu techniki znane są różne związki o działaniu przeciwzakrzepowym. Między innymi znana jest biwalirudyna - lek przeciwzakrzepowy z grupy bezpośrednich swoistych inhibitorów trombiny (DTI). Pierwszy mechanizm działania DTI polega na blokowaniu miejsca aktywnego trombiny, natomiast drugi - na zahamowaniu miejsca wiązania fibryny, gdzie substrat jest rozpoznawany i przestrzennie prawidłowo orientowany. Działanie tych inhibitorów jest bezpośrednie i nie zależy od obecności antytrombiny. W przeciwieństwie do pośrednich inhibitorów DTI mogą one hamować trombinę związaną z fibryną, co uniemożliwia rozszczepienie przez trombinę fibrynogenu do monomerów fibryny, aktywację czynników XIII, V, VIII i pobudzanie trombocytów do agregacji.

W opisach patentowych US 2008125857 A1, US 4229838 A, CN 101745327 A ujawniono substancję aktywną o działaniu przeciwzakrzepowym, jak heparyna czy albumina, która może być zaadsorbowana wewnątrz porów membran na bazie polimerów fluorowych. Aktywna substancja jest w formie jonowej lub kompleksu. Ponadto z opisu patentowego CN 103240006 A, a także publikacji: S. Salgin et al., „Adsorption of bovine serum albumin on polyether sulfone ultrafiltration membranes: Determination of interfacial interaction energy and effective diffusion coefficient”, Journal of Membrane Science 278 (2006) 251-260; Tongwen Xu et al., „Determination of effective diffusion coefficient and interfacial mass transfer coefficient of bovine serum albumin (BSA) adsorption into porous polyethylene membrane by microscope FTIR-mapping study”, Chemical Engineering Science 59 (2004) 4569-4574, Ana Maria Brites et al. „A new approach to the evaluation of the effects of protein adsorption into a polysulfone membrane”, Journal of Membrane Science 78 (1993) 265-276, wiadome jest, że aktywna substancja jak: albumina, heparyna, hirudyna czy argatroban, może być zaadsorbowana wewnątrz porów różnych polimerowych materiałów, w szczególności przeznaczonych do wytwarzania membran stosowanych w aparaturze medycznej.

Sam fakt dodania substancji aktywnej do materiału bazowego nie jest jednak wystarczający, aby uzyskać zadowalające i specyficzne właściwości materiału, a co za tym idzie oczekiwane właściwości membran wykonanych z tego materiału. Do tego niezbędne jest opracowanie efektywnego sposobu otrzymywania materiału oraz membrany wykonanej z tego materiału.

Celem twórców niniejszego wynalazku stało się zatem opracowanie efektywnego sposobu otrzymywania membrany z materiałów o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, zawierających immobilizowaną w swoim składzie biwalirudynę, półprzepuszczalnych dla gazów, przeznaczonej zwłaszcza do zastosowania w medycznych układach gazowymiennych, zwłaszcza do oksygenacji krwi (oksygenatory).

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych charakteryzujący się tym, że materiał

PL 240 912 B1 w postaci polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE, teflon) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP) wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy krzyżowej w postaci rurki, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy płaskiej w postaci folii, korzystnie o grubości 0,1 do 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji baza-biwalirudyna od 80^1 do 1200^1, korzystnie 150^1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach (znanymi metodami tworzenia włókien lub folii) tak, aby otrzymać wydłużenie 5-20-krotne, korzystnie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna, przy czym w wariancie z wytłoczoną struną proces jej rozciągania prowadzi się liniowo - zachowując formę struny lub w dwóch kierunkach - tworząc ze struny płaską folię. Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w trojaki sposób zależny od formy materiału otrzymanego w etapie pierwszym, to jest albo:

- według wariantu a), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie struny doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm, albo

- według wariantu b), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie dwukierunkowo, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki o średnicy zewnętrznej od 30 do 600 μm, korzystnie 100 μm, albo

- według wariantu c), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm.

We wszystkich wariantach a) oraz b) oraz c) powstaje membrana porowata, bowiem w trakcie procesu rozciągania wytwarzają się pory o rozmiarach od 1 nm do 150 μm, przy czym membrana zawiera pory, z których od 40 do 60% stanowią pory otwarte (nie zapełnione), a pozostałe stanowią pory zamknięte, to jest wypełnione są substancją aktywną w postaci biwalirudyny.

W miarę użytkowania membrany następuje stopniowe uwalnianie biwalirudyny, a co za tym idzie jej zużywanie i dochodzi do zmniejszenia się sumarycznej ilości biwalirudyny i zarazem wzrostu ilości porów otwartych, co skutkuje większą powierzchnią wymiany gazowej, czyli lepszą oksygenacją. Dochodzi również do powstawania nowych porów, które przejmują funkcję gazowymienną od porów otwartych, które mogły zostać zablokowane przez stopniowo powstające skrzepliny lub tworzenie się biofilmu na powierzchni membrany.

Płaskie membrany (folie) otrzymane w wariancie a) oraz c) stosuje się po wycięciu z nich odpowiedniego kształtu według zapotrzebowania do konkretnych zastosowań.

Natomiast sposobem według wariantu b) otrzymuje się rurki hollow fiber, które ze względu na porowatą budowę ścianki mogą służyć jako cylindryczne membrany gazowymienne. Korzystnie, rurki otrzymane w wariancie b) tnie się na odcinki o odpowiedniej długości, po czym na maszynach włókienniczych przędzie się z nich dzianinę, pełniącą rolę membrany, przy czym najkorzystniej jeśli w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosi około 35 μm i w takiej postaci mogą być korzystnie stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.

Korzystnie, materiał stanowiący bazę wprowadza się w postaci przemiału albo kruszywa albo najkorzystniej granulatu.

Korzystnie, na etapie kalandrowania podczas immobilizacji czynnika aktywnego w postaci biwalirudyny stosuje się cykliczne zmniejszanie i zwiększanie naprężenia, co zwiększa skuteczność immobilizacji biwalirudyny w porach materiału.

Sposobem według wynalazku otrzymano membranę o porach zorientowanych w kierunku lub kierunkach rozciągania. Ich cechą charakterystyczną jest brak ostrych krawędzi oraz pęknięć wokół

PL 240 912 B1 porów. Takie materiały membranowe cechujące się porami o nieregularnej morfologii zapobiegają zaleganiu materiałów niskocząsteczkowych, w tym organicznych, w okolicy możliwych pęknięć przy porach. Membrana dzięki gładkim powierzchniom oraz zachowaniu orientacji porów wzdłuż drogi przepływu zmniejsza ryzyko wykrzepiania, ze względu na brak przeszkód sterycznych mogących stanowić ogniska wykrzepiania (nie dochodzi do powstania skrzeplin na powierzchni materiału). Tego typu membrany są stosunkowo delikatne, mało odporne na działanie sił zewnętrznych. Stąd w zastosowaniach medycznych, na przykład w układach do oksygenacji krwi membrany takie można stosować w wytworzonej formie z uwagi na brak oddziaływań sił zewnętrznych mogących naruszyć ciągłość materiału. Jednak w zastosowaniach, w których membrana w postaci folii jest eksponowana na działanie zewnętrznych sił, co dotyczy zwłaszcza membran outdoorowych (na przykład membran do budowy namiotów), aby poprawić jej wytrzymałość zaleca się stabilizację membrany przy użyciu naturalnej dzianiny o luźnym przeplocie, co spowoduje poprawę parametrów mechanicznych membrany nie zmieniając jednocześnie jej wysokiej selektywności.

Membrany otrzymane sposobem według wynalazku charakteryzują się pełną możliwością sterowania wielkością tworzonych porów jak również ich układem wzdłuż osi przepływu gazów oraz płynów ustrojowych, co skutkuje wyższą skutecznością gazowymienną. Przeprowadzone analizy dowodzą, że takie membrany mają lepsze parametry selektywności od membran o nierównych brzegach na granicach porów. Rozwiązanie według wynalazku pozwala na otrzymanie membran o bardzo szerokim zakresie wielkości porów od skali nano/mikro (zastosowanie zwłaszcza do oksygenacji, wymiany gazowej) do skali makroporów o wielkości nawet dziesiątych części milimetra (zastosowanie jako materiały wodoszczelne, oddychające).

Membrana otrzymana sposobem według wynalazku charakteryzuje się niskimi oporami przepływu, to jest umożliwia utrzymanie prawidłowego, to jest niezakłóconego przepływu pomimo niskiego ciśnienia - co jest efektem ukierunkowanego układu porów powstałego w procesie rozciągania kierunkowego na kalandrach i orientacji makrocząsteczek, która jest wynikiem takiego rozciągania. W przypadku braku takiego ukierunkowania układu porów występowałaby turbulencja zakłócająca przepływ, co skutkowałoby wzrostem oporów przepływu, a w konsekwencji wzrostem ciśnienia.

W membranie otrzymanej sposobem według wynalazku spadek ciśnienia przepływu gazu po jednej stronie membrany powoduje zwiększenie wysycenia tlenem przy zachowaniu parametrów przepływu, co skutkuje lepszym utlenowaniem krwi przepływającej po drugiej stronie membrany ze względu na zachowanie laminarnej ciągłości przepływu.

Dodatkową zaletą jest, że zastosowany materiał nie uwalnia związków chemicznych toksycznych dla komórek oraz sam nie powoduje reakcji patogennych na komórkach.

Membrana zbudowana z opisanych materiałów zabezpiecza przed powstawaniem biofilmu (nie powstaje na niej płytka bakteryjna), ze względu na budowę wewnętrzną materiału, czyli układ makrocząsteczek i porów w materiale, który nie jest protagonistą rozwoju i przylegania płytki bakteryjnej.

Struktura chemiczna makrocząsteczek materiałów do tworzenia membran otrzymanych sposobem według wynalazku wpływa na ich dobre właściwości porotwórcze, przeciwzapalne i przeciwkrzepliwe, a jednocześnie zapewnia ich biokompatybilność i bioinercję (całkowitą obojętność). W przypadku zastosowania tych materiałów do wytworzenia membran do oksygenatorów ograniczone jest ryzyko indukowania stanów zapalnych w komórkach, a co za tym idzie spowalnia się proces wykrzepiania na membranie. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie materiałów o wielkości porów w zakresie nano, tak aby pojedyncza molekuła tlenu i dwutlenku węgla była w stanie przenikać przez pory, a jednocześnie żeby pory były mniejsze niż wielkocząsteczkowe pakiety z jakich zbudowane są płyny ustrojowe, co w efekcie pozwala skutecznie utlenować krew, bez ryzyka przenikania przez pory cząsteczek krwi. Dodatkowo sposób powstawania porów w procesie kierunkowego rozciągania powoduje orientację porów wzdłuż osi wzdłużnej rurki lub folii co zapewnia laminarność przepływu (przepływ nie jest turbulentny).

Badania zdolności uwalniania czynnika aktywnego (biwalirudyny) z membrany otrzymanej sposobem według wynalazku prowadzone były w znanym naczyniu przepływowym z wykorzystaniem stałej objętości rozpuszczalnika polarnego w postaci wody ultraczystej 18,2 ΜΩ. Membranę zanurzano w rozpuszczalniku na 30 minut. Następnie rozpuszczalnik pobierano i nastrzykiwano do naczynia przepływowego obserwując zmiany częstotliwości drgań własnych dysku w postaci rezonatora kwarcowego z naniesioną elektrodą, zgodnie z zależnością Sauerbreya, to jest zależnością wiążącą zmianę drgań ze zmianą masy. Dysk umieszczony był tak, aby ewentualna sedymentacja analitu z rozpuszczalnika nie powodowała zafałszowania wyniku poprzez osiadanie grawitacyjne na dysku. Umiejscowienie dysku

PL 240 912 B1 gwarantowało, że zmierzona będzie jedynie masa zaabsorbowanego analitu. Na podstawie zaobserwowanych zmian częstotliwości drgań własnych dysku (ich spadku) stwierdzono obecność czynnika aktywnego w rozpuszczalniku, który to czynnik osadził się na elektrodzie. Wynika z tego, że w trakcie zanurzenia membrany w rozpuszczalniku czynnik aktywny został uwolniony z membrany do rozpuszczalnika. Doświadczenie powtarzano dziesięciokrotnie na takiej samej próbce i wyniki pomiaru każdorazowo były zbliżone (w zakresie błędu pomiarowego). Stałość zmian w czasie świadczy o kontrolowanym procesie uwalniania czynnika aktywnego z membrany.

Zastosowanie immobilizowanej biwalirudyny pozwala na utrzymanie stałego jej stężenia na powierzchni kontaktowej detalu przez cały okres stosowania materiałów (programowanego życia produktu). Zminimalizowana jest możliwość nadmiernego wypłukiwania biwalirudyny, a ze względu na kontrolowany dyfuzyjnie proces uwalniania biwalirudyny, jej stężenie kontaktowe na powierzchni produktu jest stałe.

Wprowadzenie biwalirudyny w sposobie otrzymywania membrany według wynalazku nadaje jej również pożądane właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne. Biwalirudyna jak już wyżej zaznaczono ma silne działanie przeciwzakrzepowe krwi oraz ze względu na oddziaływanie na lipidy poprzez aktywację lipazy jest również stosowana jako czynnik przeciwzakrzepowy używany do opłaszczeń przeciwzakrzepowych. Domieszka biwalirudyny wbudowana jest zarówno w pory materiału jak i w mikropęknięcia powstałe jako defekty równowagowe na etapie tworzenia materiału. Poprawia to istotnie ciągłość powierzchniową struktury materiału, a przez to zabezpiecza przed zaleganiem materiału organicznego w porach i mikropęknięciach i znacząco obniża wykrzepianie.

Sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych według wynalazku zostanie bliżej objaśniony na podstawie poniższych przykładów.

P r z y k ł a d 1

Granulat PTFE wprowadza się do dwuślimakowej dziesięciostrefowej wytłaczarki o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PTFE i na głowicy krzyżowej wytłacza się rurki (hollow fiber), o średnicy zewnętrznej 2 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PTFE-biwalirudyna 1200^1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury 180°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach, cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna.

Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki (hollow fiber) doprowadza się do temperatury 175°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 600 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzoną w jej pory biwalirudyną, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania biwalirudyny zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej. Tak otrzymane rurki mogą być na maszynach włókienniczych przędzone do postaci dzianin, tak aby w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosiła 35 μm i w takiej postaci mogą być stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.

P r z y k ł a d 2

Granulat PTFE wprowadza się do dwuślimakowej dziesięciostrefowej wytłaczarki o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PTFE i na głowicy płaskiej wytłacza się folię o grubości 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PTFE-biwalirudyna 80^1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury 300°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach, cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 5-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna.

Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie płaskiej folii doprowadza się do temperatury

PL 240 912 B1

295°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości 200 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzoną w jej pory biwalirudyną, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania biwalirudyny zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej.

Membrany takie mogą być stosowane jako powierzchnie gazowymienne w oksygenatorach o membranach płaskich lub jako membrany osmotyczne.

P r z y k ł a d 3

Kruszywo PVDF wprowadza się do dwuślimakowej dziesięciostrefowej wytłaczarki o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PVDF i na głowicy liniowej wytłacza się strunę, o średnicy zewnętrznej 10 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sferycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PVDF-biwalirudyna 150<1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury 185°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach w dwóch kierunkach tworząc płaską folię, cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 20-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna.

Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury 180°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci folii o grubości 0,2 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzoną w jej pory biwalirudyną, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania biwalirudyny zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej.

Membrany takie mogą być stosowane jako powierzchnie gazowymienne w oksygenatorach o membranach płaskich lub jako membrany osmotyczne.

P r z y k ł a d 4

Przemiał FEP wprowadza się do dwuślimakowej dziesięciostrefowej wytłaczarki o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla FEP i na głowicy krzyżowej wytłacza się rurki (hollow fiber), o średnicy zewnętrznej 10 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji FEP-biwalirudyna 150<1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury 245°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach, cyklicznie zmniejszając i zwiększając naprężenie, tak aby otrzymać wydłużenie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna.

Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki (hollow fiber) doprowadza się do temperatury 240°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki (hollow fiber) o średnicy zewnętrznej 30 μm.

W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzoną w jej pory biwalirudyną, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania biwalirudyny zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej. Tak otrzymane rurki mogą być na maszynach włókienniczych przędzone do postaci dzianin, tak aby w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosiła 35 μm i w takiej postaci mogą być stosowane jako membrany do utlenowania krwi w oksygenatorach.

Membrany takie mogą być stosowane jako powierzchnie gazowymienne w oksygenatorach o membranach płaskich lub jako membrany osmotyczne.

P r z y k ł a d 5

Granulat PVDF wprowadza się do dwuślimakowej dziesięciostrefowej wytłaczarki o przeciwbieżnym ustawieniu ślimaków i geometrii specyfikowanej dla PVDF i na głowicy liniowej wytłacza się strunę, o średnicy zewnętrznej 2 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny

Claims (4)

1. PL 240 912 B1 do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji PVDF-biwalirudyna 150<1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury 185°C, to jest poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia liniowego na kalandrach, tak aby otrzymać wydłużenie 20-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna.

   Następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w taki sposób, że materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie struny doprowadza się do temperatury 180°C, po czym dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci folii o grubości 0,2 μm.

   W efekcie otrzymuje się membranę z wprowadzoną w jej pory biwalirudyną, którą można zastosować na przykład w układach do oksygenacji krwi, bowiem ze względu na swoją strukturę i możliwość kontrolowanego uwalniania biwalirudyny zapobiega powstawaniu skrzeplin przy zachowaniu bardzo wysokiej osmotycznej wymiany gazoselektywnej.

   Membrany takie mogą być stosowane jako powierzchnie gazowymienne w oksygenatorach o membranach płaskich lub jako membrany osmotyczne.

   Sposób według wynalazku pozwala otrzymać membrany z materiałów o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, przeznaczone zwłaszcza do budowy aparatury medycznej, w szczególności do budowy podzespołów mających bezpośredni styk z krwią. Membrany takie mogą między innymi znaleźć zastosowanie w oksygenatorach do utlenowania krwi oraz jako inne membrany gazoselektywne.

   Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania membrany z organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, znamienny tym, że materiał w postaci polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) lub polifluorku winylidenu lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy krzyżowej w postaci rurki, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy płaskiej w postaci folii, korzystnie o grubości 0,1 do 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji biwalirudyny do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji baza-biwalirudyna od 80<1 do 1200<1, korzystnie 150<1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór biwalirudyny do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach, tak aby otrzymać wydłużenie 5-20-krotne, korzystnie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się biwalirudyna, przy czym w wariancie z wytłoczoną struną proces jej rozciągania prowadzi się liniowo - zachowując formę struny lub w dwóch kierunkach - tworząc ze struny płaską folię, następnie przeprowadza się drugi, finalny etap wytwarzania membrany, który realizuje się w trojaki sposób zależny od formy materiału otrzymanego w etapie pierwszym, to jest albo:

   - według wariantu a), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie struny doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm, albo

   - według wariantu b), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie rurki doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie dwukierunkowo, tak aby otrzymać membranę w postaci rurki o średnicy zewnętrznej od 30 do 600 μm, korzystnie 100 μm, albo

   - według wariantu c), w którym materiał otrzymany w pierwszym etapie w formie folii doprowadza się do temperatury ± 30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie dokładnie

   PL 240 912 B1 do temperatury przejścia plastycznego, po czym - znanymi metodami - dokonuje się jej rozciągnięcia na kalandrach, korzystnie w dwóch kierunkach, tak aby otrzymać membranę w postaci płaskiej folii o grubości od 0,2 do 200 μm, korzystnie 30 μm.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rurki otrzymane w wariancie b) tnie się na odcinki o odpowiedniej długości, po czym na maszynach włókienniczych przędzie się z nich dzianinę, pełniącą rolę membrany, przy czym najkorzystniej jeśli w dzianinie odległość między poszczególnymi rurkami wynosi około 35 μm.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał stanowiący bazę dodaje się w postaci przemiału albo kruszywa albo najkorzystniej granulatu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na etapie kalandrowania podczas immobilizacji czynnika aktywnego w postaci biwalirudyny stosuje się cykliczne zmniejszanie i zwiększanie naprężenia.