PL238249B1

PL238249B1 - Method of preparing N-(4-aminophenyl)ferrocenecarboxamide

Info

Publication number: PL238249B1
Application number: PL428005A
Authority: PL
Inventors: Artur Kasprzak; Kristina Fateyeva
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2021-08-02
Also published as: PL428005A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania /V-(4-aminofenylo)ferrocenokarboksyamidu o wzorze 1 oraz sposób otrzymywania /V-(4-(/V’-te/Y-butoksykarbonyloamino)fenylo)ferrocenokarboksyamidu o wzorze 2, będących pochodnymi kwasu ferrocenokarboksylowego, związku znajdującego zastosowanie w produkcji sensorów elektrochemicznych.The subject of the invention is a method for the preparation of / V- (4-aminophenyl) ferrocenecarboxamide of formula 1 and a method for the preparation of / V- (4 - (/ V'th / Y-butoxycarbonylamino) phenyl) ferrocenecarboxamide of formula 2, which are derivatives of ferrocenecarboxamide, a compound used in the production of electrochemical sensors.

W literaturze chemicznej opisany jest proces otrzymywania ferrocenokarboksyamidów, stosując kwas ferrocenokarboksylowy jako substrat (Tsou, Y.-M.; Anson, F. C. J. Phys. Chem. 1985, 89, 3818-3823; Kraatz, H.-B.; Lusztyk, J.; Enright, G. D. Inorg. Chem. 1997, 36, 2400-2405; Auzias, M.; Gueniat, J.; Therrien, B.; Siiss-Fink, G.; Renfrew, A. K.; Dyson, P. J. J. Organomet. Chem. 2009, 694, 855-861; Sheehy, M. J.; Gallagher, J. F.; Yamashita, M.; Ida, Y.; White-Colangelo, J.; Johnson, J.; Orlando, R.; Kenny, P. T. M. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 1511-1520; Beilstein, A. E.; Grinstaff, M. W. J. Organomet. Chem. 2001,637-639, 398-406). Procesy prowadzi się w obecności karbodiimidu, najczęściej /V,/V’-dicykloheksylokarbodiimidu. Niedogodności obecnie stosowanych metod syntezy stanowią: konieczność przeprowadzania dodatkowych czynności preparatywnych celem oczyszczania produktu (odsączanie mieszaniny poreakcyjnej lub/i ekstrakcja), trudne oddzielanie ferrocenokarboksyamidu od powstającego ubocznie Λ/,Λ/’-dicykloheksylomocznika, konieczność prowadzenia procesu aktywacji kwasu ferrocenokarboksylowego za pomocą /V,/V’-dicykloheksylokarbodiimidu w obniżonej temperaturze (0°C).The chemical literature describes the preparation of ferrocenecarboxamides using ferrocenecarboxylic acid as a substrate (Tsou, Y.-M .; Anson, FCJ Phys. Chem. 1985, 89, 3818-3823; Kraatz, H.-B .; Lusztyk, J. ; Enright, GD Inorg. Chem. 1997, 36, 2400-2405; Auzias, M .; Gueniat, J .; Therrien, B; Siiss-Fink, G .; Renfrew, AK; Dyson, PJJ Organomet. Chem. 2009 , 694, 855-861; Sheehy, MJ; Gallagher, JF; Yamashita, M .; Ida, Y .; White-Colangelo, J .; Johnson, J .; Orlando, R; Kenny, PTMJ Organomet. Chem. 2004 , 689, 1511-1520; Beilstein, AE; Grinstaff, MWJ Organomet. Chem. 2001, 637-639, 398-406). The processes are carried out in the presence of a carbodiimide, most often / V, / V'-dicyclohexylcarbodiimide. The disadvantages of the currently used synthesis methods are: the need to carry out additional preparative activities in order to purify the product (filtration of the reaction mixture or / and extraction), difficult separation of ferrocenecarboxamide from the byproduct Λ /, Λ / '- dicyclohexylurea, the need to activate the ferrocenecarboxylic acid with / V .) V'-dicyclohexylcarbodiimide at reduced temperature (0 ° C).

Inną strategią syntetyczną celem otrzymania ferrocenokarboksyamidów jest zastosowanie chlorku kwasu ferrocenokarboksylowego jako substratu (Shirin, Z.; Thompson, J.; Liable-Sands, L; Yap, G. P. A.; Rheingold, A. L; Borovik, A. S. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, 171-1720; Plumer, N.; Speiser, B. Electrochemica Acta, 2017, 53, 1244-1251; Zhou, L; Fan, Χ.-Τ.; Xu, Y.-D.; Cao, Q.-Y. NewJ. Chem. 2015, 39, 8087-8092). Wady tej metody syntezy stanowią: konieczność prowadzenia reakcji w bezwodnych rozpuszczalnikach, użycie toksycznego i wysoce wrażliwego na wilgoć chlorku tionylu, chlorku oksalilu lub pentachlorku fosforu do przygotowania chlorku kwasu ferrocenokarboksylowego (m.in. toksyczne opary, wydzielanie chlorowodoru; patrz karty charakterystyki na stronie firmy Sigma-Aldrich dla produktów o numerze CAS: 10026-13-8, 79-37-8, 771909-7), prowadzenie etapu otrzymywania chlorku kwasu kwasu ferrocenokarboksylowego w obniżonej temperaturze (0-5°C), jak również względnie niska wydajność syntezy (Shirin, Z.; Thompson, J.; Liable-Sands, L; Yap, G. P. A.; Rheingold, A. L; Borovik, A. S. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2002, 1714-1720; Lau, Η. H.; Hart, H. J. Org. Chem. 1959, 24, 280-281; Kuo, L. -J.; Liao, J. -H.; Chen, C.-T.; Huang, C.-H.; Chen, C.-S.; Fang, J. -M. Org. Lett. 2003, 5, 1821-1824). Konieczności te powodują, że generowana jest duża ilość toksycznego odpadu organicznego. Dodatkowo, w przypadku tych procesów należy stosować dodatkowe oprzyrządowanie pozwalające na utrzymanie niskiej temperatury w reaktorze. Kolejno, w wielu przypadkach produkt należy oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej, co również zwiększa ilość generowanego odpadu organicznego.Another synthetic strategy to obtain ferrocene carboxamides is the use of ferrocene carboxylic acid chloride as a substrate (Shirin, Z .; Thompson, J .; Liable-Sands, L; Yap, GPA; Rheingold, A. L; Borovik, ASJ Chem. Soc., Dalton Trans. ., 2002, 171-1720; Plumer, N .; Speiser, B. Electrochemica Acta, 2017, 53, 1244-1251; Zhou, L; Fan, Χ.-Τ .; Xu, Y.-D .; Cao, Q.-Y. New J. Chem. 2015, 39, 8087-8092). The disadvantages of this synthesis method are: the need to carry out the reaction in anhydrous solvents, the use of toxic and highly sensitive to moisture thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus pentachloride for the preparation of ferrocenecarboxylic acid chloride (e.g. toxic vapors, hydrogen chloride release; see the safety data sheets on the company's website) Sigma-Aldrich for CAS number products: 10026-13-8, 79-37-8, 771909-7), carrying out the step of producing ferrocene carboxylic acid chloride at reduced temperature (0-5 ° C), as well as relatively low synthesis yield (Shirin, Z .; Thompson, J .; Liable-Sands, L; Yap, GPA; Rheingold, A. L; Borovik, ASJ Chem. Soc., Dalton Trans. 2002, 1714-1720; Lau, Η. H. ; Hart, HJ Org. Chem. 1959,24, 280-281; Kuo, L. -J .; Liao, J. -H .; Chen, C.-T .; Huang, C.-H .; Chen, C.-S .; Fang, J. -M. Org. Lett. 2003, 5, 1821-1824). Due to these necessities, a large amount of toxic organic waste is generated. Additionally, for these processes, additional equipment should be used to keep the temperature in the reactor low. Subsequently, in many cases the product must be purified by column chromatography, which also increases the amount of generated organic waste.

/V-(4-aminofenylo)ferrocenokarboksyamid o wzorze 1(V- (4-aminophenyl) ferrocenecarboxamide of the formula I

wzór 1 stanowi aminową pochodną ferrocenokarboksyamidu. W literaturze chemicznej opisana jest metoda otrzymywania aminowych pochodnych ferrocenokarboksyamidu (Abradelo, D. G.; Cao, R.; Cea, R. Inorg. Chem. Commun., 2007, 10, 511-513). Proces polega na działaniu nadmiarem diaformula 1 is an amine derivative of ferrocenecarboxamide. A method for the preparation of amine derivatives of ferrocene carboxamide is described in the chemical literature (Abradelo, D. G .; Cao, R .; Cea, R. Inorg. Chem. Commun., 2007, 10, 511-513). The process is to act in excess of dia

PL 238 249 Β1 miny na kwas ferrocenokarboksylowy w obecności /V,/V’-dicykloheksylokarbodiimidu. Niedogodności tej metody stanowią: konieczność przeprowadzania dodatkowych etapów celem oczyszczania produktu (odsączanie mieszaniny poreakcyjnej; trudne oddzielanie produktu od powstającego ubocznie Λ/,Λ/’-dicykloheksylomocznika), konieczność prowadzenia reakcji w obniżonej temperaturze (5°C), konieczność użycia 10-krotnego nadmiaru molowego diaminy w stosunku do kwasu ferrocenokarboksylowego. W reakcji generowana jest zatem duża ilość toksycznego odpadu organicznego. Warto zaznaczyć, że opisane są analogiczne procesy tworzenia pochodnych diamidowych ferrocenu (działanie diaminą na kwas ferrocenokarboksylowy zamiast pożądanych pochodnych monoaminowych ferrocenokarboksyamidu (Wang, F.; Pu, H.; Che, X. Chem. Commun., 2016, 52, 3516-3519). Konkurencja pomiędzy powstawaniem monoaminowej i diaminowej pochodnej ferrocenokarboksyamidu stanowi problem syntetyczny, wymagający użycia wcześniej przytoczonego dużego nadmiaru diaminy w stosunku do kwasu.PL 238 249 -1 min on ferrocenecarboxylic acid in the presence of / V, / V'-dicyclohexylcarbodiimide. The disadvantages of this method are: the need to carry out additional steps to purify the product (filtration of the reaction mixture; difficult separation of the product from the by-product Λ /, Λ / '- dicyclohexylurea), the need to carry out the reaction at a reduced temperature (5 ° C), the need to use 10 times a molar excess of diamine with respect to ferrocenecarboxylic acid. Thus, a large amount of toxic organic waste is generated in the reaction. It is worth noting that analogous processes for the formation of ferrocene diamide derivatives are described (diamine action on ferrocenecarboxylic acid instead of the desired monoamine derivatives of ferrocene carboxamide (Wang, F .; Pu, H .; Che, X. Chem. Commun., 2016, 52, 3516-3519) The competition between the formation of the monoamine and diamine derivatives of ferrocenecarboxamide is a synthetic problem requiring the use of the above-mentioned large excess of diamine over acid.

Nieoczekiwanie okazało się, że /V-(4-aminofenylo)ferrocenokarboksyamid o wzorze 1 wzór 1 można wydajnie i selektywnie otrzymać bez konieczności przygotowania chlorku kwasu ferrocenokarboksylowego, bez konieczności działania dużym nadmiarem molowym diaminy na kwas ferrocenokarboksylowy, bez konieczności użycia rozpuszczalnika bezwodnego do reakcji oraz bez konieczności oczyszczania produktu metodą chromatografii kolumnowej.Unexpectedly, it turned out that / V- (4-aminophenyl) ferrocenecarboxamide of formula 1 formula 1 can be efficiently and selectively obtained without the need to prepare ferrocenecarboxylic acid chloride, without the need to act with a large molar excess of diamine on ferrocenecarboxylic acid, without the need to use an anhydrous solvent for the reaction, and without the need for product purification by column chromatography.

Zgodnie z wynalazkiem kwas ferrocenokarboksylowy poddaje się reakcji z /V-(te/Y-butoksykarbonyloamino)benzeno-1,4-diaminą użytą w ilości 1,2 ekwiwalenta w stosunku do kwasu, w obecności chlorowodorku karbodiimidu alifatycznego zawierającego 8 atomów węgla oraz 4-(dimetyloamino)pirydyny w rozpuszczalniku aprotonowym, będącym chlorowcopochodną metanu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymany /V-(4-(/V’-7e/Y-butoksykarbonyloamino)fenylo)ferrocenokarboksyamid o wzorze 2 wzór 2 wyodrębnia się metodą ekstrakcji i poddaje się reakcji z mocnym, alifatycznym kwasem organicznym zawierającym 2 atomy węgla użytym w ilości 20 ekwiwalentów w stosunku do amidu w rozpuszczalniku aprotonowym, będącym chlorowcopochodną metanu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji wyodrębnia się metodą ekstrakcji.According to the invention, ferrocenecarboxylic acid is reacted with (V- (te) -butoxycarbonylamino) benzene-1,4-diamine used in an amount of 1.2 acid equivalents in the presence of an aliphatic carbodiimide hydrochloride having 8 carbon atoms and 4- (dimethylamino) pyridine in an aprotic solvent which is a halogen derivative of methane. The reaction is carried out at room temperature. Then the obtained / V- (4 - (/ V'-7e / Y-butoxycarbonylamino) phenyl) ferrocenecarboxamide of formula 2 formula 2 is isolated by extraction and reacted with a strong, aliphatic organic acid containing 2 carbon atoms used in the amount of 20 equivalents with respect to the amide in an aprotic solvent which is a halogen derivative of methane. The reaction is carried out at room temperature. The reaction product is isolated by extraction.

Jako rozpuszczalnik aprotonowy korzystnie stosuje się chlorek metylenu.Methylene chloride is preferably used as the aprotic solvent.

Jako alifatyczny kwas organiczny korzystnie stosuje się kwas trifluorooctowy.Trifluoroacetic acid is preferably used as the aliphatic organic acid.

Jako chlorowodorek karbodiimidu alifatycznego korzystnie stosuje się chlorowodorek /V-(3-dimetyloaminopropylo)-/V’-etylokarbodiimidu.The hydrochloride of (V- (3-dimethylaminopropyl) - V'-ethylcarbodiimide hydrochloride is preferably used as the aliphatic carbodiimide hydrochloride.

PL 238 249 Β1PL 238 249 Β1

Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładach.The process according to the invention is illustrated in the examples.

Przykład 1. Kwas ferrocenokarboksylowy (231,1 mg, 1,00 mmol, 1 eq) zawiesza się w chlorku metylenu (2 ml). Dodaje się stały chlorowodorek /V-(3-dimetyloaminopropylo)-/V’-etylokarbodiimidu (384,7 mg, 2,00 mmol, 2 eq) i otrzymany roztwór miesza w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny dodaje się roztwór /V-(te/Y-butoksykarbonyloamino)benzeno-1,4-diaminy (250,2 mg, 1,20 mmol, 1,2 eq) i 4-(dimetyloamino)pirydyny (31,0 mg, 0,25 mmol, 0,25 eq) w chlorku metylenu (3 ml). Zawartość kolby miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu (15 ml) i metanolem (4 ml) i przemywa kolejno wodą (5 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml), wodą (5 ml), 0,1 M HCI (5 ml), wodą (5 m) i solanką (5 ml).Example 1. Ferrocene carboxylic acid (231.1 mg, 1.00 mmol, 1 eq) was suspended in methylene chloride (2 ml). Solid (V- (3-dimethylaminopropyl) - (V'-ethylcarbodiimide) hydrochloride (384.7 mg, 2.00 mmol, 2 eq) is added and the resulting solution is stirred under argon at room temperature for 15 minutes. A solution of / V- (te) -butoxycarbonylamino) benzene-1,4-diamine (250.2 mg, 1.20 mmol, 1.2 eq) and 4- (dimethylamino) pyridine (31.0 mg) are added to the mixture. , 0.25 mmol, 0.25 eq) in methylene chloride (3 mL). The contents of the flask are stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (15 ml) and methanol (4 ml) and washed successively with water (5 ml), saturated sodium bicarbonate solution (5 ml), water (5 ml), 0.1 M HCl (5 ml), water (5m) and brine (5ml).

Warstwę organiczną suszy się za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Otrzymuje się 365,6 mg (87%) /V-(4-(/V-te/Y-butoksykarbonyloamino)fenylo)ferrocenokarboksyamidu (wzór 2).The organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate. 365.6 mg (87%) of [V- (4- ((V-th) [beta] -butoxycarbonylamino] phenyl) ferrocene carboxamide (formula 2) are obtained.

¹H NMR (DMSO-c/e, 500 MHz, ppm), 5h 9.09 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 2H), 4.944.93 (t, ³Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.88 (bs, 2H), 4.39-4.38 (t, ³Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 5H) ¹³ C NMR (DMSO-c/e, 125 MHz, ppm), 5c 167.18, 144.93,128.09,122.56 (2C), 113.62 (2C), 77.06, 70.04 (2C), 69.30 (5C), 68.35 (2C) ¹ H NMR (DMSO-c / e, 500 MHz, ppm), 5h 9.09 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 2H), 4.944.93 (t, ³ Jhh) = 1.9 Hz, 2H), 4.88 (bs, 2H), 4.39-4.38 (t, ³ Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 5H) ¹³ C NMR (DMSO-c / e, 125 MHz, ppm) 5c 167.18, 144.93,128.09,122.56 (2C), 113.62 (2C), 77.06, 70.04 (2C), 69.30 (5C), 68.35 (2C)

HRMS (ESI): obliczono dla wzoru: C22H24FeN2O3 [M]⁺ = 420,1136, oznaczono: m/z 420,1131.HRMS (ESI): calculated for formula: C22H24FeN2O3 [M] ⁺ = 420.1136, found: m / z 420.1131.

Tto_P= 179-180°CMp to _P = 179-180 ° C

Przykład 2. Do stałego /V-(4-(/V-te/Y-butoksykarbonyloamino)fenylo)ferrocenokarboksyamidu (wzór 2; 122,4 mg, 0,29 mmol, eq) dodaje się roztwór kwasu trifluorooctowego (431 μΙ, 661,3 mg, 5,80 mmol, 20 eq) w chlorku metylenu (3 ml) i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się kolejno roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu (2 ml), chlorek metylenu (10 ml) oraz metanol (3 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką (3 ml). Warstwę organiczną suszy się za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Otrzymuje się 80,8 mg (87%) /V-(4-aminofenylo)ferrocenokarboksyamidu (wzór 1).Example 2. To solid / V- (4 - (/ Vth / Y-butoxycarbonylamino) phenyl) ferrocenecarboxamide (formula 2; 122.4 mg, 0.29 mmol, eq) is added a solution of trifluoroacetic acid (431 μΙ, 661 , 3 mg, 5.80 mmol, 20 eq) in methylene chloride (3 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated sodium bicarbonate solution (2 ml), methylene chloride (10 ml) and methanol (3 ml) were successively added to the reaction mixture. The organic layer is washed with brine (3 ml). The organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate. 80.8 mg (87%) of N- (4-aminophenyl) ferrocenecarboxamide (formula 1) are obtained.

¹H NMR (DMSO-c/e, 500 MHz, ppm), δ_Η 9.34 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 4.98-4.97 (t, ³Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.44-4.42 (t, ³Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.21 (s, 5H), 1.48 (s, 9H) ¹³ C NMR (DMSO-c/e, 125 MHz, ppm), δο 167.71, 152.81, 134.95, 133.66, 120.91 (2C), 118.28 (2C), 78.79, 76.57, 70.30 (2C), 69.37 (5C), 68.48 (2C), 28.14 (9C) ¹ H NMR (DMSO-c / e, 500 MHz, ppm), δ _Η 9.34 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 4.98-4.97 (t, ³ Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.44-4.42 (t, ³ Jhh = 1.9 Hz, 2H), 4.21 (s, 5H), 1.48 (s, 9H) ¹³ C NMR (DMSO-c / e, 125 MHz, ppm), δο 167.71, 152.81, 134.95, 133.66, 120.91 (2C), 118.28 (2C), 78.79, 76.57, 70.30 (2C), 69.37 (5C), 68.48 (2C), 28.14 (9C )

HRMS (ESI): obliczono dla wzoru Ci7Hi7FeN2O [M+H]⁺ = 321,0685, oznaczono: m/z 321,0684.HRMS (ESI): Calcd for Formula C 17 H 17 FeN 2 O [M + H] ⁺ = 321.0685, Found: m / z 321.0684.

Claims

1. Preparation method of / V- (4-aminophenyl) ferrocenecarboxamide of formula 1

Formula 1 characterized in that the ferrocenecarboxylic acid is reacted with / V- (tert-butoxycarbonylamino) benzene-1,4-diamine used in an amount of 1.2 equivalent to the acid, in the presence of an aliphatic carbodiimide hydrochloride having 8 carbon atoms and 4 - (dimethylamino) pyridine in an aprotic solvent, which is a halogen derivative of methane, the reaction is carried out at room temperature, then the obtained (V- (4- / V'-7ert-butoxycarbonylamino) phenyl) ferrocenecarboxamide of formula 2

PL 238 249 Β1

Formula 2 is isolated by extraction and reacted with a strong aliphatic organic acid containing 2 carbon atoms used in an amount of 20 equivalents to amide in a halogenated methane aprotic solvent, the reaction being carried out at room temperature and the reaction product isolated by extraction method.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the aprotic solvent is methylene chloride.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the aliphatic organic acid is trifluoroacetic acid.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the hydrochloride of (V- (3-dimethylaminopropyl) - (V'-ethylcarbodiimide) is used as the aliphatic carbodiimide hydrochloride.