PL236362B1 - 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use - Google Patents
3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use Download PDFInfo
- Publication number
- PL236362B1 PL236362B1 PL429161A PL42916119A PL236362B1 PL 236362 B1 PL236362 B1 PL 236362B1 PL 429161 A PL429161 A PL 429161A PL 42916119 A PL42916119 A PL 42916119A PL 236362 B1 PL236362 B1 PL 236362B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- methylphenyl
- dihydroimidazo
- sztanke
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 12
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group FC(C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O)(F)F SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal alkoxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 abstract description 13
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 4
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BZOVLAIYIAKYFS-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=CC=C1N1C(NN)=NCC1 BZOVLAIYIAKYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne, a jednocześnie będące nietoksycznymi dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu. Związki będące przedmiotem zgłoszenia otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Końcowe produkty reakcji oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimelyloformamidu.The subject of the application are derivatives of 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one of the general formula 1, where R is phenyl, alkylphenyl - especially 2-methylphenyl and 4-methylphenyl and alkoxyphenyl - especially 2-methoxyphenyl, which have anticancer and antihemolytic properties, and at the same time are non-toxic to zebrafish embryos/larvae (Danio rerio). The subject of the application is also the use of compounds of general formula 1 in the pharmacotherapy of cancers, such as breast cancer, cervical cancer and lung cancer. Moreover, the subject of the invention is the use of compounds of the general formula 1 as preparations with a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species. The compounds subject to the application are obtained as a result of condensation of appropriately substituted hydrohalide hydrazones of imidazolidin-2-ones with 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester, using a molar ratio of substrates of 1:1, in a medium of organic solvents in the presence of basic substances. binding the released hydrogen halide. The final reaction products are purified by crystallization from a mixture of methyl alcohol and dimelylformamide.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl. Związki te posiadają istotną aktywność przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.The present invention relates to 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivatives of the general formula I, in which R is phenyl, alkylphenyl - especially 2-methylphenyl and 4-methylphenyl and alkoxyphenyl - especially 2-methoxyphenyl. These compounds have significant anti-tumor and anti-haemolytic activity, and at the same time are non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio). The invention also relates to the method of their preparation and medical use.
Znane z piśmiennictwa niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w badaniach in vitro charakteryzowały się zdolnością hamowania wzrostu niektórych nowotworowych linii komórkowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M, Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.12.024). Ponadto niektóre pochodne tego układu posiadały właściwości antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), aktywność antyoksydacyjną (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017) lub antynocyceptywną (Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Pochodna 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu z ugrupowaniem hydrazydowym na C-3 oraz podstawnikiem 4-metoksyfenylowym na N-8, będąca nieselektywnym antagonistą receptorów adenozynowych typu A2A, wykazała silne działanie przeciwzapalne i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K. Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), a jej nowe zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264). Znane są też estry zawierające układ 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu bez podstawnika arylowego na N-8, które są zastrzeżone patentem jako selektywne środki chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984). Żadne z powyższych związków nie wykazywały natomiast działania ochronnego na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu oraz nie były nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio).Some 7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivatives known from the literature in vitro were characterized by the ability to inhibit the growth of some neoplastic cell lines (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M, Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M. : Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 , 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K .: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg Med Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc. 2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.12.024). In addition, some derivatives of this system had antimetastatic properties (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), antioxidant activity (Sztanke M., Sztanke K .: Redox Rep. 22, 572, 2017) or antinociceptive activity (Tkaczyński T., Sztanke K .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M .: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). 7,8-dihydroimidazo [2,1- c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivative with a hydrazide moiety at C-3 and a 4-methoxyphenyl substituent at N-8, which is a non-selective receptor antagonist adenosine A2A type, showed a strong anti-inflammatory and anti-fibrotic effect (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K. Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), and its new medical use was patented (Kandefer -Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K .: PL 216264). There are also esters containing the 7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one system without an aryl substituent on the N-8, which are patent claimed as selective herbicides (Franke W., Klose W., Arndt F .: DE 3302413, 1984). However, none of the above compounds showed a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species and were non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio).
Znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu otrzymano w wyniku reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu oraz hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z α-ketokwasami lub α-ketoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975). Inne podstawione arylem na N-8 pochodne tego układu zsyntetyzowano w reakcji wyjściowych 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin z różnymi 2-oksokwasami/estrami, z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.04.002; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006).The derivatives of 7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one, known from the literature, were obtained by reacting imidazolidin-2-one hydrazone and 1-methylimidazolidin-2-one hydrazone with α-keto acids or α-ketoesters (Bruger M., Korte F .: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count DJ, Taylor PJ: Tetrahedron 31, 433, 1975). Other N-8-substituted aryl derivatives of this system were synthesized by reacting the starting 1-aryl-2-hydrazinimidazolines with various 2-oxoacids / esters, with acetylene dicarboxylic acid dimethyl ester, with acetylene dicarboxylic acid diethyl ester, with 2-oxomalonic acid diethyl ester. 2- (hydroxyimino) malonic acid diethyl ester (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12. 024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.04.002; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K .: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006).
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione na N-8 fenylem, 2-metylofenylem, 4-metylofenylem oraz 2-metoksyfenylem, które stanowią grupę nowych związków dotychczas nieopisanych (pod względem struktury, działania biologicznego oraz zastosowania medycznego) w literaturze źródłowej.The present invention relates to 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivatives substituted at N-8 phenyl, 2-methylphenyl, 4- methylphenyl and 2-methoxyphenyl, which are a group of new compounds that have not been described so far (in terms of structure, biological activity and medical application) in the source literature.
PL 236 362 B1PL 236 362 B1
Otrzymane według wynalazku związki są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia i rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek. Związki te odznaczają się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Ze względu na te korzystne właściwości mogą być one stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, a także jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu.The compounds obtained according to the invention are crystalline solids with sharp melting points and dissolve in organic solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide. These compounds are characterized by significant antitumor and anthemolytic activity, and at the same time they are non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio). Due to these beneficial properties, they can be used in the treatment of neoplastic diseases, as well as preparations with a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego na N-1 halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 : 1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Korzystnie, gdy surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 : 1 do 3 : 2.The compounds of general formula 1 according to the invention are obtained by condensation of an appropriately N-1 substituted imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone, i.e. a compound of general formula 2 in which R is phenyl, alkylphenyl - especially 2-methylphenyl and 4-methylphenyl and alkoxyphenyl - especially 2-methoxyphenyl, and X is halogen, preferably iodine, chlorine or bromine, with 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester, i.e. a compound of general formula 3, using molar proportions of substrates 1: 1. Condensation is carried out in the medium of organic solvents, preferably 1-butanol, 2-butanol, isopropanol, 1-propanol at boiling temperature for 1-4 hours in the presence of basic substances which bind the evolved hydrogen halide, preferably in the presence of triethylamine, pyridine, alcoholates alkali metals, potassium or sodium carbonate. After completion of the reaction, the precipitate separated from the solvents is washed with water and cold alcohol to remove salts containing chemically bound hydrogen halide. Preferably, the crude product is purified by crystallization from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide in a volume ratio of 1: 1 to 3: 2.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc.The invention also relates to compounds of general formula I for use in the pharmacotherapy of cancers such as breast cancer, cervical cancer and lung cancer.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:The new compounds obtained according to the invention show a significant anti-tumor activity. This effect has been confirmed by in vitro tests on the following cell lines:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa),1. A549 (ECACC 86012804) - human lung cancer cells (reference tumor line),
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa),2. HeLa (ECACC 93021013) - human cervical cancer cells (reference cancer line),
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).3. T47D (ECACC 85102201) - human breast cancer cells (reference tumor line).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych i przedstawiono w Tabeli 1.The antitumor activity of the tested compounds was determined by the immunocytochemical method of intercorporation with 5-bromo-2'-deoxyuridine after 24, 48 and 72 hours of incubation. The results obtained are expressed as the percentage of inhibition of the growth of normal and neoplastic cells and are presented in Table 1.
Wszystkie nowe pochodne posiadały znaczącą, zależną od czasu inkubacji, aktywność przeciwnowotworową. Związki te w stężeniu efektywnym 50 μg/ml silnie hamowały wzrost komórek linii T47D i HeLa. Natomiast wobec komórek linii A549 najwyższą cytotoksyczność wykazały dwie pochodne: 4-metylofenylowa oraz 2-metoksyfenylowa. Jednocześnie pochodne: 2-metylofenylowa i 2-metoksyfenylowa, w tym samym stężeniu, odznaczały się wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych linii Vero, a kilkakrotnie wyższą - wobec komórek linii nowotworowych, po wszystkich czasach inkubacji. Wartym uwagi jest fakt, że aktywność przeciwnowotworowa większości z nowych pochodnych była wyższa niż aktywność powszechnie stosownego leku przeciwnowotworowego - pemetreksedu w stężeniu 75 μg/ml.All of the new derivatives had significant, time-dependent, anti-tumor activity. These compounds at the effective concentration of 50 µg / ml strongly inhibited the growth of T47D and HeLa cells. On the other hand, two derivatives showed the highest cytotoxicity towards A549 cells: 4-methylphenyl and 2-methoxyphenyl. At the same time, the derivatives: 2-methylphenyl and 2-methoxyphenyl, at the same concentration, showed significantly lower cytotoxicity against normal Vero cells, and several times higher - against cancer cells, after all incubation times. It is noteworthy that the antitumor activity of most of the new derivatives was higher than that of the commonly used anticancer drug - pemetrexed at a concentration of 75 μg / ml.
Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.Compounds of the formula I for the preparation of protective preparations for erythrocytes exposed to reactive oxygen species, in particular peroxyl radicals and hydrogen peroxide.
Związki będące przedmiotem wynalazku wykazują bardzo silne właściwości ochronne na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu (RFT), zwłaszcza rodników peroksylowych lub nadtlenku wodoru. Narażenie czerwonych krwinek na RFT powoduje utlenianie hemoglobiny oraz białek i lipidów błony erytrocytarnej, a to prowadzi do lizy czerwonych krwinek. Nieoczekiwanie okazało się, że preinkubacja erytrocytów ze związkami o wzorze ogólnym 1 w stężeniu 0,2 mM przed ich ekspozycją na RTF zapobiega hemolizie w stopniu większym niż powszechnie uznane antyoksydanty, takie jak kwas askorbinowy (AA) czy Troloks (kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy). Działanie to potwierdzono w badaniach ex vivo na szczurzych erytrocytach poddanych działaniu utleniaczy, takich jak AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny) lub H2O2. Okazało się, że wszystkie nowe związki wykazały silniejsze działanie antyhemolityczne niż kwas askorbinowy (przy narażeniu na AAPH) lub Troloks (przy narażeniu na H2O2). Uzyskane wyniki (w odniesieniu do pozytywnych kontroli, czyli kwasu askorbinowego lub Troloksu) przedstawiono w Tabeli 2.The compounds according to the invention show very strong protective properties against erythrocytes exposed to reactive oxygen species (ROS), especially peroxyl radicals or hydrogen peroxide. Exposure of red blood cells to ROS causes oxidation of hemoglobin, proteins and lipids of the erythrocyte membrane, which leads to the lysis of red blood cells. Unexpectedly, it turned out that pre-incubation of erythrocytes with compounds of general formula 1 at a concentration of 0.2 mM before their exposure to RTF prevents hemolysis to a greater extent than commonly recognized antioxidants such as ascorbic acid (AA) or Trolox (6-hydroxy-2-acid). , 5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid). This effect was confirmed in ex vivo studies on rat erythrocytes treated with oxidants such as AAPH - 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydro chloride or H2O2. It turned out that all the new compounds showed a stronger anti-haemolytic activity than ascorbic acid (when exposed to AAPH) or Trolox (when exposed to H2O2). The results obtained (with respect to positive controls, i.e. ascorbic acid or Trolox) are presented in Table 2.
PL 236 362 B1PL 236 362 B1
Dodatkowo związki o wzorze ogólnym 1, nieoczekiwanie odznaczają się brakiem toksyczności wobec embrionów/larw danio pręgowanego (Danio rerio) w stężeniach do 32 μΜ w przypadku pochodnych: fenylowej, 2-metylofenylowej i 2-metoksyfenylowej oraz do 16 μΜ w przypadku pochodnej 4-metylofenylowej. Podczas pięciodniowej ekspozycji zarodków na związki w powyższych stężeniach nie zaobserwowano zaburzeń w rozwoju embrionalnym/larwalnym ryb ani obniżenia ich żywotności. Jednocześnie wykazano, że większość badanych związków jest bezpieczniejsza dla embrionów/larw danio pręgowanego niż pemetreksed - powszechnie stosowany lek przeciwnowotworowy - dla którego maksymalne nietoksyczne stężenie wynosi 16 μΜ. Maksymalne nietoksyczne stężenia dla związków będących przedmiotem wynalazku przedstawiono w Tabeli 3.In addition, the compounds of general formula I unexpectedly show no toxicity to zebrafish / zebrafish (Danio rerio) larvae at concentrations up to 32 μΜ for the phenyl, 2-methylphenyl and 2-methoxyphenyl derivatives and up to 16 μΜ for the 4-methylphenyl derivative . During the five-day exposure of the embryos to the compounds in the above concentrations, no disturbances in the embryonic / larval development of the fish or a reduction in their viability were observed. At the same time, it has been shown that most of the compounds tested are safer for zebrafish embryos / larvae than pemetrexed - a commonly used anticancer drug - for which the maximum non-toxic concentration is 16 μΜ. The maximum non-toxic concentrations for the compounds of the invention are shown in Table 3.
Przykład 1Example 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 15 ml 1-butanolu dodano 0,02 mola (3,40 g) estru etylowego kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego oraz 2,9 ml trietyloaminy. Ta egzotermiczna reakcja spowodowała wytrącenie się osadu. Po dodaniu 12 ml 1-butanolu zawiesinę reakcyjną doprowadzono do wrzenia celem całkowitego rozpuszczenia osadu. Klarowny roztwór ogrzewano jeszcze przez 5 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oziębiono. Wydzielony osad odsączono, a następnie przemyto na sączku wodą (10 ml) i zimnym metanolem (5 ml). Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 3 : 2. Otrzymano 8-fenylo-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 213-214°C z 75% wydajnością teoretyczną.0.02 mol (3.40 g) of 3,3,3-trifluoro-2-acid ethyl ester was added to a suspension of 0.02 mol (6.08 g) of 1-phenyimidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide in 15 ml of 1-butanol. -oxopropane and 2.9 ml of triethylamine. This exothermic reaction caused a precipitate to form. After the addition of 12 ml of 1-butanol, the reaction suspension was brought to reflux to dissolve the solid completely. The clear solution was heated for an additional 5 hours at the reflux temperature of the solvent. The reaction mixture was concentrated to half its volume under reduced pressure, then cooled. The separated precipitate was filtered off, then washed on the filter with water (10 ml) and cold methanol (5 ml). After drying, the precipitate was recrystallized from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide in a volume ratio of 3: 2. 8-phenyl-3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 was obtained. (6H) -one, mp 213-214 ° C in 75% theoretical.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4,14-4,29 (m, 4H, 2CH2), 7,20-7,82 (m, 5H, aromatyczne-H).4.14-4.29 (m, 4H, 2CH2), 7.20-7.82 (m, 5H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):
3080 (aromatyczne C-H), 2911,2871 (metylenowe C-H), 1699 (C=0), 1588, 1511,1453 (szkielet aromatyczny), 1555 (C=N), 1473 (metylenowe C-H), 1309, 1291, 1263, 1199, 1165, 1120 (CF3 stretching), 764, 693 (monopodstawiony pierścień benzenu).3080 (aromatic CH), 2911.2871 (methylene CH), 1699 (C = 0), 1588, 1511.1453 (aromatic backbone), 1555 (C = N), 1473 (methylene CH), 1309, 1291, 1263, 1199, 1165, 1120 (CF3 stretching), 764, 693 (monosubstituted benzene ring).
UV (MeOH): Xmax (e): 255 nm (14740), X’max (e): 328 nm (7440).UV (MeOH): Xmax (e): 255 nm (14740), X'max (e): 328 nm (7440).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 71 s.HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 71 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 269,2 s.HPLCods 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 269.2 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 108,9 s.HPLCam 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 108.9 s.
Przykład 2Example 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego i trietyloaminę otrzymano 8-(2-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 194-195°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 1) z 68% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to example 1 and using as reagents: 1- (2-methylphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone, 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester and triethylamine, 8- (2-methylphenyl) was obtained -3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one, m.p. 194-195 ° C (after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide in a 2: 1 volume ratio) with 68% theoretical yield.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,27 (s, 3H, CH3), 4,05-4,30 (m, 4H, 2CH2), 7,29-7,45 (m, 4H, aromatyczne-H).2.27 (s, 3H, CH3), 4.05-4.30 (m, 4H, 2CH2), 7.29-7.45 (m, 4H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):
3073, 3058, 3034 (aromatyczne C-H), 2975, 2949, 2910 (metylowe C-H oraz metylenowe C-H), 1693 (C=0), 1588, 1525, 1455 (szkielet aromatyczny), 1556 (C=N), 1470, 1379 (aromatyczne C-CH3), 1306, 1286, 1264, 1202, 1160, 1146, 1126 (CF3), 760 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).3073, 3058, 3034 (aromatic CH), 2975, 2949, 2910 (methyl CH and methylene CH), 1693 (C = 0), 1588, 1525, 1455 (aromatic backbone), 1556 (C = N), 1470, 1379 (aromatic C-CH3), 1306, 1286, 1264, 1202, 1160, 1146, 1126 (CF3), 760 (1,2-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): Xmax (e): 231 nm (8320), X’max (e): 317,5 nm (5120).UV (MeOH): Xmax (e): 231nm (8320), X'max (e): 317.5nm (5120).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 83 s.HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 83 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 242,9 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 242.9 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 102,2 s.HPLC and am 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 102.2 s.
Przykład 3Example 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazoIidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego i trietyloaminę otrzymano 8-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 267-268°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1 : 1 ) z 74% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to example 1 and using as reagents: 1- (4-methylphenyl) imidazoIidin-2-one hydrazone hydrazone, 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester and triethylamine, 8- (4-methylphenyl) was obtained -3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one, mp 267-268 ° C (after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide in a 1: 1 v / v ratio) with 74% theoretical yield.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
2,31 (s, 3H, CH3), 4,12-4,26 (m, 4H, 2CH2), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H, aromatyczne-H-2’ i H-6’), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H, aromatyczne-H-3’ i H-5’).2.31 (s, 3H, CH3), 4.12-4.26 (m, 4H, 2CH2), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H, aromatic-H-2 'and H- 6 '), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H, aromatic-H-3' and H-5 ').
PL 236 362 Β1PL 236 362 Β1
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm 1 ):
3109, 3086, 3065, 3043 (aromatyczne C-H), 2974, 2932, 2904 (metylowe C-H oraz metylenowe C-H), 1702 (C=0), 1584, 1510, 1483, 1455 (szkielet aromatyczny), 1552 (C=N), 1473, 1368 (aromatyczne C-CH3), 1333, 1315, 1285, 1259, 1200, 1178, 1120 (CF3), 819 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).3109, 3086, 3065, 3043 (aromatic CH), 2974, 2932, 2904 (methyl CH and methylene CH), 1702 (C = 0), 1584, 1510, 1483, 1455 (aromatic backbone), 1552 (C = N) , 1473, 1368 (aromatic C-CH 3 ), 1333, 1315, 1285, 1259, 1200, 1178, 1120 (CF 3 ), 819 (1,4-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): 7max (e): 256 nm (10100), X’max (e): 329,5 nm (4860).UV (MeOH): 7 ma x (e): 256 nm (10100), X ' ma x (e): 329.5 nm (4860).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 85,5 s.HPLCchiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 85.5 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r - 399,7 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): (r - 399.7 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r = 119,4 s.HPLCam 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): (r = 119.4 s.
Przykład 4Example 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego i trietyloaminę otrzymano 8-(2-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-on o temperaturze topnienia 221-222°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 :1) z 70% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to Example 1 and using as reagents: 1- (2-methoxyphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydroiodide, 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester and triethylamine, 8- (2-methoxyphenyl) was obtained -3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6 H) - one, mp 221-222 ° C (after crystallization from methanol and dimethylformamide in a volume ratio of 2: 1) with 70% theoretical yield.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d 6, TMS, 300 MHz):
3,83 (s, 3H, OCH3), 4,04-4,29 (m, 4H, 2CH2), 7,02-7,49 (m, 4H, aromatyczne-H).3.83 (s, 3H, OCH 3), 4,04-4,29 (m, 4H, 2 CH 2), 7,02-7,49 (m, 4H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm 1 ):
3072 (aromatyczne C-H), 2941, 2904, 2840 (metylenowe C-H oraz metoksy C-H), 1703 (C=0 Stretching), 1601, 1499, 1457 (szkielet aromatyczny), 1561 (C=N), 1476 (metylenowe C-H), 1306,1281, 1246, 1180, 1161, 1139, 1123 (CF3), 1267, 1016 (C-O-C), 765 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).3072 (aromatic CH), 2941, 2904, 2840 (methylene CH and methoxy CH), 1703 (C = 0 Stretching), 1601, 1499, 1457 (aromatic backbone), 1561 (C = N), 1476 (methylene CH), 1306, 1281, 1246, 1180, 1161, 1139, 1123 (CF3), 1267, 1016 (COC), 765 (1,2-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): 7max (e): 232 nm (10100), X’max (e): 318,5 nm (7120).UV (MeOH): 7 ma x (e): 232 nm (10100), X ' ma x (e): 318.5 nm (7120).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 68,9 s.HPLCchiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 68.9 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r - 209,3 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): (r - 209.3 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r = 99,4 s.HPLCam 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): (r = 99.4 s.
Tabela 1Table 1
Aktywność przeciwnowotworowa (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych pochodnych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onu (o wzorze ogólnym 1) podstawionych fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem w stężeniu efektywnymAntitumor activity (expressed as a percentage of cell growth inhibition) of the new 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6/7) -one derivatives (of formula overall 1) substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl in effective concentration
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)Vero - (ECACC 88020401) - GMK clone, Green monkey kidney cells - Macaccus rhesus (reference normal line)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)A549 (ECACC 86012804) - human lung cancer cells (reference tumor line)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)HeLa (ECACC 93021013) - human cervical cancer cells (reference tumor line)
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)T47D (ECACC 85102201) - human breast cancer cells (reference tumor line)
PL 236 362 Β1PL 236 362 Β1
Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,18 mM (pochodna fenylowa), 0,17 mM (pochodna 2-metylofenylowa i 4-metylofenylowa), 0,16 mM (pochodna 2-metoksyfenylowa).The effective concentration of 50 pg / ml corresponds to the following molar concentrations: 0.18 mM (phenyl derivative), 0.17 mM (2-methylphenyl and 4-methylphenyl derivative), 0.16 mM (2-methoxyphenyl derivative).
Pemetreksed w stężeniu 75 pg/m1, co odpowiada 0,18 mM.Pemetrexed at a concentration of 75 pg / m1, corresponding to 0.18 mM.
Tabela 2Table 2
Aktywność antyhemolityczna (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: AA i Troloksu) nowych pochodnych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onu (o wzorze ogólnym 1) podstawionych fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem w stężeniu 0,2 mMAnthemolytic activity (with respect to the positive controls: AA and Trolox) of the new 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6/7) -one derivatives (of general formula 1) substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl at a concentration of 0.2 mM
H2O2 - nadtlenek wodoruH2O2 - hydrogen peroxide
AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny)AAPH - 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride
AA - kwas askorbinowyAA - ascorbic acid
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowyTrolox - 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid
Tabela 3Table 3
Maksymalne nietoksyczne dla zarodków danio pręgowanego (Danio reno) stężenia (wyznaczone w 120 h po zapłodnieniu) nowych pochodnych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onu (o wzorze ogólnym 1) podstawionych fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylemMaximum non-toxic for zebrafish embryos (Danio reno) concentrations (determined at 120 h after fertilization) of new 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 ( 6/7) -one (of general formula 1) substituted by phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl
Zastrzeżenia patentowePatent claims
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429161A PL236362B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429161A PL236362B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429161A1 PL429161A1 (en) | 2020-01-02 |
| PL236362B1 true PL236362B1 (en) | 2021-01-11 |
Family
ID=69160832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429161A PL236362B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236362B1 (en) |
-
2019
- 2019-03-06 PL PL429161A patent/PL236362B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429161A1 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1287748A3 (en) | Method of producing arylopropanolamines or pharmaceutically acceptable salts (versions) | |
| KR100345942B1 (en) | 1-phenylpyrazole compounds or optical isomers therof, and pharmaceutical compositions for treatment of hyperuricacidemia and gout comprising said compounds as effective ingredient | |
| RU2094430C1 (en) | Acryloyl-substituted pyrrole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical composition based thereon, and method of preparation thereof | |
| EP3842423B1 (en) | 3-azabicyclo[3,1,1]heptane derivative and pharmaceutical composition comprising same | |
| NO20130663L (en) | Method for Preparation of Aminocrotonyl Compounds | |
| JPS6157587A (en) | Condensed heterocyclic derivative and antiulcerative | |
| KR20070036025A (en) | Process for the preparation of substituted triazole compounds | |
| PL236362B1 (en) | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use | |
| RU2443678C1 (en) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| CN107652218B (en) | Dihydropyrrolidone derivative and application thereof in preparation of antitumor drugs | |
| PL236363B1 (en) | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use | |
| CN117479934A (en) | HIPK2 inhibitors for the treatment of renal fibrosis | |
| KR100962581B1 (en) | Novel cinnamaldehyde derivatives having improved solubility in water, a method for preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| PL236364B1 (en) | 8-Substituted-3-(propan-2-yl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones, method of their preparation and medical use | |
| AL-SULTANI et al. | Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives. | |
| CA3135449A1 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| KR101876750B1 (en) | Novel 2-amine substituted 1,4-naphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient | |
| KR20210052478A (en) | Hydrazinopurine compound and triazolopurine compound for inhibiting xanthine oxidase | |
| CN114276330B (en) | Piperidone compound and preparation method and application thereof | |
| KR102617885B1 (en) | Novel (E)-N'-((1-(4-chlorobenzyl)-1H-indol-3-yl)methylene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazides and an anticancer composition comprising the same as an active ingredient | |
| Bansal et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 6‐arylpyridazinones as potent vasorelaxants | |
| JPH04225955A (en) | Substituted benzhydril-2-hydroxypropylpiperazine derivatives | |
| PL243307B1 (en) | 3-(4-Fluorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl, dialkylphenyl and alkoxyphenyl, method for their preparation and medical use | |
| PL224678B1 (en) | 3-(2-Phenylethyl)-8-aryl-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4] triazin-4(6H)-ones, method for obtaining them and medical applications | |
| PL223702B1 (en) | 3-(2-Thienyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyne-4(6H)-ones substituted by mono- or dichlorophenyl, method of obtaining and medical application |