PL238288B1 - Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu - Google Patents
Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu Download PDFInfo
- Publication number
- PL238288B1 PL238288B1 PL422498A PL42249817A PL238288B1 PL 238288 B1 PL238288 B1 PL 238288B1 PL 422498 A PL422498 A PL 422498A PL 42249817 A PL42249817 A PL 42249817A PL 238288 B1 PL238288 B1 PL 238288B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- epoxyprogesterone
- dihydroxy
- hours
- carried out
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241000030456 Isaria farinosa Species 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- LHNVKVKZPHUYQO-SRWWVFQWSA-N 16-alpha,17-Epoxypregn-4-ene-3,20-dione Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@]3(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 LHNVKVKZPHUYQO-SRWWVFQWSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFZHCUBIASXHPK-ODYOLWGQSA-N 11a-Hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(C(=O)C)[C@@]1(C)C[C@H]2O BFZHCUBIASXHPK-ODYOLWGQSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006739 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010086356 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Proteins 0.000 description 2
- BFZHCUBIASXHPK-QJSKAATBSA-N 11alpha-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)C[C@H]2O BFZHCUBIASXHPK-QJSKAATBSA-N 0.000 description 2
- PWCLWZOSAFOXFL-CXICGXRGSA-N 6beta-hydroxyprogesterone Chemical compound C1([C@H](O)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PWCLWZOSAFOXFL-CXICGXRGSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 2
- UDHAKZRCGHAPAZ-NFBMXZEVSA-N (6r,8r,9s,10r,13s,14r)-6,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@]4(O)[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 UDHAKZRCGHAPAZ-NFBMXZEVSA-N 0.000 description 1
- XEYANIGWTWXVBC-BSWVEEBUSA-N (8r,9s,10r,13s,14r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@]4(O)[C@@H]3CCC2=C1 XEYANIGWTWXVBC-BSWVEEBUSA-N 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001440741 CHER virus Species 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001248590 Isaria Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000985535 Penicillium decumbens Species 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003002 hypertensinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteron o wzorze 2 i sposób jej wytwarzania. Powyższy sposób polega na tym, że w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Isaria farinosa KCh KW1.1 o sekwencji 1, następuje hydroksylacja przy nieaktywowanych atomach węgla C-6 i C-11. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).
Description
Metoda, według wynalazku może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leków o właściwościach antyzapalnych i regulujących prawidłowy rozwój ciąży.
16a,17a-epoksyprogesteron jest stosowany jako związek pośredni w syntezie wielu lekach steroidowych, takich jak hydrokortyzon, kortyzon i megestrol (Ma B, Shen Y, Fan Z, Zheng Y, Sun H, Luo J and Wang M. Characterization of the inclusion complex of 16,17 a-epoxyprogesterone with randomly methylatedβ-cyclodextrinin aqueous solution and in the solid state. J. Incl. Phenom. Macrocycl.Chem. (2011).69:273-80). Chociaż biotransformacje (1) został y już z powodzeniem stosowane w przemyśle do wytwarzania 11 a-hydroksy-16a, 17a-epoksyprogesteronu to badanie przesiewowe szczepów mikroorganizmów o interesującej aktywności katalitycznej nadal odgrywa istotną rolę w rozwoju bardziej wydajnych procesów przemysłowych oraz uzyskiwania nowych związków steroidowych (Shuhong Mao, Xuerong Wang, Zhijiang Ge,An Su, Lixia Zhang, Yanqing Li, Xiaoguang Liu, Fuping Lu, Microbial hydroxylation of 16 a,17a-epoxyprogesterone by Penicillium decumbens Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2017)). 11 a-dihydroksyprogesteron jest ważnym związkiem farmaceutycznym. Ma działanie antyandrogenne i słabe właściwości estrogenne (J. Tamm, M. Seckelmann, U. Volkwein, E. Ludwig, The effect of the antiandrogen 11a-hydroxyprogesterone on sebum production and cholesterol concentration of sebum, Br. J. Dermatol. 107 (1982) 63-70). Aktywuje proces y ułatwiające zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórce jajowej w macicy (A.FI. van der Willigen, J.D. Peereboom-Wynia, T. van Joost, E. Stolz, A preliminary study of the effect of 11a-hydroxyprogesterone on the hair growth in men suffering from androgenetic alopecia, Acta Derm. Venereol 67(1987) 82-85; J. Nikolaus, K.T. Nguyen, C. Virus, J.L. Riehm, M. Hutter, R. Bernhardt, Engineering of CYP106A2 for steroid 9 a- and 6β-hydroxylation. Steroids 120 (2017) 41-48). Ponadto, 11 a-hydroksyprogesteron wpływa na regulację ciśnienia krwi, powodując selektywne hamowanie dehydrogenazy 11 β-hydroksysteroidowej typu 2. Ten enzym metabolizuje kortyzol do kortyzonu u ludzi, a zatem związek ten jest ważny w regulacji równowagi elektrolitowej nerek (H. Morita, M. Zhou, M.F. Foecking, E.P. Gomez-Sanchez, E.N. Cozza, C.E. Gomez-Sanchez, 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 complementary deoxyribonucleic acid stably transfected into Chinese hamster ovary cells: specific inhibition by 11 a-hydroxyprogesterone, Endocrinol 137 (1996) 2308-2314; G.W. Souness, D.J. Morris, 11 a- and 11 |<-hydroxyprogesterone, potent inhibitors of 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase, possess hypertensinogenic activity in the rat, Hypertension 27 (1996) 421 -425). Ponadto jako substrat można stosować 11 a-hydroksyprogesteron do wytwarzania kortyzonu i hydrokortyzonu (J.A. Hogg, P.F. Beal, A.H. Nathan, F.H. Lincoln, W.P. Schneider, B.J. Magerlein, A. R. Hanze, R.W. Jackson, The adrenal hormones and related compounds. I.A “direct” synthesis of hydrocortisone acetate and cortisone acetate from 11a-hydroxyprogesterone, J. Am. Chem. Soc. 77 (16) (1955) 4436 -4438; J.Fried, R.W. Thoma, J.R. Gerke, J.E. Herz, M.N. Donin, D. Perlman, Oxidation of steroids by microorganisms. II. hydroxylations in position 11 and synth esis of cortisone from Reichenstein’s compound S, J. Am. Chem. Soc. 74 (15) (1952) 3962-3963). 6β-hydroksyprogesteron może być stosowany jako substrat do syntezy 6b,14a-dihydroksyandrost-4-eno-3,17-dionu - inhibitora wzrostu komórek raka piers (H. Yoshioka, S. Asada, S. Fujita (1994), Process for production of 6 β, 14a-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione, European Patent 5: 99, 658). Stwierdzono również, że 6 β-hydroksyprogesteron hamuje aktywność 5a-reduktazy steroidowej u samców szczurów. Dlatego jest on interesującym związkiem pod kątem wytwarzania nowych przeciw nowotworom gruczołu krokowego (A. Yamada, M. Yamada, Y. Fujita, T. Nishigami, K. Nakasho, K. Uematsu, Selfaugmentation effect of malespecific products on sexually differentiated progesterone metabolism in adult male rat liver microsomes, J. Biol. Chem. 276 (2001) 4604-4610).
6β,11α-dihydroksy-16α,17α-epoksyprogesteron znany jest z opisu patentowego DE2209746.
Wynalazek polega na tym, że regioselektywne wprowadzenie dwóch grup hydroksylowych w cząsteczce substratu, którym jest 16 a,17a-epoksyprogesteron, w wyniku którego otrzymuje się 6β,11β-dihydroksy-16α,17α-epoksyprogesteron, a reakcję prowadzi się w wodnej kulturze szczepu Isaria farinosa KCh KW1.1.
Istota wynalazku polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Isaria farinosa KCh KW1.1. Po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli
PL 238 288 B1 wprowadza się substrat, którym jest 16a,17a-epoksyprogesteron o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 12 godzin. Kolejno produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1 mg : 1 ml.
Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
Dodatkowo, korzystnie jest, gdy transformację prowadzi się przez 24 godziny.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Isaria farinosa KCh KW1.1, następuje steroselektywna hydroksylacja przy atomie węgla C-6 i C-11. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 6 β,11α-dihydroksy-16α,17α-epoksyprogesteronu z wydajnością izolowaną na poziomie 26% (konwersja substratu według GC = 100%), w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm 3, w której znajduje się 500 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 5 g aminobaku i 15 g glukozy, wprowadza się szczep Isaria farinosa KCh KW1.1. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 16 a,17a-epoksyprogesteronu o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 DMSO. Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 2:1.
Na tej drodze otrzymuje się 26 mg 6β,11α-dihydroksy-16α,17α-epoksyprogesteronu (wydajność 43%, stopień konwersji substratu = 100%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR (600 MHz) (ppm) (CDCI3) δ: 1.04 (t, 1H, J = 10.1 Hz, 9-H); 1.09 (s, 3H, 18-H); 1.23-1.35 (m, 3H, 7-Ha, 14-H, 15-Κβ); 1.42 (t, 1H, J = 11.6 Hz, 12-Ha); 1.48 (s, 3H, 19-H); 1.94-1.85 (m, 2H, 1-Ha, 7-Hβ); 1.97 (dd, 1H, J = 13.1,6.0 Hz, 15-Ha); 2.01 (s, 3H, 21-H); 2.12 (qd, 1H, J = 11.9, 2.7 Hz, 8-H); 2.32 (dt, 1H, J = 17.4, 3.3 Hz, 2-Hβ); 2.39 (dd, 1H, J = 11.8, 5.1 Hz, 12-Hβ); 2.50 (ddd, 1 H, J = 17.5, 14.7, 3.2 Hz, 2-Ha); 2.71 (ddd, 1 H, J = 13.8, 4.4, 3.2 Hz, 1-Hβ); 3.72 (s, 1H, 16-Hβ); 4.10 (td, 1 H, J = 10.2, 5.2 Hz, 11-Hβ); 4.31 (t, 1 H, J = 2.7 Hz, 6-Ha); 5.77 (s, 1 H, 4-H).
1H NMR (600 MHz) (ppm) (DMSO) δ: 0.92 (t, 1 H, J = 10.2 Hz, 9-H); 1.00 (s, 3H, 18-H); 1.10 (td, 1H, J = 12.1,6.4 Hz, 14-H); 1.13-1.19 (m, 1H, 7-Ha); 1.22-1.33 (m, 2H, 12-Ha, 15-Κβ); 1.38 (s, 3H, 19-H); 1.71 (dt, 1 H, J = 13.3, 2.8 Hz, 7-Hβ); 1.78 (td, 1H, J = 14.4, 4.1 Hz, 1-Ha); 1.86 (dd, 1H, J = 13.4, 6.3 Hz, 15-Ha); 1,97 (s, 3H, 21-H); 2.01 (qd, 1 H, J = 11.9, 2.6 Hz, 8-H); 2.13 (dt, 1 H, J = 17.4, 3.4 Hz, 2-Hβ); 2.19 (dd, 1H, J = 11.9, 5.1 Hz, 12-Hβ); 2.42 (ddd, 1H, J = 17.1, 14.8, 4.7 Hz, 2-Ha); 2.71 (ddd, 1H, J = 13.8, 4.0, 3.7 Hz, 1-Hβ); 3,86-3,91 (m, 1 H, 11-Hβ); 3.95 (s, 1H, 16-Hβ); 4.31 (q, 1H, J = 2.7 Hz, 6-Ha); 4.37 (d, 1H, J = 6.6 Hz, 11-OH); 5.13 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, 6-OH); 5.64 (s, 1 H, 4-H) 13C NMR (151 MHz) (ppm) (CDCh) δ: 16,48 (C-18); 20,29 (C-19); 25,89 (C-21); 26,38 (C-8); 27,33 (C-15);34,53 (C-2); 37,41 (C-7); 38,82 (C-1); 39,54 (C-10); 41,92 (C-13); 43,25 (C-12); 44,33 (C-14); 59,52 (C-9); 60,78 (C-16); 68,55 (C-11); 70,37 (C-17); 73,04 (C-6); 127,27 (C-4); 168,26 (C-5); 201,04 (C-3); 204,63 (C-20) 13C NMR (151 MHz) (ppm) (DMSO) δ: 16,00 (C-18); 19,66 (C-19); 25,75 (C-21); 25,86 (C-8); 26,70 (C-15); 34,10 (C-2); 39,12 (C-10); 37,78 (C-7); 38,41 (C-1); 40,43 (C-13); 42,68 (C-12); 43,99 (C-14); 58,89 (C-9); 60,46 (C-16); 66,79 (C-11); 69,94 (C-17); 71,22 (C-6); 125,71 (C-4); 169,43 (C-5); 199,77 (C-3); 204,72 (C-20).
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania 63,11a-dihydroksy-16a,17a-epoksyprogesteronu znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Isaria farinosa KCh KW1.1, następnie po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 16a,17a-epoksyprogesteron o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, przy czym transformację prowadzi się w temperaturze o d 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 12 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1 mg: 1 ml.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że transformację prowadzi się przez 24 godziny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422498A PL238288B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422498A PL238288B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422498A1 PL422498A1 (pl) | 2019-02-11 |
| PL238288B1 true PL238288B1 (pl) | 2021-08-02 |
Family
ID=65270279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422498A PL238288B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238288B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL444652A1 (pl) * | 2023-04-27 | 2024-10-28 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 12β,17α-Dihydroksy-pregn-1,4-dien-3,20-dion i sposób wytwarzania 12β,17α-dihydroksy-pregn-1,4-dien-3,20-dionu |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2209746A1 (de) * | 1972-02-25 | 1973-08-30 | Schering Ag | 6 beta, 11 alpha-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-epoxy-4-pregnen-3,20-dion |
-
2017
- 2017-08-09 PL PL422498A patent/PL238288B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2209746A1 (de) * | 1972-02-25 | 1973-08-30 | Schering Ag | 6 beta, 11 alpha-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-epoxy-4-pregnen-3,20-dion |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MAO, SHUHONG: "2017", MICROBIAL HYDROXYLATION OF 16A,17A-EPOXY-PROGESTERONE BY PENICILLLUM DECUMBENS * |
| NI YUAN: "1986", IDENTIFICATION OF A BY-PRODUCT FROM 11A-HYDROXYLATION OF 16A, 17A-OXIDO-A4-PREGNENE-3,20-DIONE WITH RHIZOPUS 80322 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL444652A1 (pl) * | 2023-04-27 | 2024-10-28 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 12β,17α-Dihydroksy-pregn-1,4-dien-3,20-dion i sposób wytwarzania 12β,17α-dihydroksy-pregn-1,4-dien-3,20-dionu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422498A1 (pl) | 2019-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bhatti et al. | Biological transformations of steroidal compounds: a review | |
| US5763432A (en) | Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JP2010535173A (ja) | コルテキソロンの１７α−モノエステルおよび／またはその９，１１−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法 | |
| Milecka-Tronina et al. | Hydroxylation of DHEA and its analogues by Absidia coerulea AM93. Can an inducible microbial hydroxylase catalyze 7α-and 7β-hydroxylation of 5-ene and 5α-dihydro C19-steroids? | |
| Huang et al. | Biotransformation of dehydroepiandrosterone (DHEA) with Penicillium griseopurpureum Smith and Penicillium glabrum (Wehmer) Westling | |
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| Siddiqui et al. | Whole-cell fungal-mediated structural transformation of anabolic drug metenolone acetate into potent anti-inflammatory metabolites | |
| Wölfling et al. | Stereoselective synthesis of some 17β-dihydrooxazinyl steroids, as novel presumed inhibitors of 17α-hydroxylase-C17, 20-lyase | |
| PL238288B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu | |
| Kiss et al. | Stereocontrolled synthesis of the four possible 3-methoxy and 3-benzyloxy-16-triazolyl-methyl-estra-17-ol hybrids and their antiproliferative activities | |
| Mao et al. | Microbial hydroxylation of steroids by Penicillium decumbens | |
| Iglesias-Arteaga et al. | BF3· Et2O-induced Beckmann rearrangement of 23-hydroxyiminosapogenins. A shortcut to bisnorcholanic lactones | |
| PL237127B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL237128B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| Atif et al. | Solid phase microbial fermentation of anabolic steroid, dihydrotestosterone with ascomycete fungus fusarium oxysporum | |
| Romano et al. | Enantioselective production of 3-hydroxy metabolites of tibolone by yeast reduction | |
| Cravotto et al. | Regio-and stereoselective reductions of dehydrocholic acid | |
| Tuan et al. | Study on the synthesis of Exemestane | |
| Hunter et al. | Transformation of a series of saturated isomeric steroidal diols by Aspergillus tamarii KITA reveals a precise stereochemical requirement for entrance into the lactonization pathway | |
| Atif et al. | Solid phase microbial reactions of sex hormone, trans-androsterone with filamentous fungi | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69111108T2 (de) | Haloethyl substituierte enzymhemmende Steroiden. | |
| PL228764B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β-hydroksyandrost-4-en-3,11,17-trionu | |
| Huy et al. | Study on preparation of pregna‐4‐en‐17α, 21‐diol‐3, 20‐dione from androst‐4‐en‐3, 17‐dione | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu |