CZ2016276A3 - Solid forms of the ibrutinib free base - Google Patents
Solid forms of the ibrutinib free base Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016276A3 CZ2016276A3 CZ2016-276A CZ2016276A CZ2016276A3 CZ 2016276 A3 CZ2016276 A3 CZ 2016276A3 CZ 2016276 A CZ2016276 A CZ 2016276A CZ 2016276 A3 CZ2016276 A3 CZ 2016276A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ibrutinib
- free base
- crystalline form
- solid
- ray powder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 -yl]prop-2-en-1 -onu vzorec I, (I) známého jako ibrutinib, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
- [(3 R)-3 -[4-Amino-3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.
Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografíe byla popsána v patentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu vsolvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentech WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a WO2016/025720 Al. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentu WO2013/113841 a v patentu WO2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patent WO2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a solvatovaných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných solí bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentu WO2014/004707.
Rozpustnost krystalické volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Objevování nových pevných fází (polymorfu, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s výhodnějšími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfu, solvátů, hydrátů) ibrutinibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, suspendováním nebo odpařením rozpouštědla z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Předmětem vynálezu je krystalická forma a volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112°C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy a volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v dioxolanu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma β volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu:
• · · • · • · < . ·· · ·· ·· ζ· ··· : :: ·*
...........
88,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 88 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy β volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v α,α,α-trifluorotoluenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 14,1; 17,9;
20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,1;
18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 83 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy γ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
·
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,0; 19,3 a
21.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 90 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy δ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v oríAo-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 13,1; 17,5 a
19,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu9,5; 18,3; 20,9 a
22.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 95 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ε volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v meto-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevného volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná vpatenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,1; 17,6 a
19,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 18,4; 20,7;
22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 99 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v para-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy α volné báze ibrutinibu
Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy β volné báze ibrutinibu
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy γ volné báze ibrutinibu
Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy δ volné báze ibrutinibu
Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické formy ε volné báze ibrutinibu
Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu • ·
Podrobný popis vynálezu
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Pokud je potřeba zvýšit rozpustnost léčiva a s tím související jeho biodostupnost, mohou být s výhodou využity krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo amorfní formy farmaceuticky aktivní látky. Další možností, jak zvýšit rozpustnost léčiva, je využití krystalického solvátu. Solvátem se rozumí taková krystalická forma aktivní farmaceutické látky, která ve své krystalové struktuře váže stechiometrické nebo i nestechiometrické množství jiné chemické látky, která se v čisté formě za laboratorní teploty vyskytuje ve formě kapaliny. Solváty se obecně vyznačují zvýšenou rozpustností ve srovnání s nesolvatovanými krystalickými formami aktivních farmaceutických látek.
Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ibrutinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známé termodynamicky nej stabilnější krystalické formy volné báze ibrutinibu (forma A), která byla poprvé popsaná v patentové přihlášce WO2013/184572.
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů s příslušnými rozpouštědly.
Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy.
Příprava pevných forem volné báze ibrutinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické CrC4 alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, ketony nebo jejich směsi. Nej používanější mi rozpouštědly jsou dioxolan, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-on, α,α,αtrifluorotoluen, or/Ao-xylen, meta-xylen, pura-xylen nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -20 °C do bodu varu rozpouštědla.
Z popsaných pevných forem je upřednostňována forma γ volné báze ibrutinibu. Při přípravě krystalické formy γ volné báze ibrutinibu se jako rozpouštědlo využívá 4-hydroxy-4methylpentan-2-on, který patří do skupiny rozpouštědel šetrných k životnímu prostředí, což představuje výhodu při přípravě této molekuly v průmyslovém měřítku. Zároveň se forma γ volné báze ibrutinibu vyznačuje přibližně 8 krát vyšší rychlostí rozpouštění oproti nej stabilnější formě volné báze ibutinibu (formě A) popsané v patentové přihlášce WO2013/184572. Rychlost rozpouštění formy A ve vodném roztoku o pH 2, měřena metodou pravé disoluce z disku, je 0,017 mg-min' -cm· a rychlost rozpuštění formy γ měřená za identických podmínek je 0,144 mg-min’ -cm’. Vyšší rychlostí rozpouštění oproti formě A volné báze ibrutinibu se vyznačuje také forma β volné báze ibrutinibu, jejíž rychlost • «19 rozpouštění je 0.059 mg-min’ -cm’ .
Díky vyšší rozpouštěcí rychlosti lze formulovat léčivé přípravky s nižším obsahem účinné látky, ovšem se zachováním stejné účinnosti a biodostupnosti léčivého přípravku, což přináší pacientům vyšší komfort při užívání, nižší riziko nežádoucích účinků spojených s vysokou dávkou daného léku a zároveň omezuje únik nemetabolizováných léčiv do životního prostředí.
Příprava a izolace volné báze- ibrutinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02008/039218. V patentových přihláškách WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a W02016/025720 Al byly popsány způsoby přípravy a charakterizace několika solvatovaných i nesolvatovaných forem volné báze ibrutinibu a stejně tak amorfních forem. Volná báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Krystalická forma a volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy a volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma a dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy a volné báze ibrutinibu 112 °C.
........ .: ,·· ·· ·: : ζζ.. · ···.
• · ·: : : : : :
.:. .:. ..........
Krystalická forma β volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy β volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma β dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 8,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy β volné báze ibrutinibu 88 °C.
Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy γ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,8; 14,1; 17,9; 20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma γ dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,1; 18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.
Tabulka 3
• · • · • · · · ·
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy γ volné báze ibrutinibu 83 °C.
Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické formy δ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,5; 16,0; 19,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 4
• ·
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy δ volné báze ibrutinibu 90 °C.
Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ε volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,5; 13,1; 17,5 a 19,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ε dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,5; 18,3; 20,9 a 22,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.
Tabulka 5
• ·
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ε volné báze ibrutinibu 95 °C.
Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 13,1; 17,6 a 19,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ζ dále vykazuje tyto
charakteristické reflexe: 9,8; 18,4; 20,7; 22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Tabulka 6
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu 99 °C.
Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ibrutinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být tabletována nebo plněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem volné báze ibrutinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy pevných krystalických forem ibrutinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5 až 3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
»· : ,, ··· ; Σ . · · ’ ,:. .:. ’·* ···
Měřeni metodou pravé disoluce
Disoluce z disků ibrutinibu (tj. pravé disoluce) byly provedeny na přístroji 708-DS a změřeny na spektrofotometru Cary 60 oba od firmy Agilent Technologies. Navážka vzorku do diskové formy byla mezi 40 až 45 mg. Disk o přesně definovaném povrchu 0,125 cm byl pak vytvořen stlačením vzorku silou 2 tuny, ponecháním při této zátěži po dobu 30 sekund a následným uvolněním. Tento krok byl následovně ještě jednou zopakován. Disoluce z disku pro jednotlivé vzorky byla provedena v 10 mM HC1 (pH = 2,0) o objemu 500 ml a teplotě 37 °C. Koncentrace rozpuštěného ibruttinibu byla měřena v 5 mm kyvětách při vlnové délce 288 nm. Rychlost otáček disku byla 100 RPM.
Příklady
Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Příklad 1
Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu
Krystalická volná báze l-[(37ř)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinI-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 70 °C rozpuštěna v 0,1 ml dioxolanu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Získaná pevná fáze byla zfíltrována a charakterizována pomocí RTG práškové difrakce (obr. 1). Teplota tání podle DSC 112 °C.
Příklad 2
Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v dioxolanu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfíltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za laboratorní teploty a tlaku po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 112 °C.
• · ··· ··· ·· ··· *··
Příklad 3
Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,«,a-trifluorotoluenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-dJpyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 100 °C rozpuštěna vl ml α,α,α-trifluorotoluenu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 88 °C.
Příklad 4
Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,a,«-trifluorotoluenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v α,α,β-trifluorotoluenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr.
2. Teplota tání podle DSC 88 °C.
Příklad 5
Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methyIpentan-2-onu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 120 °C rozpuštěna v 50 μΐ 4-hyroxy-4-methylpentan-2-onu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.
Příklad 6
Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.
Příklad 7
Příprava krystalické formy δ volné báze ibrutinibu v or/Tzo-xylenu
Krystalická volná báze l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 4. Teplota tání podle DSC 90 °C.
Příklad 8
Příprava krystalické formy ε volné báze ibrutinibu v me/a-xylenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-ylJpiperidin-l-yljprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v zwcta-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 5. Teplota tání podle DSC 95 °C.
Příklad 9
Příprava krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu v para-xylenu
Krystalická volná báze l-[(3Á)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v pura-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 6. Teplota tání podle DSC 99 °C.
Technical field
The invention relates to new solid forms of 1 - [(3R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2 -en-1-one of Formula I, (I) known as ibrutinib, and methods for their preparation.
Background Art
- [(3R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-ene-1 he, known as ibrutinib (CAS no. 936563-96-1), belongs to a group of kinase inhibitors that can be used for the treatment of lymphomas. Ibrutinib was approved by The Food and Drug Administration under the trade name Imbruvica for the treatment of centrocytic lymphoma.
The preparation of this molecule and its isolation by chromatography has been described in WO2008 / 039218. The preparation of crystalline forms of ibrutinib in solvated or unsolvated form has been described in WO2013 / 184572, CN 103694241, WO2015 / 145415 A2 and WO2016 / 025720 A1. The use of ibrutinib in the treatment of lymphomas along with other pharmaceutically active agents has been described in WO2013 / 113841 and in WO2013 / 155347, which also mentions pharmaceutically acceptable salts thereof without further description or example of production. WO2013 / 184572 also deals with the pharmaceutical composition of crystalline and solvated forms of ibrutinib for oral use in addition to methods of preparation and mentions pharmaceutically acceptable salts thereof without further description or example of production thereof. Further uses of ibrutinib for the treatment of tumor, inflammatory or autoimmune diseases, together with a description of pharmaceutical compositions with the mention of pharmaceutically acceptable salts without further description or example of production thereof, are disclosed in WO2014 / 004707.
The solubility of ibrutinib crystalline free base in water is very low, even when aqueous solutions of different pH are used. The discovery of new solid phases (polymorphs, solvates and hydrates) of the pharmaceutically active compound offers the opportunity to select the appropriate modification with more favorable physicochemical properties and processability and to improve the characteristics of the pharmaceutical product. Therefore, there is a clear need for new solid forms (polymorph, solvates, hydrates) of ibrutinib.
SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention provides novel solid forms of ibrutinib free base and methods for their preparation. These solid formulations of ibrutinib free base of formula I are prepared by crystallization, suspension or evaporation of the solvent from a solution of the free base of ibrutinib in a suitable solvent or solvent mixtures.
The subject of the invention is the crystalline form and the free base of ibrutinib exhibiting characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 6.3; 12.5; 18.0 and 22.9 ± 0.2 ° 2theta. In some embodiments, the crystalline form and the free base of ibrutinib are characterized by the following additional reflections in X-ray powder recording: 10.3; 17.2; 19.5 and 24.2 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the crystalline form and the free base of ibrutinib are further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 112 ° C.
Another object of the invention is to provide a method of preparing the crystalline form and the free base of ibrutinib comprising:
and / dissolving the free base of ibrutinib in dioxolane at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying it
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib as described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
Another object of the invention is the crystalline β free base form of ibrutinib exhibiting characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 8.0; 10.5; 15.4; 19.0 and 21.1 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the β-free free base β crystal form is characterized by the following additional reflections in the X-ray powder pattern:
... ·· · ·· ·· · · ···
...........
88.9; 17.8; 19.5; 21.7 and 24.5 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the ibrutinib free base β crystal form is further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 88 ° C.
It is a further object of the present invention to provide a method for preparing ibrutinib free base crystalline form β comprising:
and / dissolving ibrutinib free base in α, α, α-trifluorotoluene at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying it
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib as described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
Another object of the invention is the crystalline form of γ free base of ibrutinib, showing characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 9.8; 14.1; 17.9;
20.4 and 24.0 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the crystalline γ free base form of ibrutinib is characterized by the following additional reflections in X-ray powder recording: 9.1;
18.8 and 22.6 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the ibrutinib free base crystal form γ is further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 83 ° C.
Another object of the invention is to provide a method for preparing ibrutinib free base crystalline form γ comprising:
and / dissolving the free base of ibrutinib in 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying it
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib as described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
·
Another object of the invention is the crystalline δ free base form of ibrutinib exhibiting characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 8.5; 16.0; 19,3 a
21.1 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the δ free base crystal form of ibrutinib is characterized by the following additional reflections in X-ray powder recording: 7.6; 17.9; 20.0 and 22.0 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the δ free base crystal form of ibrutinib is further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 90 ° C.
It is a further object of the present invention to provide a method of preparing the δ free base form of ibrutinib comprising:
and / dissolving the free base of ibrutinib in oroxo-xylene at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib as described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
Another object of the invention is the crystalline form ε of the free base of ibrutinib, showing characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 6.5; 13.1; 17.5 a
19.9 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the ε crystal free form of ibrutinib free base is characterized by the following additional reflections in X-ray powder recording 9.5; 18.3; 20.9 a
22.1 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, ibrutinib free base crystalline form ε is further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 95 ° C.
It is a further object of the invention to provide a process for the preparation of ibrutinib free base crystalline form, comprising:
and / dissolving the free base of ibrutinib in methoxylene at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
Another object of the invention is the crystalline form of ibrutinib free base, exhibiting characteristic reflections in X-ray powder recording using CuKα radiation: 6.6; 13.1; 17.6 a
19.8 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the ibrutinib free base crystalline form is characterized by the following additional reflections in X-ray powder recording: 9.8; 18.4; 20.7;
22.3 and 23.8 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the ibrutinib free base crystalline form is further characterized by a differential scanning calorimetric curve with a melting point of 99 ° C.
It is a further object of the invention to provide a method for preparing ibrutinib free base crystalline form comprising:
and / dissolving the free base of ibrutinib in para-xylene at a temperature in the range of 30 ° C to the boiling point of the solvent;
b) crystallizing the solution (cooling, evaporating the solvent) or suspending the solid free base of ibrutinib in the prepared solution;
c) isolating the solid by filtration and drying it
In some embodiments, the solution in step b / is cooled to -20 ° C. In some embodiments, the solid form C of the free base of ibrutinib as described in WO2013 / 184572 is used in step b).
In some embodiments, the suspension in step b / is stirred for at least 24 h.
Another object of the invention is to use the crystalline form of α, β, γ, δ, ε and / or β free base of ibrutinib for the preparation of a pharmaceutical composition.
Another object of the invention is a pharmaceutical composition comprising crystalline α, β, γ, δ, ε and / or β free base and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Description of the picture
Figure 1: X-ray powder recording of ibrutinib free base crystalline form α
Figure 2: X-ray powder recording of ibrutinib free base crystalline form β
Figure 3: X-ray powder record of ibrutinib free base crystalline form γ
Figure 4: X-ray powder record of ibrutinib free base crystalline δ form
Figure 5: X-ray powder record of ibrutinib free base crystalline form ε
Figure 6: X-ray powder recording of ibrutinib free base ζ · ·
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The bioavailability of pharmaceutically active substances is highly dependent on whether the product obtained is crystalline or amorphous. The amorphous product is usually more readily soluble, but often cannot be obtained in adequate quality and is also unstable. In contrast, the crystalline product is often stable with more easily obtainable purity compared to the amorphous form and dissolves more slowly. If it is desired to increase the solubility of the drug and its related bioavailability, the crystalline forms of the pharmaceutically active substances with a lower melting point can be advantageously used, whereby such a crystal arrangement guarantees a higher solubility of the crystalline form or the amorphous form of the pharmaceutically active substance. Another way to increase drug solubility is to use a crystalline solvate. By solvate is meant a crystalline form of the active pharmaceutical substance which, in its crystal structure, binds a stoichiometric or even non-stoichiometric amount of another chemical that is in liquid form at room temperature. Solvates are generally characterized by increased solubility compared to unsolvated crystalline forms of the active pharmaceutical ingredients.
The present invention provides solid forms of ibrutinib free base in crystalline form, wherein the obtained crystalline forms exhibit a lower melting point than that of the known thermodynamically most stable crystalline form of ibrutinib free base (Form A) which was first described in WO2013 / 184572.
The present invention provides pharmaceutically acceptable solid forms of ibrutinib free base and processes for their preparation. These solid forms of the free base of ibrutinib can be prepared in appropriate ratios and yields with high chemical purity in crystalline form. They can be either anhydrous or unsolvated, as well as hydrates / solvates with the appropriate solvents.
The prepared solid forms of the free base of ibrutinib may have a different internal structure (polymorphism) with different physico-chemical properties depending on the conditions of their preparation.
The preparation of solid forms of the free base of ibrutinib of formula I according to the present invention is carried out by crystallization, precipitation or evaporation from a solution of the free base of ibrutinib in a suitable solvent or solvent mixtures. Suitable solvents include ketones, esters, ethers, amides, nitriles or organic acids, alcohols, aliphatic and aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, water or mixtures thereof. Preferred are aliphatic Ci-C 4 alcohols, substituted aromatic solvents, ketones or mixtures thereof. The most widely used solvents are dioxolane, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one, α, α, α-trifluorotoluene, ω-xylene, meta-xylene, purxylene or mixtures thereof.
The resulting product is precipitated or crystallized typically at temperatures ranging from -20 ° C to the boiling point of the solvent.
Ibrutinib free base form γ is preferred from the described solid forms. In the preparation of the γ free base form of ibrutinib free base, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one, which belongs to the environmentally friendly class of solvents, is used as solvent, which is an advantage in industrial scale production of this molecule. At the same time, ibrutinib free base form γ is approximately 8 times higher in dissolution rate compared to the more stable form of ibutinib free base (Form A) described in WO2013 / 184572. The dissolution rate of Form A in aqueous solution at pH 2, measured by the true dissolution method of the disc, is 0.017 mg-min -1 and the rate of dissolution of the γ form measured under identical conditions is 0.144 mg-min -1. The higher dissolution rate of ibrutinib free base form A is also characterized by the ibrutinib free base β form, whose dissolution rate is 0.059 mg-min -1.
Due to the higher dissolution rate, it is possible to formulate medicaments with a lower content of the active substance, while maintaining the same efficacy and bioavailability of the medicament, which provides patients with greater convenience of use, lower risk of adverse effects associated with a high dose of the drug and at the same time reduces the release of non-metabolized drugs into the environment. environment.
The preparation and isolation of free base-ibrutinib was first described in patent application WO2008 / 039218. In WO2013 / 184572, CN 103694241, WO2015 / 145415 A2 and WO2016 / 025720 A1, methods for the preparation and characterization of several solvated as well as unsolvated forms of ibrutinib free base as well as amorphous forms have been described. The free base of ibrutinib (Form C) was prepared according to the procedure described in WO2013 / 184572.
The crystalline form and the free base of ibrutinib are characterized by the table reflections
1. Table 1 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of the crystalline form and the free base of ibrutinib using CuKα radiation are: 6.3; 12.5; 18.0 and 22.9 ± 0.2 ° 2-theta. The crystalline form and further has the following characteristic reflections: 10.3; 17.2; 19.5 and 24.2 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 1.
Table 1
Using differential scanning calorimetry (DSC), the melting point of the crystalline form and the free base of ibrutinib was 112 ° C.
........:: · · · ·:: · · ···.
:::::::::
.:. .:. ..........
Ibrutinib free base crystalline form β is characterized by the reflections shown in Table 2. Table 2 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of ibrutinib free base crystal form β using CuKα radiation are: 8.0; 10.5; 15.4; 19.0 and 21.1 ± 0.2 ° 2-theta. Furthermore, the crystalline form β exhibits the following characteristic reflections: 8.9; 17.8; 19.5; 21.7 and 24.5 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 2.
Table 2
Using differential scanning calorimetry (DSC), the melting point of ibrutinib free base crystalline form β was measured at 88 ° C.
The crystalline form of γ free base ibrutinib is characterized by the reflections given in the table
3. Table 3 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of the crystalline form of γ free base ibrutinib using CuKα radiation are: 9.8; 14.1; 17.9; 20.4 and 24.0 ± 0.2 ° 2-theta. Furthermore, the crystalline form γ has the following characteristic reflections: 9.1; 18.8 and 22.6 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 3.
Table 3
• · · · · · ·
Using differential scanning calorimetry (DSC), the melting point of ibrutinib free base crystalline form γ was 83 ° C.
Ibrutinib δ free base crystalline form is characterized by the table reflections
4. Table 4 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of the crystalline δ free base form of ibrutinib using CuKα radiation are: 8.5; 16.0; 19.3 and 21.1 ± 0.2 ° 2-theta. Furthermore, crystalline Form 3 exhibits the following characteristic reflections: 7.6; 17.9; 20.0 and 22.0 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 4.
Table 4
• ·
Using differential scanning calorimetry (DSC), the melting point of ibrutinib free base crystalline form δ 90 ° C was measured.
The crystalline form of ε free base of ibrutinib is characterized by the reflections given in the table
5. Table 5 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of the crystalline form ε of the free base of ibrutinib using CuKα radiation are: 6.5; 13.1; 17.5 and 19.9 ± 0.2 ° 2-theta. Furthermore, the crystalline form ε exhibits the following characteristic reflections: 9.5; 18.3; 20.9 and 22.1 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 5.
Table 5
• ·
Using differential scanning calorimetry (DSC), the melting point of the crystalline form ε of ibrutinib free base was 95 ° C.
The crystalline form of ibrutinib free base is characterized by the table reflections
6. Table 6 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. The characteristic diffraction peaks of ibrutinib free base crystalline form báze using CuKα radiation are: 6.6; 13.1; 17.6 and 19.8 ± 0.2 ° 2-theta. Further, the crystalline form ζ has the following
characteristic reflection: 9.8; 18.4; 20.7; 22.3 and 23.8 ± 0.2 ° 2-theta. An X-ray powder record is shown in Figure 6.
Table 6
Differential Scanning Calorimetry (DSC) measured the melting point of ibrutinib free base crystalline form 99 ° C.
The prepared solid forms of the free base of ibrutinib according to the invention can be used in the preparation of pharmaceutical compositions, in particular solid dosage forms, e.g. tablets or capsules. Such pharmaceutical compositions may contain at least one excipient from the group of fillers (e.g., lactose), binders (eg, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, croscarmellose sodium), lubricants (e.g., magnesium stearate), surfactants, etc. The free base of ibrutinib may be mixed with said excipients, screened through a sieve, and the resulting mixture can be tabletted or filled into capsules. The tablets may further be coated with conventional coatings, e.g., polyvinyl alcohol or polyethylene glycol.
For the purposes of the following and the foregoing, "laboratory temperature" means a temperature range of 22 ° C to 26 ° C.
The following examples illustrate the invention. These examples, which illustrate the preparation of solid forms of the free base of ibrutinib, are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Experimental part
X-ray powder diffraction
Diffractograms were obtained on X'PERT PRO MPD PANalytical powder diffractometer, CuKa radiation used (λ = 0.1542 nm (1.542Å), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measured range: 2 - 40 ° 20, size step: 0.01 ° 20 when the reflection is 0.5 s, the measurement was carried out on a flat sample of 10 / 0.5 mm, 0.02 rows of Soller diaphragm, 10 mm mask and 1 The irradiated area of the sample is 10 mm, programmable divergence screens were used, and 0.02 rows of Soller aperture and 5.0 mm anti-scatter diaphragm were used to correct the secondary beam.
Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Records of solid crystalline forms of ibrutinib were measured on a DSC Pyris 1 instrument from Perkin Elmer. The sample weight into the standard Al crucible was between 2.5 and 3 mg and the heating rate was 10 ° C / min. The temperature program used was composed of 1 stabilization minute at 0 ° C and then from heating to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min. 4.0 N 2 at a flow rate of 20 ml / min was used as carrier gas.
»·: ,, ···; . ... .:. '· * ···
Measured by true dissolution
Dissolution from ibrutinib disks (ie, true dissolution) was performed on a 708-DS instrument and measured on a Cary 60 spectrophotometer both from Agilent Technologies. The weight of the sample into the disc was between 40 and 45 mg. A disc of precisely defined surface of 0.125 cm was then formed by compressing the sample with 2 tons, leaving it at this load for 30 seconds and then releasing it. This step was then repeated once more. Single sample dissolution was performed in 10 mM HCl (pH = 2.0) at 500 mL and 37 ° C. The concentration of dissolved ibruttinib was measured in 5 mm flowers at 288 nm. The disk speed was 100 RPM.
Examples
The crystalline form of the free base of ibrutinib (Form A) was prepared according to the procedure disclosed in WO2013 / 184572.
The crystalline form of the free base of ibrutinib (Form C) was prepared according to the procedure disclosed in WO2013 / 184572.
Example 1
Preparation of crystalline form and free base of ibrutinib in dioxolane
1 - [(3S) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-ene crystalline free base 50 mg was dissolved in 0.1 ml dioxolane at 70 ° C. The resulting solution was quenched to -20 ° C. The solid obtained was filtered and characterized by X-ray powder diffraction (Fig. 1). Melting point DSC 112 ° C.
Example 2
Preparation of crystalline form and free base of ibrutinib in dioxolane
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-crystalline free base en-1-one (Form C) was suspended in 1 ml of a saturated solution of ibrutinib in dioxolane. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry at room temperature and pressure for 12 h. X-ray powder recording is shown in Fig. 2. Melting point according to DSC 112 ° C.
• · ··· ··· ··· ···
Example 3
Preparation of the β free base crystalline form of ibrutinib in va, α-trifluorotoluene
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-en-1-one crystalline free base 50 mg of Form A) was dissolved in 100 ml of α, α, α-trifluorotoluene. The resulting solution was quenched to -20 ° C. The precipitated solid was stored at this temperature for 3 days. The precipitated solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. The X-ray powder pattern is shown in Figure 2. DSC melting point 88 ° C.
Example 4
Preparation of the β free base crystalline form of ibrutinib va, α, β-trifluorotoluene
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] -prop-2-ene-1-crystalline free base it (Form C) was suspended in 1 ml of a saturated solution of ibrutinib in α, α, β-trifluorotoluene. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h.
2. Melting point according to DSC 88 ° C.
Example 5
Preparation of ibrutinib free base crystalline form γ in 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-ene crystalline free base 1-one (Form A) at 50 mg was dissolved in 50 µl of 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one at 120 ° C. The resulting solution was quenched to -20 ° C. The precipitated solid was stored at this temperature for 3 days. The precipitated solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. X-ray powder recording is shown in Fig. 3. DSC melting point 83 ° C.
Example 6
Preparation of ibrutinib free base crystalline form γ in 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] -prop-2-ene-1-crystalline free base The latter (Form C) was suspended in 1 mL of a saturated solution of ibrutinib in 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. X-ray powder recording is shown in Fig. 3. DSC melting point 83 ° C.
Example 7
Preparation of ibrutinib free base crystalline form δ / xylene
1 - [(3R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-crystalline free base en-1-one (Form C) was suspended in 1 ml of a saturated solution of ibrutinib in 4-hydroxy-4-methylpentan-2-one. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. X-ray powder recording is shown in Fig. 4. DSC melting point 90 ° C.
Example 8
Preparation of ibrutinib free base crystalline form ε in me / a-xylene
1 - [(3 R) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H -pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] -prop-2-ene-1-crystalline free base The latter (Form C) was suspended in 1 ml of a saturated solution of ibrutinib in zinc-xylene. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. X-ray powder recording is shown in Figure 5. DSC melting point 95 ° C.
Example 9
Preparation of ibrutinib free base crystalline form para in para-xylene
1 - [(3A) -3- [4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-ene crystalline free base -l-one (Form C) was suspended in 1 ml of a saturated solution of ibrutinib in purxylene. The resulting suspension was allowed to shake at room temperature for 48 h and then the solid was filtered. The resulting product was allowed to dry under reduced pressure of 200 mbar at 40 ° C for 12 h. X-ray powder recording is shown in Fig. 6. DSC melting point 99 ° C.
Claims (26)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-276A CZ2016276A3 (en) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Solid forms of the ibrutinib free base |
| EP17020198.2A EP3243824A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-05-05 | Solid forms of ibrutinib free base |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-276A CZ2016276A3 (en) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Solid forms of the ibrutinib free base |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016276A3 true CZ2016276A3 (en) | 2017-11-22 |
Family
ID=58698925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-276A CZ2016276A3 (en) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Solid forms of the ibrutinib free base |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3243824A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2016276A3 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10183024B2 (en) | 2016-12-02 | 2019-01-22 | Apotex Inc. | Crystalline forms of ibrutinib |
| WO2019070698A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Johnson Matthey Public Limited Company | Novel forms of ibrutinib |
| WO2019195827A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Johnson Matthey Public Limited Company | Novel form of ibrutinib |
| CN110804058B (en) * | 2018-08-06 | 2022-11-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Novel ibrutinib crystal form and preparation method thereof |
| US10688050B1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-23 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib |
| EP3669867A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-24 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib |
| EP4240735A1 (en) | 2020-11-03 | 2023-09-13 | Nimmune Biopharma, Inc. | Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1h-benzoi[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone) as lancl2 modulators |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ601278A (en) | 2006-09-22 | 2013-09-27 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
| TWI573792B (en) | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | Novel therapeutic agents |
| ES2681050T3 (en) | 2012-04-11 | 2018-09-11 | Acerta Pharma B.V. | Bruton tyrosine kinase inhibitors for hematopoietic mobilization |
| MY187999A (en) | 2012-06-04 | 2021-11-08 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| WO2014004707A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Principia Biopharma Inc. | Formulations comprising ibrutinib |
| CN103694241A (en) * | 2013-11-27 | 2014-04-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Novel crystal form A of PCI-32765 and preparation method thereof |
| CN106008514A (en) * | 2014-01-29 | 2016-10-12 | 苏州晶云药物科技有限公司 | New crystal form of ibrutinib and preparation method of new crystal form |
| US9884869B2 (en) | 2014-03-27 | 2018-02-06 | Perrigo Api Ltd. | Ibrutinib solid forms and production process therefor |
| EP3180343A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of ibrutinib |
| MA41827A (en) * | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Pharmacyclics Llc | SOLVATED FORMS OF A BRUTON TYROSINE KINASE INHIBITOR |
| JP6705833B2 (en) * | 2015-04-02 | 2020-06-03 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | Co-crystal of ibrutinib and carboxylic acid |
| CN105294696A (en) * | 2015-11-19 | 2016-02-03 | 上海创诺医药集团有限公司 | Novel crystal forms of ibrutinib and preparation method thereof |
-
2016
- 2016-05-11 CZ CZ2016-276A patent/CZ2016276A3/en unknown
-
2017
- 2017-05-05 EP EP17020198.2A patent/EP3243824A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3243824A1 (en) | 2017-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2016276A3 (en) | Solid forms of the ibrutinib free base | |
| JP6028016B2 (en) | Polymorphs of linagliptin benzoate | |
| EP2909191B1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| JP2015525227A (en) | Multi-component crystals comprising dasatinib and a selected co-crystal former | |
| US11427571B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| US10662178B2 (en) | Crystalline form of Olaparib | |
| US10513500B2 (en) | Crystalline forms of Lesinurad | |
| CZ201769A3 (en) | Solid forms of Venetoclax | |
| US11236066B2 (en) | Crystalline forms of niraparib tosylate | |
| CZ2016240A3 (en) | Salts of lenvatinib | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| CZ2015442A3 (en) | Ibrutinib hemisulfate | |
| CZ2015633A3 (en) | The amorphous form of vortioxetine hydrobromide stabilized with cyclodextrin | |
| AU2017348665A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
| CZ2015250A3 (en) | Vemurafenib amorphous forms | |
| CZ2017207A3 (en) | An amorphous solid form of a suverexant stabilized by amino acids | |
| CZ2016222A3 (en) | Solid forms of the salts of the obeticholic acid | |
| CZ2015522A3 (en) | Solid forms of the free base of ceritinib | |
| JP2016534047A (en) | Tenofovir Disoproxil Dihydrogen Phosphate | |
| CZ2015743A3 (en) | Solid forms of the free base of ceritinib | |
| CZ2015641A3 (en) | Ceritinib salts | |
| CZ31292U1 (en) | A pharmaceutical composition containing ceritinib salts | |
| CZ29209U1 (en) | Sofosbuvir solid form | |
| WO2013164857A1 (en) | Desvenlafaxine succinate solid dispersion |