PL240419B1

PL240419B1 - Physically stable pharmaceutical composition and a method for its preparation

Info

Publication number: PL240419B1
Application number: PL432492A
Authority: PL
Inventors: Marian Paluch; Justyna Knapik-Kowalczuk
Original assignee: Univ Slaski
Priority date: 2020-01-01
Filing date: 2020-01-01
Publication date: 2022-03-28
Also published as: PL432492A1

Description

PL 240 419 B1PL 240 419 B1

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania fizycznie stabilnej, zarówno w szkle jak i cieczy przechłodzonej, kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny.The subject of the invention is a method for the preparation of a physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin, both in glass and in supercooled liquid.

Choroby układu krążenia są obecnie główną przyczyną zgonów na świecie. Jak podaje Główny Urząd Statystyczny (GUS) w 2016 roku to właśnie te choroby były przyczyną prawie połowy zgonów odnotowanych w Polsce. Ponieważ podwyższony poziom frakcji „złego” (LDL) cholesterolu we krwi jest najczęstszą przyczyną schorzeń układu krążenia, zapobieganie oraz leczenie hipercholesterolemii jest jednym z ważniejszych zadań współczesnej medycyny. Obecnie najczęściej stosowanymi lekami obniżającymi lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL-C) są statyny (Tamio Teramoto, The clinical impact of pitavastatin: comparative studies with other statins on LDL-C and HDL-C, Expert Opin. Pharmacother., 2012, 13(6), 859-865). Działają one poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), blokując w ten sposób syntezę cholesterolu (Roner F. da Costa, Valder N. Freire, Eveline M. Bezerra, Benildo S. Cavada, Ewerton W. S. Caetano, Jose’ L. de Lima Filho and Eudenilson L. Albuquerque, Explaining statin inhibition effectiveness of HMG-CoA reductase by quantum biochemistry computations, Phys. Chem. Chem. Phys., 2012, 14, 1389-1398). Atorwastatyna oraz symwastatyna to dwie, uznawane za najsilniejsze, statyny, które znajdują się na liście pięciu najczęściej przepisywanych leków na receptę (Fuentes, A.; Pineda, M.; Venkata, K. Comprehension of Top 200 Prescribed Drugs in the US as a Resource for Pharmacy Teaching, Training and Practice. Pharmacy 2018, 6, 43). Warto podkreślić, że efektywność działania statyn nie jest wprost proporcjonalna do ich dawki. Zwiększenie dawki tych farmaceutyków zapewnia ograniczony efekt obniżania frakcji LDL cholesterolu (efekt nasycenia), a jednocześnie powoduje zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Powyżej opisany problem wynika z faktu, iż statyny charakteryzują się bardzo niską dostępnością biologiczną. Przyczyną niskiej, bo jedynie 5% biodostępności symwastatyny jest niezwykle słaba rozpuszczalność w wodzie tego farmaceutyku równa 1.45 mg/L (Rao, M.; Mandage, Y.; Thanki, K.; Bhise, S. Dissolution improvement of simvastatin by surface solid dispersion technology. Dissolut. Technol. 2010, 17, 27-34).Cardiovascular disease is currently the leading cause of death worldwide. According to the Central Statistical Office (GUS), in 2016 these diseases were the cause of almost half of the deaths recorded in Poland. Since elevated levels of "bad" cholesterol (LDL) in the blood are the most common cause of cardiovascular disease, the prevention and treatment of hypercholesterolaemia is one of the most important tasks of modern medicine. Currently, the most commonly used drugs that lower low-density lipoprotein (LDL-C) are statins (Tamio Teramoto, The clinical impact of pitavastatin: comparative studies with other statins on LDL-C and HDL-C, Expert Opin. Pharmacother., 2012, 13 ( 6), 859-865). They act by inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, thereby blocking cholesterol synthesis (Roner F. da Costa, Valder N. Freire, Eveline M. Bezerra, Benildo S. Cavada, Ewerton) W. S. Caetano, Jose 'L. de Lima Filho and Eudenilson L. Albuquerque, Explaining statin inhibition effectiveness of HMG-CoA reductase by quantum biochemistry computations, Phys. Chem. Chem. Phys., 2012, 14, 1389-1398). Atorvastatin and simvastatin are the two most potent statins on the list of the five most prescribed prescription drugs (Fuentes, A .; Pineda, M .; Venkata, K. Comprehension of Top 200 Prescribed Drugs in the US as a Resource for Pharmacy Teaching, Training and Practice. Pharmacy 2018, 6, 43). It is worth emphasizing that the effectiveness of statins is not directly proportional to their dose. Increasing the dose of these pharmaceuticals provides a limited LDL-cholesterol lowering effect (saturation effect), and at the same time increases the incidence of side effects. The problem described above is due to the fact that statins have a very low bioavailability. The reason for the low bioavailability of simvastatin, only 5%, is its extremely low water solubility of 1.45 mg / L (Rao, M .; Mandage, Y .; Thanki, K .; Bhise, S. Dissolution improvement of simvastatin by surface solid dispersion) technology. Dissolut. Technol. 2010, 17, 27-34).

Jedną z efektywniejszych metod prowadzącą do poprawy rozpuszczalności niemal nierozpuszczalnych w wodnie krystalicznych substancji leczniczych jest ich amorfizacja (Hancock, B.C.; Parks, M. What is the True Solubility Advantage for Amorphous Pharmaceuticals? Pharm. Res. 2000, 17, 397-404; Craig, D.Q.; Royall, P.G.; Kett, V.L.; Hopton, M.L. The relevance of the amorphous state to pharmaceutical dosage forms: Glassy drugs and freeze-dried systems. Int. J. Pharm. 1999, 179, 179-207). Polega ona na wytworzeniu produktu, którego cząsteczki nie posiadają uporządkowania dalekozasięgowego charakterystycznego dla krystalicznego materiału. Wspomniany brak uporządkowania sprawia, że substancje amorficzne charakteryzują się wyższą energią swobodną Gibbsa w porównaniu do swoich krystalicznych odpowiedników, co bezpośrednio wpływa na ich lepszą rozpuszczalność, a tym samym i wyższą biodostępność. Świetnym przykładem istotnej zmiany rozpuszczalności będącym wynikiem amorfizacji substancji czynnej może być glipizyd, lek przeciwcukrzycowy, którego rozpuszczalność 9-krotnie się poprawiła po przekonwertowaniu do jego amorficznej formy (S.B. Murdande, M.J. Pikal, R.M. Shanker,R.H. Bogner, Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals: II Application of quantitative thermodynamic relationship for prediction of solubility enhancement In structurally diverse insoluble pharmaceuticals, Pharm Res, 2010, 27, 12, 2704-2714). Warto podkreślić, że dzięki poprawie rozpuszczalności, a tym samym i biodostępności leku możliwa jest redukcja jego dawki, jaką należy podać pacjentowi, aby uzyskać oczekiwany efekt terapeutyczny. Zmniejszenie dawki farmaceutyku jest korzystne zarówno dla producenta jak i konsumenta substancji leczniczej. Pacjent, otrzymując mniejszą ilość substancji czynnej, narażony jest na mniejszą ilość skutków ubocznych wywoływanych między innymi zaleganiem nadmiaru nierozpuszczonego leku w kosmkach jelita cienkiego. Producent natomiast, zmniejszając ilość substancji czynnej w tabletkach, może obniżyć koszt produkcji danego produktu leczniczego. Dodatkowo dzięki wprowadzeniu do masy tabletkowej substancji czynnej w formie amorficznej, która bardzo często charakteryzuje się lepszą prasowalnością, można zredukować również ilość substancji pomocniczych odpowiedzialnych za spoistość tabletki. Finalnie, redukując zarówno ilości substancji leczniczo czynnej jak i substancji pomocniczych, można znacznie zmniejszyć wielkość tabletki, co bezpośrednio przekłada się na poprawę komfortu pacjentów związanego z łatwością zażywania tabletek o niewielkich rozmiarach.One of the most effective methods to improve the solubility of nearly water-insoluble crystalline medicinal substances is their amorphization (Hancock, B.C .; Parks, M. What is the True Solubility Advantage for Amorphous Pharmaceuticals® Pharm. Res. 2000, 17, 397-404; Craig , D.Q .; Royall, P.G .; Kett, V.L .; Hopton, M.L. The relevance of the amorphous state to pharmaceutical dosage forms: Glassy drugs and freeze-dried systems. Int. J. Pharm. 1999, 179, 179-207). It consists in producing a product whose molecules do not have the long-range ordering characteristic of a crystalline material. The aforementioned lack of ordering means that amorphous substances are characterized by a higher Gibbs free energy compared to their crystalline counterparts, which directly affects their better solubility and thus higher bioavailability. A great example of a significant change in solubility resulting from the amorphization of the active substance can be glipizide, an antidiabetic drug whose solubility improved 9-fold after converting to its amorphous form (S.B. Murdande, M.J. Pikal, R.M. Shanker, R.H. Bogner, Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals: II Application of quantitative thermodynamic relationship for prediction of solubility enhancement In structurally diverse insoluble pharmaceuticals, Pharm Res, 2010, 27, 12, 2704-2714). It is worth emphasizing that thanks to the improvement of the drug's solubility, and thus bioavailability, it is possible to reduce the dose that should be administered to the patient in order to obtain the desired therapeutic effect. Reducing the dosage of a pharmaceutical is beneficial to both the manufacturer and the consumer of the drug substance. The patient, receiving a smaller amount of the active substance, is exposed to fewer side effects caused, inter alia, by the residual excess of undissolved drug in the villi of the small intestine. On the other hand, the manufacturer, by reducing the amount of the active substance in tablets, may reduce the production cost of a given medicinal product. In addition, by introducing an active ingredient in an amorphous form, which is very often characterized by better compressibility, into the tablet mass, it is also possible to reduce the amount of excipients responsible for the cohesiveness of the tablet. Finally, by reducing both the amounts of the active substance and excipients, the size of the tablet can be significantly reduced, which directly translates into improved patient comfort due to the ease of taking small-sized tablets.

Wspomniana wyżej, lepsza rozpuszczalność farmaceutyków nieposiadających, charakterystycznego dla substancji krystalicznych, dalekozasięgowego cząsteczkowego uporządkowania, związanaThe above-mentioned better solubility of pharmaceuticals without the long-range molecular order characteristic of crystalline substances, related to

PL 240 419 B1 jest z wyższą energią wewnętrzną takiego układu. Nadmiar energii układu amorficznego sprawia, że amorficzne substancje czynne są termodynamicznie niestabilne (Shi, Q.; Moinuddin, S.M.; Cai, T. Advances in coamorphous drug delivery systems. Acta Pharm. Sin. B 2019, 9, 19-35). Oznacza to, że w trakcie ich przechowywania lub podczas procesu produkcji leki te mogą powracać do swojej niskoenergetycznej, to jest krystalicznej formy, tracąc tym samym swoje pozytywne właściwości wynikające z nieuporządkowania (Laitinen, R.; Lobmann, K.; Strachan, C.J.; Grohganz, H.; Rades, T. Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs. Int. J. Pharm. 2013, 453, 65-79). Opisana termodynamiczna niestabilność leków amorficznych jest głównym powodem braku ich powszechności na rynku. Aby amorficzny farmaceutyk można było wprowadzić na rynek niezbędne jest przeprowadzenie szeregu eksperymentów mających na celu potwierdzenie jego fizycznej stabilności. Jeśli lek w formie amorficznej nie spełnia kryterium fizycznej stabilności konieczne jest znalezienie odpowiedniej metody jego stabilizacji.PL 240 419 B1 is with a higher internal energy of such a system. The excess energy of the amorphous system makes amorphous active substances thermodynamically unstable (Shi, Q .; Moinuddin, S.M .; Cai, T. Advances in coamorphous drug delivery systems. Acta Pharm. Sin. B 2019, 9, 19-35). This means that during their storage or during the production process, these drugs can revert to their low-energy, i.e. crystalline form, thus losing their positive properties resulting from disorder (Laitinen, R; Lobmann, K; Strachan, C.J .; Grohganz , H .; Rades, T. Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs. Int. J. Pharm. 2013, 453, 65-79). The described thermodynamic instability of amorphous drugs is the main reason why they are not widely available on the market. In order for an amorphous pharmaceutical to be marketed, it is necessary to carry out a series of experiments to confirm its physical stability. If an amorphous drug does not meet the criterion of physical stability, it is necessary to find an appropriate method of its stabilization.

Jak wyżej wspomniano symwastatyna o nazwie chemicznej 2,2-dimetylobutanian (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroksy-6-oksotetrahydro-2H-piran-2-ylo]etylo]-3,7-dimetylo1,2,3,7,8,8a-heksahydronaftalen-1-ylu, stosowana jako lek obniżający stężenie frakcji LDL cholesterolu we krwi, jest przykładem leku, którego krystaliczna forma charakteryzuje się bardzo niską biodostępnością (5%) wynikającą z jej słabej rozpuszczalności w wodzie. Symwastatyna jest zatem farmaceutykiem, co do którego istnieje zapotrzebowanie na opracowanie jego wysoce fizycznie stabilnej amorficznej formy.As mentioned above, simvastatin with the chemical name 2,2-dimethylbutanoate (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- [2 - [(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2- yl] ethyl] -3,7-dimethyl 1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl, used as a drug to lower the concentration of LDL cholesterol in the blood, is an example of a drug whose crystalline form is characterized by a very low bioavailability (5%) due to its poor solubility in water. Thus, simvastatin is a pharmaceutical that is in need of a highly physically stable amorphous form.

Obecnie produkty farmaceutyczne zawierające krystaliczną formę symwastatyny jako substancji leczniczo czynnej są dostępne na rynku pod wieloma nazwami handlowymi, na przykład ZOCOR, Tevasimvastatin, Ag-simvastatin. Syntezę symwastatyny polegającą na deacylacji lowastatyny, a następnie acylowaniu otrzymanego produktu z ugrupowaniem 2,2-dimetylobutyrylu opisano w patencie US. 4,444,784 z 1984 roku. Ze względu na wspomniany fakt słabej rozpuszczalności w wodzie krystalicznej formy tego leku poszukiwano metod mających na celu poprawienie jego rozpuszczalności. Poprawę rozpuszczalności statyn rozpoczęto poprzez konwertowanie ich do postaci soli wapnia. Odkrycie to stało się przedmiotem patentu o numerze WO 2003/016317 A1 W kolejnym etapie pracy nad lepiej rozpuszczalną formą symwastatyny opracowano metodę amorfizacji soli wapnia symwastatyny, która stała się przedmiotem europejskiego patentu EP1585717 A1 z 2003 roku. W 2006 roku w patencie nr US 2006/0223882 A1 zaproponowano również metodę otrzymywania amorficznej formy zasady symwastatyny poprzez dodanie do jej krystalicznej formy organicznego rozpuszczalnika, a następnie jego odparowaniu.Currently, pharmaceutical products containing a crystalline form of simvastatin as a therapeutically active substance are commercially available under many trade names, for example, ZOCOR, Tevasimvastatin, Ag-simvastatin. The synthesis of simvastatin by deacylating lovastatin followed by acylation of the obtained product with a 2,2-dimethylbutyryl moiety is described in the US patent. 4,444,784 from 1984. Due to the fact that the crystalline form of this drug is poorly soluble in water, methods were sought to improve its solubility. The improvement in the solubility of the statins was started by converting them to calcium salts. This discovery was the subject of the patent No. WO 2003/016317 A1. In the next stage of work on a more soluble form of simvastatin, a method of amorphizing the calcium salt of simvastatin was developed, which became the subject of the European patent EP1585717 A1 of 2003. In 2006, US Patent No. US 2006/0223882 A1 also proposed a method of obtaining the amorphous form of simvastatin base by adding an organic solvent to its crystalline form and then evaporating it.

Badania twórców niniejszego wynalazku wykazały jednak, że symwastatyna w formie amorficznej przechowywana w obszarze cieczy przechłodzonej (tzn. w temperaturach z zakresu od 32°C do 140°C) z łatwością powraca do swojej krystalicznej formy. Dla zilustrowania wysokiej tendencji do re-krystalizacji symwastatyny, na fig. 1 przedstawiono wyniki trzygodzinnego izotermicznego pomiaru przeprowadzonego w T = 90°C, który został wykonany metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC). Jak można zaobserwować na termogramie DSC symwastatyny przechowywanej w podwyższonej temperaturze zarejestrowano egzotermiczny pik odzwierciedlający proces re-krystalizacji. Początek re-krystalizacji symwastatyny zarejestrowano po niecałej godzinie. Warto podkreślić, że całkowitą konwersję do formy krystalicznej otrzymano po dwóch godzinach. Biorąc pod uwagę fakt, iż obecnie najbardziej zalecanymi metodami produkcji amorficznych farmaceutyków są metody bezrozpuszczalnikowe, takie jak Hot Melt Extrusion lub 3D printing, w trakcie których substancja lecznicza narażona jest na działanie podwyższonej temperatury, istotnym jest znalezienie jak najefektywniejszej metody stabilizacji tego farmaceutyku.However, studies of the present inventors have shown that simvastatin in amorphous form when stored in the supercooled liquid region (i.e. at temperatures ranging from 32 ° C to 140 ° C) readily reverts to its crystalline form. To illustrate the high re-crystallization tendency of simvastatin, Figure 1 shows the results of a three-hour isothermal measurement performed at T = 90 ° C, which was performed by Differential Scanning Calorimetry (DSC). As can be seen in the DSC thermogram of simvastatin stored at elevated temperature, an exothermic peak reflecting the re-crystallization process was recorded. The onset of simvastatin re-crystallization was recorded in less than an hour. It is worth noting that complete conversion to the crystalline form was obtained after two hours. Considering the fact that currently the most recommended methods for the production of amorphous pharmaceuticals are solvent-free methods, such as Hot Melt Extrusion or 3D printing, during which the drug substance is exposed to elevated temperatures, it is important to find the most effective method of stabilizing this pharmaceutical.

Istnieje kilka znanych metod prowadzących do poprawy fizycznej stabilności leków w formie amorficznej. Amorficzne substancje lecznicze o dużej tendencji do re-krystalizacji bardzo często łączy się z polimerami charakteryzującymi się wysoką temperaturą przejścia szklistego (Eerdenbrugh, B.; Taylor, L. S. Small Scale Screening To Determine the Ability of Different Polymers To Inhibit Drug Crystallization upon Rapid Solvent Evaporation. 7(4) (2010) 1328-1337; Taylor, T. S.; Zografi, G. Spectroscopic Characterization of Interactions Between PVP and Indomethacin in Amorphous Molecular Dispersions. 14(12) (1997) 1691-1698). Polimerowy dodatek poprawia fizyczną stabilność leku głównie dzięki spowolnieniu jego dynamiki molekularnej (efekt antyplastyfikacyjny) (Lobmann, K.; Laitinen, R.; Grohganz, H.; Gordon, K. C.; Strachan, C.; Rades T. Coamorphous Drug Systems: Enhanced Physical Stability and Dissolution Rate of Indomethacin and Naproxen. Mol. Pharmaceutics 2011,8, 1919-1928). Substancje polimerowe mogą również spełniać rolę zawad sferycznych lub oddziaływać z dodanym do nich lekiem, co także utrudnia re-krystalizację amorficznej substancji czynnej (Kothari, K., Ragoonanan, V.; Suryanarayanan, R. The Role of Drug-Polymer Hydrogen Bonding Interactions on the Molecular Mobility and Physical Stability of Nifedipine Solid Dispersions. Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 162-170;There are several known methods to improve the physical stability of amorphous drugs. Amorphous drug substances with a high tendency to re-crystallization are very often combined with polymers characterized by a high glass transition temperature (Eerdenbrugh, B .; Taylor, L. S. Small Scale Screening To Determine the Ability of Different Polymers To Inhibit Drug Crystallization upon Rapid Solvent Evaporation. 7 (4) (2010) 1328-1337; Taylor, T. S .; Zografi, G. Spectroscopic Characterization of Interactions Between PVP and Indomethacin in Amorphous Molecular Dispersions. 14 (12) (1997) 1691-1698). The polymer additive improves the physical stability of the drug mainly by slowing down its molecular dynamics (anti-plasticizing effect) (Lobmann, K .; Laitinen, R .; Grohganz, H .; Gordon, K. C .; Strachan, C .; Rades T. Coamorphous Drug Systems: Enhanced Physical Stability and Dissolution Rate of Indomethacin and Naproxen. Mol. Pharmaceutics 2011.8, 1919-1928). Polymeric substances can also act as spherical hindrances or interact with the drug added to them, which also makes it difficult to recrystallize an amorphous active substance (Kothari, K., Ragoonanan, V .; Suryanarayanan, R. The Role of Drug-Polymer Hydrogen Bonding Interactions on the Molecular Mobility and Physical Stability of Nifedipine Solid Dispersions, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 162-170;

PL 240 419 B1PL 240 419 B1

Miyazaki, T. Yoshioka, S.; Aso, Y. Physical Stability of Amorphous Acetanilide Derivatives Improved by Polymer Excipients. Chem. Pharm. Bull. 2006 54(8) 1207-1210; Matsumoto, T.; Zografi, G. Physical Properties of Solid Molecular Dispersions of Indomethacin with Poly(Vinylpyrrolidone) and Poly-(Vinylpyrrolidone-Co-Vinyl-Acetate) in Relation to Indomethacin Crystallization. Pharm. Res. 1999, 16 (11), 1722-1728). Mnogość mechanizmów hamujących dewitryfikację bezpostaciowych leków sprawia, że polimery są najczęściej stosowanymi stabilizatorami amorficznych substancji leczniczych. Innym, świetnie rokującym sposobem poprawy fizycznej stabilności leków w formie amorficznej jest łączenie ich ze znacznie mniejszymi molekularnie od polimerów substancjami. Do takich związków zaliczyć można cukry (K. Grzybowska, M. Paluch, P. Włodarczyk, A. Grzybowski, K. Kaminski, L. Hawelek, D. Zakowiecki, A. Kasprzycka, I. Jankowska-Sumara, Enhancement of Amorphous Celecoxib Stability by Mixing It with Octaacetylmaltose: The Molecular Dynamics Study, Mol. Pharmaceutics, 2012, 9(4), 4894-904), aminokwasy (K. Lobmann, H. Grohganz, R. Laitinen, C. Strachan, T. Rades, Amino acids as co-amorphous stabilizers for poorly water soluble drugs - Part 1: Preparation, stability and dissolution enhancement, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 85(3), 873-881; K. Tarp Jensen, K. Lobmann, T. Rades, H. Grohganz, Improving Co-Amorphous Drug Formulations by the Addition of the Highly Water Soluble Amino Acid, Proline, Pharmaceutics 2014, 6(3), 416-435) lub inne substancje farmaceutyczno czynne (Lobmann, K.; Laitinen, R.; Grohganz, H.; Gordon, K.C.; Strachan, C.; Rades, T. Coamorphous drug systems: Enhanced physical stability and dissolution rate of indomethacin and naproxen. Mol. Pharm. 2011, 8, 1919-1928; Knapik-Kowalczuk, J.; Wojnarowska, Z.; Rams-Baron, M.; Jurkiewicz, K.; Cielecka-Piontek, J.; Ngai, K.L.; Paluch, M. Atorvastatin as a promising crystallization inhibitor of amorphous probucol. Dielectric studies at ambient and elevated pressure. Mol. Pharm. 2017, 14, 2670-2680). Od niedawna rozwija się również drogę stabilizacji amorficznych leków poprzez umieszczanie ich wewnątrz porów nanoporowatych materiałów, takich jak krzemionki (Nishio, K.; Koga, J.; Yamaguchi, T.; Yonezawa, F. Molecular dynamics study on the stability of amorphous Ar inside a nanopore J. Non-Cryst. Solids 2007, 353, 3550-3554 DOI: 10.1016/j.jnoncrysol.2007.05.114; Zhang, P.; Forsgren, J.; Str0mme, M. Stabilisation of amorphous ibuprofen in Upsalite, a mesoporous magnesium carbonate, as an approach to increasing the aqueous solubility of poorly soluble drugs Int. J. Pharm. 2014, 472, 185-191 DOI:Miyazaki, T. Yoshioka, S .; Aso, Y. Physical Stability of Amorphous Acetanilide Derivatives Improved by Polymer Excipients. Chem. Pharm. Bull. 2006 54 (8) 1207-1210; Matsumoto, T .; Zografi, G. Physical Properties of Solid Molecular Dispersions of Indomethacin with Poly (Vinylpyrrolidone) and Poly- (Vinylpyrrolidone-Co-Vinyl-Acetate) in Relation to Indomethacin Crystallization. Pharm. Res. 1999, 16 (11), 1722-1728). The multitude of mechanisms that inhibit the devitrification of amorphous drugs makes polymers the most commonly used stabilizers for amorphous drug substances. Another promising way to improve the physical stability of amorphous drugs is to combine them with substances that are much smaller in molecular weight than polymers. Such compounds include sugars (K. Grzybowska, M. Paluch, P. Włodarczyk, A. Grzybowski, K. Kaminski, L. Hawelek, D. Zakowiecki, A. Kasprzycka, I. Jankowska-Sumara, Enhancement of Amorphous Celecoxib Stability by Mixing It with Octaacetylmaltose: The Molecular Dynamics Study, Mol. Pharmaceutics, 2012, 9 (4), 4894-904), amino acids (K. Lobmann, H. Grohganz, R. Laitinen, C. Strachan, T. Rades, Amino acids as co-amorphous stabilizers for poorly water soluble drugs - Part 1: Preparation, stability and dissolution enhancement, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 85 (3), 873-881; K. Tarp Jensen, K. Lobmann, T Rades, H. Grohganz, Improving Co-Amorphous Drug Formulations by the Addition of the Highly Water Soluble Amino Acid, Proline, Pharmaceutics 2014, 6 (3), 416-435) or other pharmaceutically active substances (Lobmann, K .; Laitinen , R .; Grohganz, H .; Gordon, K.C .; Strachan, C .; Rades, T. Coamorphous drug systems: Enhanced physical stability and dissolution rate of indomethacin and naproxen. Moth. Pharm. 2011, 8, 1919-1928; Knapik-Kowalczuk, J .; Wojnarowska, Z .; Rams-Baron, M .; Jurkiewicz, K .; Cielecka-Piontek, J .; Ngai, K.L .; Paluch, M. Atorvastatin as a promising crystallization inhibitor of amorphous probucol. Dielectric studies at ambient and elevated pressure. Moth. Pharm. 2017, 14, 2670-2680). Recently, the way to stabilize amorphous drugs by placing them inside the pores of nanoporous materials such as silicas (Nishio, K .; Koga, J .; Yamaguchi, T .; Yonezawa, F. Molecular dynamics study on the stability of amorphous Ar inside) a nanopore J. Non-Cryst. Solids 2007, 353, 3550-3554 DOI: 10.1016 / j.jnoncrysol. 2007.05.114; Zhang, P .; Forsgren, J .; Str0mme, M. Stabilization of amorphous ibuprofen in Upsalite, and mesoporous magnesium carbonate, as an approach to increasing the aqueous solubility of poorly soluble drugs Int. J. Pharm. 2014, 472, 185-191 DOI:

10.1016/j.ijpharm.2014.06.025). Umieszczone wewnątrz nanometrycznych porów cząsteczki farmaceutyku mogą (pod warunkiem odpowiednio dobranej wielkości porów) nie być w stanie stworzyć zarodków krystalizacji. Skutkuje to pełną stabilizacją leku (J. Knapik, Z. Wojnarowska, K. Grzybowska, K. Jurkiewicz, A. Stankiewicz, M. Paluch, Stabilization of the Amorphous Ezetimibe Drug by Confining Its Dimension, Mol. Pharmaceutics, 2016, 13 (4), 1308-1316). Niestety otrzymanie, na skalę przemysłową, materiału porowatego o ściśle zdefiniowanej wielkości porów jest niezwykle trudne. Podkreślić należy, że metoda całkowitego napełnienia porów połączona z oczyszczeniem zewnętrznej powierzchni porowatych cząsteczek z farmaceutyku również nie należy do najprostszych. Dodatkowo umieszczone wewnątrz porów cząsteczki leków znacznie wolniej uwalniają się z tabletki niż w przypadku standardowych formulacji. Dlatego też, opisaną powyżej metodę stabilizacji zaleca się wykorzystywać jedynie w przypadku farmaceutyków, z których planuje się przygotować produkty lecznicze o przedłużonym uwalnianiu.10.1016 / j.ijpharm.2014.06.025). Pharmaceutical molecules placed inside nanometric pores may (provided that the pore sizes are properly selected) not be able to form nuclei of crystallization. This results in full stabilization of the drug (J. Knapik, Z. Wojnarowska, K. Grzybowska, K. Jurkiewicz, A. Stankiewicz, M. Paluch, Stabilization of the Amorphous Ezetimibe Drug by Confining Its Dimension, Mol. Pharmaceutics, 2016, 13 (4) ), 1308-1316). Unfortunately, it is extremely difficult to obtain a porous material with a strictly defined pore size on an industrial scale. It should be emphasized that the method of completely filling the pores, combined with cleaning the outer surface of porous particles from a pharmaceutical, is also not the simplest. In addition, drug molecules located inside the pores are released from the tablet much slower than in the case of standard formulations. Therefore, the stabilization method described above is recommended to be used only for pharmaceuticals from which it is planned to prepare sustained-release medicinal products.

Z publikacji: Wu Chao, et al., Synthesis of novel core-shell structured dual-mesoporous silica nanospheres and their application for enhancing the dissolution rate of poorly water-soluble drugs, Materials Science & Engineering, C: Materials for Biological Applications (20141101), 44, pp. 262-267, znana jest metoda otrzymywania amorficznej symwastatyny poprzez rozpuszczenie jej w etanolu w obecności krzemionkowych materiałów nanoporowatych po czym odparowaniu zastosowanego rozpuszczalnika . Autorzy przytoczonej publikacji dowiedli, że amorfizacja symwastatyny z udziałem krzemionkowych materiałów nanoporowatych pozwala efektywnie zwiększyć rozpuszczalność symwastatyny. Nie wykazano jednak, że przygotowany w opisany sposób układ charakteryzuje się długoterminową fizyczną stabilnością, co jak wcześniej podkreślano jest bardzo istotne w przypadku pracy nad amorficznymi lekami.From Wu Chao, et al., Synthesis of novel core-shell structured dual-mesoporous silica nanospheres and their application for enhancing the dissolution rate of poorly water-soluble drugs, Materials Science & Engineering, C: Materials for Biological Applications (20141101 ), 44, pp. 262-267, a method of obtaining amorphous simvastatin by dissolving it in ethanol in the presence of silica nanoporous materials and then evaporating the solvent used is known. The authors of the publication have proved that the amorphization of simvastatin with the participation of silica nanoporous materials allows to effectively increase the solubility of simvastatin. However, it has not been shown that the system prepared as described is characterized by long-term physical stability, which, as previously emphasized, is very important in the case of work on amorphous drugs.

Celem twórców niniejszego wynalazku było opracowanie efektywnego sposobu otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny.The aim of the present inventors was to develop an efficient method for the preparation of a highly physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin.

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny, polegający na tym, że krystaliczną substancję farmaceutyczną w postaci symwastatyny (2,2-dimetylobutanian (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroksy-6-oksotetrahydro-2H-piran-2-ylo]etylo]-3,7-dimetylo-1,2,3,7,8,8a-heksahydronaftalen-1-ylu) o wzorze 1 oraz krzemionkowy materiał porowaty o rozmiarze ziaren do 5 μm, korzystnie między 2 a 5 μm, oraz powierzchniThe essence of the invention is a method for the preparation of a physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin, consisting in the crystalline pharmaceutical substance in the form of simvastatin (2,2-dimethylbutanoate (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- [2 - [( 2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl) with the formula 1 and a silica porous material with a grain size of up to 5 μm, preferably between 2 and 5 μm, and a surface

PL 240 419 B1 między 200 a 400 m²/g, łączy się, korzystnie w procesie mieszania i ucierania, aż do uzyskania jednorodnej i nieelektryzującej się mieszaniny, przy czym proporcje dobiera się tak, by układ zawierał co najmniej 9% materiału krzemionkowego, następnie tak uzyskaną mieszaninę poddaje się witryfikacji, to jest stopieniu w temperaturze z przedziału od 403 K do temperatury niższej od temperatury degradacji układu, korzystnie < 433 K, najkorzystniej 423 K, w której przetrzymuje się układ przez czas co najmniej 0,2 minuty, korzystnie < 30 minut, najkorzystniej 2 minuty, po czym chłodzi się mieszaninę, korzystnie z prędkością > 10 K/min do temperatury niższej niż temperatura przejścia szklistego układu, która zwykle mieści się w granicach 303-308 K.Between 200 and 400 m ² / g, are combined, preferably by a mixing and grinding process, until a homogeneous and non-electrifying mixture is obtained, the proportions being selected so that the system contains at least 9% of silica material, then the mixture obtained in this way is subjected to vitrification, i.e. melting at a temperature in the range of 403 K to a temperature below the degradation temperature of the system, preferably <433 K, most preferably 423 K, in which the system is kept for at least 0.2 minutes, preferably < 30 minutes, most preferably 2 minutes, after which the mixture is cooled, preferably at a rate of> 10 K / min to a temperature lower than the transition temperature of the glassy system, which is usually in the range 303-308 K.

Korzystnie, proces łączenia symwastatyny z krzemionkowym materiałem przeprowadza się w mieszalniku albo młynku albo ekstruderze albo moździerzu, na przykład w moździerzu agatowym.Preferably, the process of combining simvastatin with the silica material is carried out in a mixer or grinder or an extruder or mortar, for example an agate mortar.

Korzystnie, temperaturę przejścia szklistego układu ustala się za pomocą spektroskopii dielektrycznej lub reologii, lub najkorzystniej - z uwagi na szybkość i prostotę metody - na podstawie pomiaru kalorymetrycznego.Preferably, the transition temperature of the vitreous system is determined by dielectric spectroscopy or rheology, or most preferably - for speed and simplicity of the method - by calorimetric measurement.

Zastosowanie wyżej opisanego stabilizatora w postaci krzemionkowego materiału charakteryzującego się rozmiarem ziaren do 5 μm oraz powierzchni między 200 a 400 m²/g umożliwiło twórcom wynalazku otrzymanie wysoce fizycznie stabilnej, zarówno w szkle jak i cieczy przechłodzonej, amorficznej formy symwastatyny. Jak dotąd nie ma żadnych doniesień literaturowych mówiących o próbach stabilizacji przechłodzonej symwastatyny za pomocą krzemionkowego materiału. Warto podkreślić, że unikalność sposobu wytwarzania układu składającego się z symwastatyny i porowatej krzemionki sprawia, że krzemionka obecna w kompozycji nie odgrywa roli nośnika leku. Innymi słowy stabilizacja farmaceutyku odbywa się bez inkorporacji leku do wnętrza porów materiału krzemionkowego. Dodatkowo, wybierając odpowiednią koncentrację stabilizatora, można uzyskać układ, który w temperaturze powyżej 308 K będzie w różnej formie (płynnej lub stałej). Jest to niezwykle istotne z punktu widzenia producenta, który ilością użytego materiału krzemionkowego może kontrolować formę układu, a tym samym dobrać preferowaną drogę formulacji preparatu leczniczego.The use of the above-described stabilizer in the form of a silica material with a grain size of up to ⁵ μm and an area between 200 and 400 m2 / g allowed the inventors to obtain a highly physically stable, both in glass and in supercooled liquid, amorphous form of simvastatin. So far, there are no literature reports of attempts to stabilize supercooled simvastatin with silica material. It is worth emphasizing that the uniqueness of the method of preparing the system consisting of simvastatin and porous silica means that the silica present in the composition does not play the role of a drug carrier. In other words, stabilization of the pharmaceutical takes place without the drug being incorporated into the pores of the silica material. Additionally, by selecting the appropriate concentration of the stabilizer, it is possible to obtain a system which will be in various forms (liquid or solid) at temperatures above 308 K. It is extremely important from the point of view of the manufacturer, who can control the form of the system with the amount of the silica material used, and thus choose the preferred route of formulation of the medicinal preparation.

Sposób otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji na bazie amorficznej symwastatyny według wynalazku jest istotnie odmienny, a jednocześnie korzystniejszy od rozwiązań znanych ze stanu techniki. W przedstawionym rozwiązaniu podczas procesu amorfizacji symwastatyny nie stosuje się organicznych rozpuszczalników. Krzemionkowy dodatek pełni w tym rozwiązaniu dwojaką funkcję. Z jednej strony odgrywa rolę stabilizatora amorficznej formy symwastatyny, natomiast z drugiej strony ułatwia dalszą formulację preparatu farmaceutycznego na bazie symwastatyny. Warto podkreślić, że w proponowanym rozwiązaniu wystarczy niewielka ilość krzemionkowego dodatku (jedynie 9%), aby zahamować tendencję do re-krystalizacji przechłodzonej symwastatyny. Mechanizm stabilizacji symwastatyny poprzez krzemionkowy materiał o rozmiarze ziaren do 5 μm oraz powierzchni między 200 a 400 m²/g jest ściśle związany z wielkością ziaren krzemionki. Inna niż podana w rozwiązaniu, wielkość ziaren krzemionki nie zapewnia stabilizacji amorficznej formy symwastatyny. Znalezienie odpowiedniego stabilizatora przechłodzonej symwastatyny wymaga posiadania odpowiedniej wiedzy z zakresu molekularnych mechanizmów hamowania dewitryfikacji amorficznych układów leczniczych, przeprowadzenia dużej ilości czasochłonnych eksperymentów, i nie wynika w sposób oczywisty z dotychczasowego stanu techniki.The method of obtaining the highly physically stable composition based on amorphous simvastatin according to the invention is significantly different and at the same time more advantageous than the solutions known from the prior art. In the presented embodiment, no organic solvents are used during the simvastatin amorphization process. The silica additive has a double function in this solution. On the one hand, it acts as a stabilizer of the amorphous form of simvastatin, and on the other hand, it facilitates the further formulation of the pharmaceutical preparation based on simvastatin. It is worth noting that in the proposed solution, a small amount of silica additive (only 9%) is enough to inhibit the tendency to re-crystallization of supercooled simvastatin. The stabilization mechanism of simvastatin by silica material with a grain size of up to ⁵ μm and an area between 200 and 400 m2 / g is closely related to the size of the silica grains. Other than stated in the embodiment, the grain size of the silica does not stabilize the amorphous form of simvastatin. Finding a suitable stabilizer for supercooled simvastatin requires knowledge of the molecular mechanisms of inhibiting the devitrification of amorphous therapeutic systems, carrying out a large number of time-consuming experiments, and is not obvious from the prior art.

Otrzymana sposobem według wynalazku amorficzna kompozycja farmaceutyczna na bazie symwastatyny charakteryzuje się następującymi zaletami:The amorphous pharmaceutical composition based on simvastatin obtained by the process of the invention has the following advantages:

• wysoką fizyczną stabilnością; nawet przy zastosowaniu niewielkiej ilości materiału krzemionkowego możliwe jest ustabilizowanie łatwo krystalizującej, szczególnie w obszarze cieczy przechłodzonej, amorficznej symwastatyny;• high physical stability; even with the use of a small amount of silica material, it is possible to stabilize the easily crystallizing, especially in the area of supercooled liquid, amorphous simvastatin;

• lepszą rozpuszczalnością, a przez to również wyższą biodostępnością, co w konsekwencji prowadzi do możliwości zredukowania ilości substancji czynnej w tabletce, co stanowi komfort dla konsumenta oraz zysk dla producenta;• better solubility, and thus also higher bioavailability, which consequently leads to the possibility of reducing the amount of active substance in the tablet, which is comfort for the consumer and profit for the producer;

• dostosowywalną formą; małe stężenie dodatku krzemionkowego pozwala otrzymać formę płynną lub półpłynną - zawiesina, natomiast duże stężenie krzemionkowego materiału umożliwia otrzymanie formy stałej - proszek;• an adaptable form; a low concentration of silica additive allows to obtain a liquid or semi-liquid form - suspension, while a high concentration of silica material allows obtaining a solid form - powder;

• lepszą prasowalnością - tabletkowaniem, która pozwala zastosować mniejszą ilość substancji pomocniczych w rdzeniu tabletki.• better compressibility - tabletting which allows fewer excipients to be used in the tablet core.

Fizycznie stabilny układ na bazie amorficznej symwastatyny został poddany analizie fizykochemicznej, której celem było: (i) potwierdzenie amorficzności układów lek - krzemionka; (ii) wyznaczenie wartości temperatur wytwarzania oraz przejścia szklistego systemów zawierających w swoim składzieA physically stable system based on amorphous simvastatin was subjected to a physicochemical analysis aimed at: (i) confirming the amorphous nature of the drug-silica systems; (ii) determination of the values of the production temperatures and the glass transition of the systems containing in its composition

PL 240 419 B1 symwastatynę oraz krzemionkowy materiał porowaty charakteryzujący się rozmiarem ziaren do 5 μm oraz powierzchnią między 200 a 400 m²/g; (iii) zbadanie fizycznej stabilności układów lek - krzemionka. Wyniki przeprowadzonych analiz zilustrowano na poniższych przykładach wynalazku.Simvastatin and a siliceous porous material, characterized by a grain size up to ⁵ μm and a surface area between 200 and 400 m2 / g; (iii) investigating the physical stability of the drug-silica systems. The results of the analyzes carried out are illustrated in the following examples of the invention.

Przedmiot wynalazku zostanie bliżej objaśniony na zaprezentowanych poniżej przykładach (przy czym przykłady 1-4 przedstawiają rozwiązanie według wynalazku, natomiast przykład 5 stanowi kontrprzykład wykazujący, że rozwiązania wykraczające parametrami poza zakres przewidziany w wynalazku nie zapewniają stabilizacji formy amorficznej) i popartych rysunkami od Fig. 2 do Fig 16. Na Fig. 2, 5, 8, 11 oraz 14 zaprezentowano termogramy DSC układów zawierających w swoim składzie krystaliczną symwastatynę oraz 9% (Fig. 2), 18% (Fig. 5), 50% (Fig. 8), 36% (Fig. 11) oraz 9% (Fig. 14) krzemionkowego materiału nanoporowatego charakteryzującego się rozmiarem ziaren: (i) między 2 a 5 μm w przypadku Fig. 2, 5, 8, 11 lub (ii) między 48 a 66 μm w przypadku Fig 14, oraz powierzchnią między 200 a 400 m²/g. Próbki te podgrzewano z prędkością 10 K/min. Porównując przedstawione termogramy można zauważyć, iż krzemionkowy dodatek stabilizujący symwastatynę nie modyfikuje jej temperatury topnienia, dlatego niezależnie od ilości użytego dodatku metoda przygotowywania układu może być tożsama. Termogramy zamorfizowanych układów zawierających w swoim składzie symwastatynę oraz jej stabilizator w postaci krzemionkowego materiału o rozmiarze ziaren między 2 a 5 μm zostały przedstawione na Fig. 3, Fig. 6, Fig. 9 oraz Fig. 12 odpowiednio dla 9%, 18%, 50% oraz 36% dodatku stabilizatora. Natomiast termogram zamorfizowanego układu zawierającego w swoim składzie symwastatynę oraz nie poprawiającą jej fizycznej stabilności substancję w postaci krzemionkowego materiału o rozmiarze ziaren między 48 a 66 μm został przedstawiony na Fig. 15. Na potwierdzenie wysokiej fizycznej stabilności symwastatyny przy obecności krzemionkowego materiału na Fig. 4, Fig. 7, Fig. 10 oraz Fig 13 zaprezentowano wyniki badań stabilności przeprowadzonych w podwyższonej temperaturze równej 363 K. Dzięki porównaniu otrzymanych i zaprezentowanych na Fig. 4, 7, 10 oraz 13 wyników do wyniku przedstawionego na Fig. 1 (otrzymanego dla czystej SVT badanej w identycznych warunkach) oraz Fig. 16 (otrzymanego dla SVT z 9% dodatkiem krzemionki o rozmiarze ziaren miedzy 48 a 66 μm) zauważyć można znaczną poprawę w jej stabilności po dodaniu nawet niewielkiej ilości krzemionkowego materiału o podanych parametrach.The subject of the invention will be explained in more detail on the examples presented below (examples 1-4 present the solution according to the invention, while example 5 is a counterexample showing that solutions exceeding the parameters provided for in the invention do not provide stabilization of the amorphous form) and supported by the figures from Fig. 2. to Fig. 16. Figs. 2, 5, 8, 11 and 14 show DSC thermograms of systems containing crystalline simvastatin and 9% (Fig. 2), 18% (Fig. 5), 50% (Fig. 8) , 36% (Fig. 11) and 9% (Fig. 14) of a silica nanoporous material characterized by a grain size: (i) between 2 and 5 μm for Figs. 2, 5, 8, 11 or (ii) between 48 and 66 μm in the case of Fig ¹⁴ , and an area between 200 and 400 m2 / g. These samples were heated at a rate of 10 K / min. Comparing the presented thermograms, it can be noticed that the silica additive stabilizing simvastatin does not modify its melting point, therefore, regardless of the amount of the additive used, the method of preparing the system may be the same. Thermograms of the morphized systems containing simvastatin and its stabilizer in the form of silica material with a grain size between 2 and 5 μm are shown in Fig. 3, Fig. 6, Fig. 9 and Fig. 12 for 9%, 18%, 50, respectively. % and 36% stabilizer addition. On the other hand, the thermogram of the morphized system containing simvastatin in its composition and a substance in the form of siliceous material with a grain size between 48 and 66 μm that does not improve its physical stability, is shown in Fig. 15. To confirm the high physical stability of simvastatin in the presence of silica material in Fig. 4, Fig. 7, Fig. 10 and Fig. 13 show the results of the stability tests carried out at an elevated temperature of 363 K. By comparing the results obtained and presented in Figs. 4, 7, 10 and 13 to the result presented in Fig. 1 (obtained for pure SVT). tested under identical conditions) and Fig. 16 (obtained for SVT with 9% addition of silica with a grain size between 48 and 66 μm), a significant improvement in its stability can be noticed after adding even a small amount of silica material with the given parameters.

P R Z Y K Ł A D 1P R Z Y K Ł A D 1

Sposób otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny ustabilizowanej krzemionkowym materiałem porowatym charakteryzującym się rozmiarem ziaren między 2 a 5 μm oraz powierzchni między 200 a 400 m²/g w ilości 9 wt. %.A method for the preparation of a highly physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin stabilized with a silica porous material having a grain size between ² and 5 μm and a surface area between 200 and 400 m2 / g in an amount of 9 wt. %.

Do krystalicznej symwastatyny w ilości 400 mg dodano 40 mg krzemionkowego materiału o handlowej nazwie Syloid 244FP (99,6% SO2), średnia wielkość ziaren to 3,5 μm (zakres 2,3-3,7 μm), a powierzchnia tego materiału wynosi średnio 287m²/g (zakres 207-380 m²/g). Odpowiednio odważone substancje, które pierwotnie były w formie proszków, umieszczono w moździerzu agatowym, gdzie poddano je ucieraniu i mieszaniu przez 6 minut. Po drugiej, czwartej i szóstej minucie efektywnego ucierania przerywano ten proces, w celu zebrania materiału z brzegów moździerza. Otrzymaną w taki sposób fizyczną mieszaninę krystalicznej symwastatyny i krzemionkowego materiału poddano procesowi stapiania, podgrzewając do temperatury 423 K za pomocą grzałki Schott CAT M 17.5. Po minucie i d wudziestu sekundach przetrzymywania układu w podwyższonej temperaturze uzyskano transparentną ciecz, będącą w rzeczywistości zawiesiną, którą kolejno szybko przechłodzono z prędkością chłodzenia 125 K/min do temperatury 298 K. Badania fizykochemiczne tak otrzymanej kompozycji farmaceutycznej pokazały, że:To 400 mg of crystalline simvastatin, 40 mg of silica material under the trade name Syloid 244FP (99.6% SO2) was added, the average particle size was 3.5 μm (range 2.3-3.7 μm), and the surface of this material was 287 m2 / g ^on average (range ^207-380 m2 / g). Appropriately weighed substances, which were originally in the form of powders, were placed in an agate mortar, where they were subjected to grinding and mixing for 6 minutes. After the second, fourth, and sixth minutes of effective grinding, the grinding process was stopped to collect material from the edges of the mortar. The thus obtained physical mixture of crystalline simvastatin and silica material was subjected to a melting process, heated to a temperature of 423 K with a Schott CAT M 17.5 heater. After one minute and thirty seconds of keeping the system at elevated temperature, a transparent liquid was obtained, which was in fact a suspension, which was successively supercooled at a cooling rate of 125 K / min to a temperature of 298 K. Physicochemical studies of the pharmaceutical composition thus obtained showed that:

• próbka zawierająca w swoim składzie amorficzną symwastatynę w stosunku wagowym 91% do 9% krzemionkowego materiału jest w pełni amorficzna, czemu dowodzi brak endotermicznego piku odzwierciedlającego topnienie symwastatyny - porównaj termogramy DSC przedstawione na Fig. 2 oraz Fig. 3. Na Fig. 2 zaprezentowano termogram fizycznej mieszaniny tzn. układu zawierającego w swoim składzie krystaliczną symwastatynę oraz krzemionkowy materiał nanoporowaty, podczas gdy na Fig. 3 przedstawiono termogram układu symwastatyna - nanoporowaty materiał po procesie amorfizacji;• the sample with amorphous simvastatin in its composition in a weight ratio of 91% to 9% of the silica material is fully amorphous, as evidenced by the absence of an endothermic peak reflecting the melting of simvastatin - compare the DSC thermograms presented in Fig. 2 and Fig. 3. Fig. 2 presents a thermogram of a physical mixture, i.e. a system containing crystalline simvastatin and silica nanoporous material, while Fig. 3 shows a thermogram of the simvastatin-nanoporous material system after the amorphization process;

• temperatura topnienia układu zawierającego 91% symwastatyny oraz 9% krzemionkowego materiału wynosi 412 K;• the melting point of the system containing 91% simvastatin and 9% silica material is 412 K;

• temperatura zeszklenia (przejście szkliste) otrzymanego układu zawierającego w swoim składzie amorficzną symwastatynę jest równa 305 K, gdy podgrzewa się układ z tempem grzania równym 10 K/min;• the glass transition temperature (glass transition) of the obtained system containing amorphous simvastatin in its composition is 305 K, when the system is heated at a heating rate of 10 K / min;

PL 240 419 B1 • przyspieszone, tzn. przeprowadzone w podwyższonej temperaturze równej 363 K, badania fizycznej stabilności wykazały, że 9% dodatek krzemionkowego materiału bardzo efektywnie stabilizuje amorficzną symwastatynę - brak egzotermicznego piku odzwierciedlającego re-krystalizację symwastatyny na górnym termogramie DSC przedstawionym na Fig. 4.Accelerated, i.e. carried out at an elevated temperature of 363 K, physical stability studies showed that the 9% addition of silica material was very effective in stabilizing amorphous simvastatin - no exothermic peak reflecting simvastatin re-crystallization in the upper DSC thermogram shown in Fig. 4.

P R Z Y K Ł A D 2P R Z Y K Ł A D 2

Sposób otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny ustabilizowanej krzemionkowym materiałem porowatym charakteryzującym się rozmiarem ziaren między 2 a 5 μm oraz powierzchni między 200 a 400 m ²/g w ilości 18 wt. %.A method for the preparation of a highly physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin stabilized with a silica porous material having a grain size between ² and 5 μm and a surface area between 200 and 400 m2 / g in an amount of 18 wt. %.

Do krystalicznej, sproszkowanej symwastatyny w ilości 2 g dodano 440 mg krzemionkowego materiału o handlowej nazwie Syloid 244FP (99,6% SiOz), średnia wielkość ziaren to 3,5 μm (zakres 2,3-3,7 μm), a powierzchnia tego materiału wynosi średnio 287 m²/g (zakres 207-380 m²/g). Odpowiednio odważone substancje umieszczono w naczyniu cyrkonowym młynka kriogenicznego CryoMill firmy Retsch, gdzie poddano je efektywnemu mieszaniu z częstotliwością 10 Hz przez 2 minuty w temperaturze pokojowej. Po minucie przerywano ten proces na 1 minutę przerwy, to jest delikatnego mieszania z częstotliwością 5 Hz. Otrzymaną w taki sposób fizyczną mieszaninę krystalicznej symwastatyny i krzemionkowego materiału poddano procesowi stapiania, podgrzewając do temperatury 408 K za pomocą grzałki Schott CAT M 17.5. Po minucie i dwudziestu sekundach przetrzymywania układu w podwyższonej temperaturze uzyskano transparentną ciecz, będącą w rzeczywistości zawiesiną, którą kolejno szybko przechłodzono z prędkością chłodzenia 115 K/min do temperatury 298 K. Finalnie otrzymano wysoce fizycznie stabilny zarówno w szkle jak i cieczy przechłodzonej układ na bazie amorficznej symwastatyny. Badania fizykochemiczne tak otrzymanej kompozycji farmaceutycznej pokazały, że:440 mg of silica material under the trade name Syloid 244FP (99.6% SiOz) was added to the crystalline, powdered simvastatin in the amount of 2 g, the average particle size was 3.5 μm (range 2.3-3.7 μm), and the surface of this material is ^on average 287 m2 / g (range ^207-380 m2 / g). The appropriately weighed substances were placed in a zirconium vessel in a Retsch CryoMill cryogenic mill, where they were subjected to efficient mixing at a frequency of 10 Hz for 2 minutes at room temperature. After one minute, this process was interrupted for 1 minute intermittently, i.e., gently mixing at a frequency of 5 Hz. The thus obtained physical mixture of crystalline simvastatin and silica material was subjected to a melting process, heated to a temperature of 408 K with a Schott CAT M 17.5 heater. After one minute and twenty seconds of keeping the system at an elevated temperature, a transparent liquid was obtained, which was in fact a suspension, which was subsequently quickly supercooled at a cooling rate of 115 K / min to a temperature of 298 K. Finally, a highly physically stable system based on glass and supercooled liquid was obtained. amorphous simvastatin. Physicochemical tests of the pharmaceutical composition obtained in this way showed that:

• próbka zawierająca w swoim składzie amorficzną symwastatynę w stosunku wagowym 82% do 18% krzemionkowego materiału jest w pełni amorficzna, czemu dowodzi brak endotermicznego piku odzwierciedlającego topnienie symwastatyny - porównaj termogramy DSC przedstawiony na Fig. 5 oraz Fig. 6. Na Fig. 5 zaprezentowano termogram fizycznej mieszaniny tzn. układu zawierającego w swoim składzie krystaliczną symwastatynę oraz krzemionkowy materiał nanoporowaty, podczas gdy na Fig. 6 przedstawiono termogram układu symwastatyna - nanoporowaty materiał po procesie amorfizacji;• the sample containing amorphous simvastatin in its composition in a weight ratio of 82% to 18% of the silica material is fully amorphous, as evidenced by the absence of an endothermic peak reflecting the melting of simvastatin - compare the DSC thermograms presented in Fig. 5 and Fig. 6. Fig. 5 presents a thermogram of a physical mixture, i.e. a system containing crystalline simvastatin and silica nanoporous material, while Fig. 6 shows a thermogram of the simvastatin-nanoporous material system after the amorphization process;

• temperatura topnienia układu zawierającego 82% symwastatyny oraz 18% krzemionkowego materiału wynosi 412 K;• the melting point of the system containing 82% of simvastatin and 18% of silica material is 412 K;

• temperatura zeszklenia (przejście szkliste) otrzymanego układu zawierającego w swoim składzie amorficzną symwastatynę jest równa 306 K, gdy podgrzewa się układ z tempem grzania równym 10 K/min;• the glass transition temperature (glass transition) of the obtained system containing amorphous simvastatin in its composition is equal to 306 K, when the system is heated at a heating rate of 10 K / min;

• przyspieszone, tzn. przeprowadzone w podwyższonej temperaturze równej 363 K, badania fizycznej stabilności wykazały, że 18% dodatek krzemionkowego materiału bardzo efektywnie stabilizuje amorficzną symwastatynę - brak egzotermicznego piku odzwierciedlającego re-krystalizację symwastatyny na górnym termogramie DSC przedstawionym na Fig. 7.• accelerated, i.e. carried out at an elevated temperature of 363 K, physical stability studies showed that the 18% addition of silica material was very effective in stabilizing amorphous simvastatin - no exothermic peak reflecting simvastatin re-crystallization in the upper DSC thermogram shown in Fig. 7.

P R Z Y K Ł A D 3P R Z Y K Ł A D 3

Sposób otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny ustabilizowanej krzemionkowym materiałem porowatym charakteryzującym się rozmiarem ziaren między 2 a 5 μm oraz powierzchni między 200 a 40 0 m²/g w ilości 50 wt. %.A method for the preparation of a highly physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin stabilized with a silica porous material having a grain size between 2 and 5 μm and a surface area between 200 and 40 m ² / g in an amount of 50 wt. %.

Do krystalicznej, sproszkowanej symwastatyny w ilości 200 mg dodano 200 mg krzemionkowego materiału o handlowe j nazwie Syloid 244FP (99,6% SiO2), średnia wielkość ziaren to 3,5 μm (zakres 2,3-3,7 μm), a powierzchnia tego materiału wynosi 287m²/g (zakres 207-380 m²/g). Odpowiednio odważone substancje umieszczono w moździerzu agatowym, gdzie poddano je ucieraniu i mieszaniu przez 5 minut. Po drugiej i czwartej minucie efektywnego ucierania przerywano ten proces, w celu zebrania materiału z brzegów moździerza. Otrzymaną w taki sposób fizyczną mieszaninę krystalicznej symwastatyny i krzemionkowego materiału poddano procesowi stapiania, podgrzewając do temperatury 428 K za pomocą układu grzałek oddalonych od siebie o 2 mm. Po dwóch minutach przetrzymywania układu w podwyższonej temperaturze uzyskano biały proszek, składający się z ziaren krzemionki otoczonej stopioną symwastatyną. Otrzymany proszek kolejno szybko przechłodzono z prędkością chłodzenia 150 K/min do temperatury 278 K. Finalnie otrzymano wysoce fizycznie stabilnyTo 200 mg of crystalline, powdered simvastatin was added 200 mg of a silica material known as Syloid 244FP (99.6% SiO2), the average particle size was 3.5 μm (range 2.3-3.7 μm), and the surface area was ^of this material is 287 m2 / g (range ^207-380 m2 / g). Appropriately weighed substances were placed in an agate mortar, where they were subjected to grinding and mixing for 5 minutes. After the second and fourth minutes of effective grinding, the grinding process was stopped to collect material from the edges of the mortar. The thus obtained physical mixture of crystalline simvastatin and silica material was subjected to a fusing process, heated to 428 K by means of a system of heaters spaced 2 mm apart. After the system was kept at elevated temperature for two minutes, a white powder was obtained consisting of silica grains surrounded by molten simvastatin. The obtained powder was successively supercooled with a cooling rate of 150 K / min to a temperature of 278 K. Finally, a highly physically stable material was obtained.

PL 240 419 B1 zarówno w szkle jak i cieczy przechłodzonej układ na bazie amorficznej symwastatyny. Badania fizykochemiczne tak otrzymanej kompozycji farmaceutycznej pokazały, że:In both glass and supercooled liquid, a system based on amorphous simvastatin. Physicochemical tests of the pharmaceutical composition obtained in this way showed that:

• próbka zawierająca w swoim składzie amorficzną symwastatynę w stosunku wagowym 50% do 50% krzemionkowego materiału jest w pełni amorficzna, czemu dowodzi brak endotermicznego piku odzwierciedlającego topnienie symwastatyny - porównaj termogramy DSC przedstawiony na Fig. 8 oraz Fig. 9. Na Fig. 8 zaprezentowano termogram fizycznej mieszaniny tzn. układu zawierającego w swoim składzie krystaliczną symwastatynę oraz krzemionkowy materiał nanoporowaty, podczas gdy na Fig. 9 przedstawiono termogram układu symwastatyna - nanoporowaty m ateriał po procesie amorfizacji;• the sample containing amorphous simvastatin in its composition in a weight ratio of 50% to 50% of the silica material is fully amorphous, as evidenced by the absence of an endothermic peak reflecting the melting of simvastatin - compare the DSC thermograms presented in Fig. 8 and Fig. 9. Fig. 8 presents a thermogram of a physical mixture, i.e. a system containing crystalline simvastatin and silica nanoporous material, while Fig. 9 shows a thermogram of the simvastatin-nanoporous material system after the amorphization process;

• temperatura topnienia układu zawierającego 50% symwastatyny oraz 50% krzemionkowego materiału wynosi 411 K;• the melting point of the system containing 50% simvastatin and 50% silica material is 411 K;

• temperatura zeszklenia (przejście szkliste) otrzymanego układu zawierającego w swoim składzie amorficzną symwastatynę jest równa 303 K, gdy podgrzewa się układ z tempem grzania równym 10 K/min;• the glass transition temperature (glass transition) of the obtained system containing amorphous simvastatin in its composition is equal to 303 K, when the system is heated at a heating rate of 10 K / min;

• przyspieszone, tzn. przeprowadzone w podwyższonej temperaturze równej 363 K, badania fizycznej stabilności wykazały, że 50% dodatek krzemionkowego materiału bardzo efektywnie stabilizuje amorficzną symwastatynę - brak egzotermicznego piku odzwierciedlającego re-krystalizację symwastatyny na górnym termogramie DSC przedstawionym na Fig. 10.• accelerated, i.e. carried out at an elevated temperature of 363 K, physical stability studies showed that the 50% addition of silica material was very effective in stabilizing amorphous simvastatin - no exothermic peak reflecting simvastatin re-crystallization in the upper DSC thermogram shown in Fig. 10.

P R Z Y K Ł A D 4P R Z Y K Ł A D 4

Sposób otrzymywania wysoce fizycznie stabilnej kompozycji farmaceutyczne j na bazie amorficznej symwastatyny ustabilizowanej krzemionkowym materiałem porowatym charakteryzującym się rozmiarem ziaren między 2 a 5 μm oraz powierzchni między 200 a 400 m ²/g w ilości 27 wt. %.A method for obtaining a highly physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin stabilized with a silica porous material characterized by a grain size between ² and 5 μm and a surface area between 200 and 400 m2 / g in an amount of 27 wt. %.

Do krystalicznej, sproszkowanej symwastatyny w ilości 2 g dodano 740 mg krzemionkowego materiału o handlowej nazwie Syloid 244FP (99,6% SO2), średnia wielkość ziaren to 3,5 μm (zakres 2,3-3,7 μm), a powierzchnia tego materiału wynosi średnio 287 m²/g (zakres 207-380 m²/g). Odpowiednio odważone substancje umieszczono w naczyniu cyrkonowym młynka kriogenicznego CryoMill firmy Retsch, gdzie poddano je efektywnemu mieszaniu z częstotliwością 15 Hz przez 4 minuty w temperaturze ciekłego azotu. Po drugiej minucie przerywano ten proces na 1 minutę przerwy, to jest delikatnego mieszania z częstotliwością 5 Hz. Otrzymaną w taki sposób fizyczną mieszaninę krystalicznej symwastatyny i krzemionkowego materiału poddano procesowi stapiania, podgrzewając do temperatury 433 K za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego DSC firmy Mettler Toledo. Po trzydziestu sekundach przetrzymywania układu w podwyższonej temperaturze uzyskaną zawiesiną poddano procedurze chłodzenia z prędkością równą 20 K/min do temperatury 263 K. Finalnie otrzymano wysoce fizycznie stabilny zarówno w szkle jak i cieczy przechłodzonej układ na bazie amorficznej symwastatyny. Badania fizykochemiczne tak otrzymanej kompozycji farmaceutycznej pokazały, że:740 mg of silica material under the trade name Syloid 244FP (99.6% SO2) was added to the crystalline, powdered simvastatin in an amount of 2 g, the average particle size was 3.5 μm (range 2.3-3.7 μm), and the surface area of this material is ^on average 287 m2 / g (range ^207-380 m2 / g). The appropriately weighed substances were placed in a zirconium vessel in a Retsch CryoMill cryogenic mill, where they were subjected to effective mixing at a frequency of 15 Hz for 4 minutes at liquid nitrogen temperature. After the second minute, this process was interrupted for a 1 minute break, i.e., gently mixing at a frequency of 5 Hz. The thus obtained physical mixture of crystalline simvastatin and silica material was fused by heating to 433 K using a Mettler Toledo DSC differential scanning calorimeter. After thirty seconds of keeping the system at elevated temperature, the obtained suspension was subjected to a cooling procedure at a rate of 20 K / min to a temperature of 263 K. Finally, a highly physically stable system based on amorphous simvastatin was obtained, both in glass and in supercooled liquid. Physicochemical tests of the pharmaceutical composition obtained in this way showed that:

• próbka zawierająca w swoim składzie amorficzną symwastatynę w stosunku wagowym 73% do 27% krzemionkowego materiału jest w pełni amorficzna, czemu dowodzi brak endotermicznego piku odzwierciedlającego topnienie symwastatyny - porównaj termogramy DSC przedstawiony na Fig. 11 oraz Fig. 12. Na Fig. 11 zaprezentowano termogram fizycznej mieszaniny tzn. układu zawierającego w swoim składzie krystaliczną symwastatynę oraz krzemionkowy materiał nanoporowaty, podczas gdy na Fig. 12 przedstawiono termogram układu symwastatyna - nanoporowaty materiał po procesie amorfizacji;• the sample containing amorphous simvastatin in its composition in a weight ratio of 73% to 27% of the silica material is fully amorphous, as evidenced by the absence of an endothermic peak reflecting the melting of simvastatin - compare the DSC thermograms presented in Fig. 11 and Fig. 12. Fig. 11 presents a thermogram of a physical mixture, i.e. a system containing crystalline simvastatin and silica nanoporous material, while Fig. 12 shows a thermogram of the simvastatin-nanoporous material system after the amorphization process;

• temperatura topnienia układu zawierającego 73% symwastatyny oraz 27% krzemionkowego materiału wynosi 411 K;• the melting point of the system containing 73% simvastatin and 27% silica material is 411 K;

• przyspieszone, tzn. przeprowadzone w podwyższonej temperaturze równej 363 K, badania fizycznej stabilności wykazały, że 27% dodatek krzemionkowego materiału bardzo efektywnie stabilizuje amorficzną symwastatynę - brak egzotermicznego piku odzwierciedlającego re-krystalizację symwastatyny na górnym termogramie DSC przedstawionym na Fig. 13.• accelerated, i.e. carried out at an elevated temperature of 363 K, physical stability studies showed that the 27% addition of silica material was very effective in stabilizing amorphous simvastatin - no exothermic peak reflecting simvastatin re-crystallization in the upper DSC thermogram shown in Fig. 13.

P R Z Y K Ł A D 5P R Z Y K Ł A D 5

Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej na bazie amorficznej symwastatyny nie ustabilizowanej krzemionkowym materiałem porowatym charakteryzującym się rozmiaremThe method of obtaining a pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin not stabilized with a porous silica material characterized by the size of

Claims

The amount of grains between 48 and 66 μm and areas between 200 and 400 m2 / g is ⁹ wt. % - this is an example of a solution beyond the scope of the claims, presented in order to demonstrate - by comparison - the effectiveness of the solution according to the invention.

To 400 mg of crystalline simvastatin, 40 mg of silica material under the trade name Syloid 3050 XDP (99.6% SiO2) was added, the average particle size is 50 μm (range 48-66 μm), and the surface area of this material is 300 m2 ^on average / g (range ^286-325 m2 / g). Appropriately weighed substances, which were originally in the form of powders, were placed in an agate mortar, where they were subjected to grinding and mixing for 6 minutes. After the second, fourth, and sixth minutes of effective grinding, the grinding process was stopped to collect material from the edges of the mortar. The thus obtained physical mixture of crystalline simvastatin and silica material was subjected to a melting process, heated to a temperature of 423 K with a Schott CAT M 17.5 heater. After one minute and twenty seconds of keeping the system at elevated temperature, a transparent liquid was obtained, which was in fact a suspension, which was successively supercooled at a cooling rate of 125 K / min to a temperature of 298 K. Physicochemical tests of the pharmaceutical composition thus obtained showed that:

• the sample with amorphous simvastatin in its composition in a weight ratio of 91% to 9% of the silica material is fully amorphous, as evidenced by the absence of an endothermic peak reflecting the melting of simvastatin - compare the DSC thermograms presented in Fig. 14 and Fig. 15. Fig. 14 presents a thermogram of a physical mixture, i.e. a system containing crystalline simvastatin and silica nanoporous material, while Fig. 15 shows a thermogram of the simvastatin-nanoporous material system after the amorphization process;

• the melting point of the system containing 91% simvastatin and 9% silica material is 412 K;

• the glass transition temperature (glass transition) of the obtained system containing amorphous simvastatin in its composition is 305 K, when the system is heated at a heating rate of 10 K / min;

• accelerated, i.e. carried out at an elevated temperature of 363 K, physical stability tests showed that 9% addition of silica material with parameters other than the claimed parameters (larger grains) is not able to adequately stabilize amorphous simvastatin - during stability tests on the DSC thermog frame presented in Fig. 16, an exothermic peak reflecting the re-crystallization of amorphous simvastatin is recorded.

Patent claims

A method for the preparation of a physically stable pharmaceutical composition based on amorphous simvastatin, characterized in that the crystalline pharmaceutical substance in the form of simvastatin (2,2-dimethylbutanoate (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- [2 - [(2R, 4R) ) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl) of formula 1 and silica porous material with a grain size of up to 5 μm, preferably between ² and 5 μm, and an area between 200 and 400 m2 / g, are combined, preferably by mixing and grinding, until a homogeneous and non-electrifying mixture is obtained, the proportions being selected so that the system contains at least 9% of silica material, then the mixture obtained in this way is vitrified, i.e. melted at a temperature in the range of 403 K to a temperature below the degradation temperature of the system, preferably <433 K, most preferably 423 K, in which the system is held for at least 0.2 minutes, preferably <30 ml nut, most preferably 2 minutes, after which the mixture is cooled, preferably at a rate of> 10 K / min, to a temperature lower than the transition temperature of the glassy system, which is usually in the range 303-308 K.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the process of combining simvastatin with the silica material is carried out in a mixer or grinder or extruder or mortar, for example an agate mortar.