RU2443678C1 - Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture - Google Patents

Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture Download PDF

Info

Publication number
RU2443678C1
RU2443678C1 RU2010142521/04A RU2010142521A RU2443678C1 RU 2443678 C1 RU2443678 C1 RU 2443678C1 RU 2010142521/04 A RU2010142521/04 A RU 2010142521/04A RU 2010142521 A RU2010142521 A RU 2010142521A RU 2443678 C1 RU2443678 C1 RU 2443678C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
naphthoquinone
culture
fluorinated
cancer cells
Prior art date
Application number
RU2010142521/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Георгий Александрович Невинский (RU)
Георгий Александрович Невинский
Ольга Дмитриевна Захарова (RU)
Ольга Дмитриевна Захарова
Леонид Иванович Горюнов (RU)
Леонид Иванович Горюнов
Надежда Михайловна Трошкова (RU)
Надежда Михайловна Трошкова
Виталий Давидович Штейнгарц (RU)
Виталий Давидович Штейнгарц
Original Assignee
Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН)
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН), Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) filed Critical Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН)
Priority to RU2010142521/04A priority Critical patent/RU2443678C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2443678C1 publication Critical patent/RU2443678C1/en

Links

Images

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to novel fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone of general formula (II), having cytotoxic effect on human cancer cells in a culture. In formula
Figure 00000012
(II) R = NHCH2COOH, NHCH2COOC2H5, NH(CH2)5COOH, NH(CH2)3COOH, NH(CH2)2COOH, OOC(CH2)3NH2.
EFFECT: disclosed compounds can be used in medicine for therapy of malignant growths.
1 dwg, 4 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим аминокислотные фрагменты и обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.The invention relates to the field of bioorganic chemistry and molecular biology, in particular to fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone containing amino acid fragments and having cytotoxic activity against human cancer cells in culture.

Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклинзависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. В связи с этим, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.Mammalian cells typically use reversible phosphorylation of tyrosine residues in proteins to transmit an extracellular signal to intracellular targets. Given this, the violation of mediators of signal transmission through phosphorylation of proteins, namely protein kinases and phosphatases, is associated with the development of a large number of human diseases, including cancer. It is known that Cdc25A and Cd25B phosphatases are important for cell cycle control and activate cyclin-dependent kinases, which play an important role in the regulation of cell proliferation. Human Cdc25A and Cd25B phosphatases possess oncogenic properties and are overexpressed in various human cancer cells. In this regard, they are of interest as targets for anti-cancer drugs [Boutros R., Dosier C., Ducommun B. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Among the large number of different compounds studied, only some naphthoquinone derivatives [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs 2000. V.18, P.149; Pesttell K.E., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V. 19. P.6607], and especially naphthoquinone NSC 95397 from the National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] have the ability to effectively inhibit Cdc25A phosphatase.

Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.Е. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Показано, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson М., Nguyen Т., Wipf Р., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. Р.1810-1820]. Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям С(2), С(3) и С(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. Коровая структура пара-хинона входит в состав 14-ти широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].It has been shown that para-naphthoquinones, 7-aminoquinolin-5.8-quinones and substituted isoquinolin-5.8-quinones are core structures for the synthesis of potential Cdc25 phosphatase inhibitors; an example of such derivatives is compound DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo B., Nguyen T., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Quinone derivatives have been shown to inactivate Cdc25B phosphatase either by Michael reaction or by oxidation of a catalytically important cysteine residue [Brisson M., Nguyen T., Wipf R., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. P.1810-1820]. It is known that some substituted quinoline-5,8-quinone derivatives at positions C (2), C (3) and C (4) are effective inhibitors of Cdc25B phosphatase and cancer cell growth [Cossy J., Belotti D., Brisson M. , et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. The crust structure of para-quinone is part of 14 widely used in the clinic drugs and appears to be fundamental for the synthesis of new potential enzyme inhibitors that are targets in anti-cancer therapy [Cossy J., Belotti D., Brisson M., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].

Известен тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Нер3В клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.H. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный-Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.Known tetrafluorinated 2- (2-mercaptoethanol) -3-methyl-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-naphthoquinone (fluorinated-Cpd 5), which has a higher activity in suppressing the growth of Hep3B cells than the original Cpd 5 (Ham WH et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Fluorinated-Cpd 5 was obtained by the reaction of 2-methyl-3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-naphthoquinone with 2-mercaptoethanol.

Недостатками известного Cpd 5 соединения и его фторированного производного являются их высокая токсичность, поскольку они содержат атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.The disadvantages of the known Cpd 5 compound and its fluorinated derivative are their high toxicity, since they contain sulfur atoms - thiol groups, which are easily oxidized (subjected to oxidative stress) with the formation of toxic radicals.

Наиболее ближайшим к заявляемым соединениям - прототипом, является средство, представляющее собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I):The closest to the claimed compounds - the prototype is a tool that represents a fluorinated derivative of 1,4-naphthoquinone of the General formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

где 1) R1=NHC(СН3)3, R2, R3=F; 2) R1=NHCH2CH2SCH3, R2, R3=F; 3) R1=N(СН2СН3)2, R2, R3=F; 4) R1=N(CH2CH2)2O, R2, R3=F; 5) R1=NHCH2CH2CH2CH3, R2, R3=F; 6) R1=NHC6H5, R2, R3=F; 7) R1=N(CH3)CH2CH2OH, R2, R3=F; 8) R1, R3=NHCH2CH2CH2CH3, R2=F; 9) R1=N(CH2CH2OH)2, R2, R3=F; 10) R1=NHC6H5, R2=СН3, R3=F; 11) R1=ОСН3, R2, R3=F; 12) R1=NH(CH2)2SS(CH2)2HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R2, R3=F; 13) R1=NHC2H5, R2, R3=F; 14) R1=N+C5H5, R2=O-, R3=F; 15) R1=NHCH2CH2OH, R2, R2=F; 16) R1, R2=ОСН3, R3=F, обладающее цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре (патент RU 2387635, С2, 27.04.2010).where 1) R 1 = NHC (CH 3 ) 3 , R 2 , R 3 = F; 2) R 1 = NHCH 2 CH 2 SCH 3 , R 2 , R 3 = F; 3) R 1 = N (CH 2 CH 3 ) 2 , R 2 , R 3 = F; 4) R 1 = N (CH 2 CH 2 ) 2 O, R 2 , R 3 = F; 5) R 1 = NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , R 2 , R 3 = F; 6) R 1 = NHC 6 H 5 , R 2 , R 3 = F; 7) R 1 = N (CH 3 ) CH 2 CH 2 OH, R 2 , R 3 = F; 8) R 1 , R 3 = NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , R 2 = F; 9) R 1 = N (CH 2 CH 2 OH) 2 , R 2 , R 3 = F; 10) R 1 = NHC 6 H 5 , R 2 = CH 3 , R 3 = F; 11) R 1 = OCH 3 , R 2 , R 3 = F; 12) R 1 = NH (CH 2 ) 2 SS (CH 2 ) 2 HN (2-pentafluoro-1,4-naphthoquinonyl), R 2 , R 3 = F; 13) R 1 = NHC 2 H 5 , R 2 , R 3 = F; 14) R 1 = N + C 5 H 5 , R 2 = O - , R 3 = F; 15) R 1 = NHCH 2 CH 2 OH, R 2 , R 2 = F; 16) R 1 , R 2 = OCH 3 , R 3 = F, with cytotoxic activity against human cancer cells in culture (patent RU 2387635, C2, 04/27/2010).

Известные соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами.Known compounds are prepared by reacting hexafluoro-1,4-naphthoquinone or 2-methylpentafluoro-1,4-naphthoquinone (for compound 10) with nitrogen- and oxygen-centered nucleophiles.

Недостатком известных соединений является то, что они проявляют сильное различие в ингибировании роста раковых клеток различного типа и некоторые из них подавляют рост раковых и обычных клеток при почти одинаковых концентрациях.A disadvantage of the known compounds is that they exhibit a strong difference in inhibiting the growth of cancer cells of various types and some of them inhibit the growth of cancer and ordinary cells at almost the same concentrations.

Технической задачей данного изобретения является создание фторированных производных 1,4-нафтохинона, содержащих аминокислотные фрагменты и обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.The technical task of this invention is the creation of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone containing amino acid fragments and possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture, as well as less prone to reactions with formation of radical derivatives toxic to cells in the processes of oxidative stress.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемыми фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы (II):The technical task is achieved by the proposed fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone of the general formula (II):

Figure 00000002
Figure 00000002

где:Where:

1) R=NHCH2COOH1) R = NHCH 2 COOH 4) R=NH(СН2)3СООН4) R = NH (CH 2 ) 3 COOH 2) R=NHCH2COOC2H5 2) R = NHCH 2 COOC 2 H 5 5) R=NH(CH2)2COOH5) R = NH (CH 2 ) 2 COOH 3) R=NH(CH2)5COOH3) R = NH (CH 2 ) 5 COOH 6) R=ООС(СН2)3NH2 6) R = OOS (CH 2 ) 3 NH 2

Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (III) с аминокислотой или ее эфиром и характеризуют с помощью методов элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения, спектров ЯМР 1Н и 19F. Ниже приведена общая схема получения заявляемых соединений:The proposed compounds are prepared by reacting hexafluoro-1,4-naphthoquinone (III) with an amino acid or its ether and are characterized by high resolution elemental analysis or mass spectroscopy, 1 H and 19 F NMR spectra. The following is a general scheme for preparing the claimed compounds:

Figure 00000003
Figure 00000003

где HR: 1)H2NCH2COOH; 2) H2NCH2COOC2H5; 3) H2N(CH2)5СООН; 4) H2N(СН2)3СООН; 5) H2N(CH2)2COOH; 6) HOOC(CH2)3NH2.where HR: 1) H 2 NCH 2 COOH; 2) H 2 NCH 2 COOC 2 H 5 ; 3) H 2 N (CH 2 ) 5 COOH; 4) H 2 N (CH 2 ) 3 COOH; 5) H 2 N (CH 2 ) 2 COOH; 6) HOOC (CH 2 ) 3 NH 2 .

Фторированные производные 1,4-нафтохинона в меньшей степени подвергаются реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса за счет отсутствия атомов серы и индукционного эффекта электроотрицательных атомов фтора, поэтому они могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы.Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are less reacted with the formation of radical derivatives toxic to cells in oxidative stress processes due to the absence of sulfur atoms and the induction effect of electronegative fluorine atoms, so they can be more promising compounds for the targeted suppression of the development of cancer cells synthesizing in increased amounts of oncogenic protein kinases and phosphatases.

В таблице 1 представлены заявляемые фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Физико-химические характеристики фторированных производных 1,4-нафтохинона представлены в таблице 2. Характеристики спектров ЯМР 1H и 19F представлены в таблице 3.Table 1 presents the inventive fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone and their structural formulas. Physico-chemical characteristics of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are presented in table 2. Characteristics of 1 H and 19 F NMR spectra are presented in table 3.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.The invention is illustrated by the following examples of specific production of the proposed compounds.

Пример 1.Example 1

Получение (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) уксусной кислоты (1). Раствор 0.147 г (1.96 ммоль) глицина в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 3 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре 23 дня. После очистки методом ТСХ (силикагель, незакрепленный слой, этилацетат) получили 0.147 г (61%) хинона (1) Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [М]+ 321.0055. C12H4F5NO4. Вычислено М 321.0055. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц):19F 2.0 уш.с. (F3), 23.2 д.т (J5,6 19.8, J5,7, J5,8 ~10) (F5), 19.6 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.6, J3,6 3.5) (F6), 15.7 д.т (J5,7 10.3, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 25.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 4.13 д (2Н, СН2, 4.5).Preparation of (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid (1). A solution of 0.147 g (1.96 mmol) of glycine in 0.5 ml of water was pinned to a suspension of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III) in 3 ml of dioxane and stirred at room temperature for 23 days. After purification by TLC (silica gel, loose layer, ethyl acetate), 0.147 g (61%) of quinone were obtained (1) Red-orange crystals, mp. > 120 ° C, with decomposition. Found [M] + 321.0055. C 12 H 4 F 5 NO 4 . Calculated M 321.0055. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 2.0 r.s. (F 3 ), 23.2 dt (J 5.6 19.8, J 5.7 , J 5.8 ~ 10) (F 5 ), 19.6 dd (J 5.6 , J 6.7 ~ 20, J 6.8 12.6, J 3.6 3.5) (F 6 ), 15.7 dt (J 5.7 10.3, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 25.6 d. t (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.8) (F 8 ); 1 H 4.13 d (2H, CH 2 , 4.5).

Пример 2.Example 2

Получение этилового эфира (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты (2). Смесь 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III), 0.157 г (1.13 ммоль) гидрохлорида этилового эфира глицина, 0.063 г (1.13 ммоль) КОН и 2 мл ДМСО перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (~5 мл), осадок отделяли на центрифуге, промывали водой и кристаллизовали из этанола. Выход хинона (2) 0.173 г (66%), красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [M]+ 349.0362. C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 6.7 уш.с. (F3), 24.5 д.т (J5,6 19.6, J5,7, J5,8 ~11) (F5), 19.8 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.2, J3,6 4.5) (F6), 15.8 д.т (J5,7 10.5, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 26.1 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 1.29 т (3Н, СН3, 7.2), 4.26 к (2Н, СН2, 7.2), 4.26 д.д (2Н, СН2, 3.8, 5.9), 5.89 уш.с (1Н, NH).Obtaining ethyl ester (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid (2). A mixture of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III), 0.157 g (1.13 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride, 0.063 g (1.13 mmol) of KOH, and 2 ml of DMSO was stirred for 24 h at room temperature. Then water (~ 5 ml) was added, the precipitate was centrifuged, washed with water and crystallized from ethanol. The yield of quinone (2) 0.173 g (66%), red crystals, so pl. 139-142 ° C. Found [M] + 349.0362. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated M 349.0368. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 6.7 r.s. (F 3 ), 24.5 dt (J 5.6 19.6, J 5.7 , J 5.8 ~ 11) (F 5 ), 19.8 dd (J 5.6 , J 6.7 ~ 20, J 6.8 12.2, J 3.6 4.5) (F 6 ), 15.8 dt (J 5.7 10.5, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 26.1 d. t (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.8) (F 8 ); 1 H 1.29 t (3H, CH 3 , 7.2), 4.26 q (2H, CH 2 , 7.2), 4.26 dd (2H, CH 2 , 3.8, 5.9), 5.89 br s (1H, NH).

Пример 3Example 3

Получение 3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) масляной кислоты (4). Смесь 0.101 г (0.380 ммоль) хинона (III), 0.051 г (0.495 ммоль) γ-аминомасляной кислоты и 7 мл диоксана перемешивали 11 суток при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, растворитель удаляли в вакууме. Получили 0.108 г (81%) хинона (4), красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; F 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 5.7 уш.с. (F3), 22.7 д.д.д. (J5,6 19.0, J5,7 9.2, J5,8 12.2) (F5), 17.5 д.д.т. (J5,6, J6,7 ~19, J6,8 11.1, J3,6 4.3) (F6), 13.5 д.т. (J5,7 9.2, J6,7, J7,8 ~19) (F7), 24.6 д.т. (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.0) (F8); 1Н 1.94 (2Н, CH2), 2.40 т (2Н, CH2, 7.3), 3.60 м (2Н, СН2), 6.6 уш.с. (1Н, NH), 10.6 уш.с. (1Н, СООН).Preparation of 3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) butyric acid (4). A mixture of 0.101 g (0.380 mmol) of quinone (III), 0.051 g (0.495 mmol) of γ-aminobutyric acid and 7 ml of dioxane was stirred for 11 days at room temperature. The precipitate was separated in a centrifuge, the solvent was removed in vacuo. Received 0.108 g (81%) of quinone (4), red crystals, so pl. 192 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.86; H 2.33; F 26.93. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; F 4.01. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 5.7 r.s. (F 3 ), 22.7 dd (J 5.6 19.0, J 5.7 9.2, J 5.8 12.2) (F 5 ), 17.5 d.t. (J 5.6 , J 6.7 ~ 19, J 6.8 11.1, J 3.6 4.3) (F 6 ), 13.5 dt (J 5.7 9.2, J 6.7 , J 7.8 ~ 19) (F 7 ), 24.6 d.t. (J 5.8 , J 6.8 ~ 12, J 7.8 19.0) (F 8 ); 1 H 1.94 (2H, CH 2 ), 2.40 t (2H, CH 2 , 7.3), 3.60 m (2H, CH 2 ), 6.6 br.s. (1H, NH), 10.6 br.s. (1H, COOH).

Пример 4Example 4

Получение пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты (6). Раствор 0.101 г (0.98 ммоль) γ-аминомасляной кислоты в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 2 мл диоксана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 суток. Растворители удаляли в вакууме водоструйного насоса, из сухого остатка экстрагировали хлороформом фракцию, обогащенную хиноном (6). Растворитель удаляли отгонкой, остаток очищали многократной перекристаллизацией из хлороформа. Получили 0.066 г (25%) хинона (6), желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; N 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 19.7 д.м (J3,6 4.7) (F3), 26.4 д.д.т (J5,6 19.7, J5,7, J5,8 ~12, J3,5 0.9) (F5), 21.0 д.д.т (J5,6, J6,7 ~19.5, J6,8 12.7, J3,6 4.7) (F6), 18.2 д.т (J5,7 11.7, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 27.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12.3, J7,8 20.0) (F8); 1H 2.15 м (2Н, CH2), 2.32 т (2Н, CH2, 8.2), 3.42 т (2Н, СН2, 6.9), 5.75 уш.с (2Н, NH2).Preparation of pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester of 4-aminobutyric acid (6). A solution of 0.101 g (0.98 mmol) of γ-aminobutyric acid in 0.5 ml of water was pinned to a suspension of 0.200 g (0.75 mmol) of quinone (III) in 2 ml of dioxane. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 days. Solvents were removed in a vacuum of a water-jet pump; a fraction enriched in quinone was extracted from the dry residue with chloroform (6). The solvent was removed by distillation, the residue was purified by repeated recrystallization from chloroform. Received 0.066 g (25%) of quinone (6), yellow crystals, so pl. > 120 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.83; H 2.34; N, 4.05. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; N, 4.01. NMR spectrum, δ / ppm. (J / Hz): 19 F 19.7 dm (J 3.6 4.7) (F 3 ), 26.4 dd (J 5.6 19.7, J 5.7 , J 5.8 ~ 12, J 3.5 0.9) (F 5 ), 21.0 dt (J 5.6 , J 6.7 ~ 19.5, J 6.8 12.7, J 3.6 4.7) (F 6 ), 18.2 dt (J 5.7 11.7, J 6.7 , J 7.8 ~ 20) (F 7 ), 27.6 dt (J 5.8 , J 6.8 ~ 12.3, J 7.8 20.0) (F 8 ); 1 H 2.15 m (2H, CH 2 ), 2.32 t (2H, CH 2 , 8.2), 3.42 t (2H, CH 2 , 6.9), 5.75 br.s (2H, NH 2 ).

Пример 5Example 5

Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% СО2 в 96-луночных планшетах.Conducted a test of the effect of the proposed compounds on the growth of various cancer cell lines in culture. MCF-7 human mammary adenocarcinoma cells were grown in IMDM medium, human myeloma cells (line RPMI 6228) were grown using RPMI 1640 medium with 40 μg / ml gentamicin and in the presence of 10% fetal bovine serum manufactured by Biolot in an atmosphere with 5 % CO 2 in 96-well plates.

Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формированияTo compare the relative activity of all compounds under the same conditions, they were dissolved in DMSO in high concentration (10 mg / ml), and then the stock solution was diluted with DMSO to obtain a series of solutions with the desired concentration. When using breast adenocarcinoma cells after formation

50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3-х суток.The studied preparations of fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives were added to a 50-70% monolayer in the culture medium (the volume of added reagents was 1/100 of the total volume of the culture medium, the amount of DMSO was 1% of the final volume) and the cell culture was monitored for 3- x days.

При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2×105 клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).When using cells of the human myeloma line, which is a suspension culture, the cells were scattered in a 96-well plate in an amount of 100 μl per well, a concentration of 2 × 10 5 cells / ml; after 12-24 hours, the studied preparations of fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives were added (the volume of added reagents was 1/100 of the total volume of the culture medium, the amount of DMSO was 1% of the final mixture volume in the well).

Действие фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.The action of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone on MCF-7 and RPMI 6228 cells in culture and suppression of their growth was carried out using a test based on the ability of mitochondrial dehydrogenases to convert water-soluble 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) in formazan (MTT test), which crystallizes inside the cell. Since enzymes do not function in nonviable cells and there are no cofactors of this transformation, they are not stained with MTT. The resulting formazan precipitate in viable cells was dissolved in isopropanol and its amount was determined spectrophotometrically by absorption at a wavelength of λ = 560 nm.

В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста.As a positive control used cells that were grown in the absence of fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone. It was found that DMSO in the used concentration (1%) does not significantly affect the growth of cancer cells. In addition, it was found that the studied compounds do not affect the staining of cells in the MTT test, if they are added to the wells with cells immediately before the test.

Для оценки относительной активности всех предлагаемых соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на фиг.1 приведены данные для трех из исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На фиг.1 приведены данные для хинонов С-1 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота), С-2 (этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты) и С-6 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диокса-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.To assess the relative activity of all proposed compounds in suppressing the growth of cancer cells, the dependences of the number of living cells on the concentration of these compounds were investigated. As an example, figure 1 shows data for three of the investigated compounds. Determination of the concentration of compounds (C 50 ) at which the inhibition (inhibition) of cell growth occurs by half (50%) was carried out using the MTT test. Figure 1 shows the data for quinones C-1 (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid), C-2 (ethyl ether (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid) and C-6 (3,5,6,7,8-pentafluoro-1 4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester of 4-aminobutyric acid). The number of living cells in the control (incubation of cells without compounds) was taken as 100%.

С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, C50) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч приведены в табл.4, где *приведены усредненные данные для как минимум трех независимых экспериментов. **Для соединения 4 указано понижение количества жизнеспособных клеток в процентах в присутствии ингибитора в максимальной концентрации (25 мкг/мл), а для соединений 5 и 6 при этой концентрации заметного ингибирования роста клеток не обнаружено.Using these curves, the concentration of the compound (C 50 ) was determined at which the inhibition (inhibition) of cell growth by half occurs. Data on the effect of the claimed compounds (inhibition by 50%, C 50 ) on the growth of cancer cells of human myeloma (RPMI 6228) and human adenocarcinoma (MCF-7), as well as control cells of murine fibroblasts of the LMTK line after incubation for 48 hours are given in table .4, where * the averaged data for at least three independent experiments are given. ** For compound 4, a decrease in the number of viable cells in percent in the presence of an inhibitor at the maximum concentration (25 μg / ml) is indicated, and for compounds 5 and 6, at this concentration, no noticeable inhibition of cell growth was found.

Из таблицы 4 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 3,2-63,5 мкМ (или 0,1-7,5 мкг/ мл). Большая часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1, 4-6) демонстрирует значения C50 в диапазоне 20-63,5 мкМ в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединения 2 и 3 ингибируют рост этих клеток в более низких концентрациях (3,2-11 мкМ).Table 4 shows that the proposed compounds inhibit the growth of cancer myeloma cells (RPMI 6228) and human adenocarcinoma (MCF-7) in culture at concentrations of 3.2-63.5 μm (or 0.1-7.5 μg / ml) . Most of the new fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives (compounds 1, 4-6) show C 50 values in the range of 20-63.5 μM for two types of cancer cells (RPMI 6228 and MCF-7), while the compounds 2 and 3 inhibit the growth of these cells at lower concentrations (3.2-11 μM).

Фторированные производные 1,4-нафтохинона являются ингибиторами Cdc25A и Cd25B фосфатаз, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Поскольку модификация киназ должна вести к гибели клеток, фторированные производные 1,4-нафтохинона проявляют цитотоксичность (как и другие известные антираковые препараты) как по отношению к раковым, так и по отношению к нормальным соматическим клеткам млекопитающих. Однако фторированные 1,4-нафтохиноны в большей степени ингибируют именно раковые клетки, а не обычные клетки млекопитающих.Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are inhibitors of Cdc25A and Cd25B phosphatases, which play an important role in the regulation of cell proliferation and are overexpressed in various human cancer cells. Since the modification of kinases should lead to cell death, fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone exhibit cytotoxicity (like other well-known anti-cancer drugs) both in relation to cancerous cells and normal mammalian somatic cells. However, fluorinated 1,4-naphthoquinones to a greater extent inhibit cancer cells, rather than ordinary mammalian cells.

Из табл.4 также видно, что подавление роста раковых клеток на 50% с помощью соединений 1, 2 и 3 происходит при концентрациях в 1,9-6,4 раз более низких, чем клеток нормальных фибробластов. Три соединения (4, 5 и 6), которые ингибируют рост раковых клеток двух типов (RPMI 6228 и MCF-7) примерно с одинаковой эффективностью (C50=40-63,5 мкМ), а заметного подавления роста клеток нормальных фибробластов не наблюдается даже при очень высоких концентрациях порядка 71-75 мкМ (25 мкг/мл). Полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона могут оказаться очень перспективными для избирательного подавления роста раковых клеток. Таким образом, предлагаемые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.From table 4 it is also seen that the suppression of the growth of cancer cells by 50% with the help of compounds 1, 2 and 3 occurs at concentrations 1.9-6.4 times lower than normal fibroblast cells. Three compounds (4, 5 and 6), which inhibit the growth of two types of cancer cells (RPMI 6228 and MCF-7) with approximately the same efficiency (C 50 = 40-63.5 μM), and no noticeable suppression of normal fibroblast cell growth was observed even at very high concentrations of the order of 71-75 μM (25 μg / ml). The data obtained indicate that some new fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone can be very promising for the selective suppression of cancer cell growth. Thus, the proposed new fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone are effective inhibitors of cancer cell growth and are potentially promising for their use in anti-cancer therapy.

Таблица 1Table 1 Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуреFluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture 1one (3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота(3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid

Figure 00000004
Figure 00000004
22 Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислотыEthyl ester (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid
Figure 00000005
Figure 00000005
 33 6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота6- (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) caproic acid
Figure 00000006
Figure 00000006
 4four 4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота4- (3,5,6,7,8-Pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) butyric acid
Figure 00000007
Figure 00000007
 55 3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота3- (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) propionic acid
Figure 00000008
Figure 00000008
 66 3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты4,6-aminobutyric acid 3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester
Figure 00000009
Figure 00000009

Таблица 2.Table 2. Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуреFluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture 1one (3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота(3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [M]+ 321.0055. C12H4F5NO4. Вычислено М 321.0055.Red-orange crystals, so pl. > 120 ° C, with decomposition. Found [M] + 321.0055. C 12 H 4 F 5 NO 4 . Calculated M 321.0055. 22 Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислотыEthyl ester (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) acetic acid Красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [М]+ 349.0362.
C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368.Red crystals, mp 139-142 ° C. Found [M] + 349.0362.
C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated M 349.0368. 33 6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота6- (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) caproic acid Бордовые кристаллы, т.пл. 168-170°С, с разложением. Найдено, %: С 50.64; Н 3.20; N 3.74. C16H12NO4. Вычислено, %: С 50.94; Н 3.21; N 3.71.Burgundy crystals, mp 168-170 ° C, with decomposition. Found,%: C 50.64; H 3.20; N, 3.74. C 16 H 12 NO 4 . Calculated,%: C 50.94; H 3.21; N, 3.71. 4four 4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота4- (3,5,6,7,8-Pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) butyric acid Красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; H 2.31; F 4.01.Red crystals, mp 192 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.86; H 2.33; F 26.93. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; F 4.01. 55 3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота3- (3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-ylamino) propionic acid Бордовые кристаллы, т.пл. >160°С, с разложением. Найдено, %: С 46.32; Н 1.80; N 4.29. C13H6F5NO4. Вычислено, %: С 46.58; Н 1.80; N 4.18.Burgundy crystals, mp > 160 ° C, with decomposition. Found,%: C 46.32; H 1.80; N, 4.29. C 13 H 6 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 46.58; H 1.80; N, 4.18. 66 3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты4,6-aminobutyric acid 3,5,6,7,8-pentafluoro-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphth-2-yl ester Желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C14H8F5NO4. Вычислено, %: C 48.15; H 2.31; N 4.01.Yellow crystals, mp > 120 ° C, with decomposition. Found,%: C 47.83; H 2.34; N, 4.05. C 14 H 8 F 5 NO 4 . Calculated,%: C 48.15; H 2.31; N, 4.01.

Figure 00000010
Figure 00000010

Таблица 4.Table 4. Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуреFluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture Тип клеток
Номер соединенияCell type
Connection number Величина С50, мкМ*The value of C 50 , μm * Отношение С50 для LMTK и раковых клетокC 50 ratio for LMTK and cancer cells RPMI 6228RPMI 6228 MCF-7Mcf-7 LMTKLMTK 1one 25,4±5,025.4 ± 5.0 20,0±4,020.0 ± 4.0 60±12,060 ± 12.0 2,4-3,02.4-3.0 22 6,8±1,86.8 ± 1.8 3,2±0,63.2 ± 0.6 13,0±3,013.0 ± 3.0 1,9-4,01.9-4.0 33 6,7±1,76.7 ± 1.7 14,0±3,014.0 ± 3.0 43,0±8,043.0 ± 8.0 3,3-6,43.3-6.4 4four 40,0±8,040.0 ± 8.0 50±10,050 ± 10.0 10,0±2,0%**10.0 ± 2.0% ** >>10>> 10 55 63,5±1263.5 ± 12 60±12,060 ± 12.0 Нет ингибирования**No inhibition ** >>100>> 100 66 56,2±11,056.2 ± 11.0 43,9±7,043.9 ± 7.0 Нет ингибирования**No inhibition ** >>100>> 100

Claims (1)

Фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (II):
Figure 00000011

где
1) R=NHCH2COOH 4) R=NH(СН2)3СООН 2) R=NHCH2COOC2H5 5) R=NH(CH2)2COOH 3) R=NH(CH2)5COOH 6) R=ООС(СН2)3NH2,

обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Fluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone of the general formula (II):
Figure 00000011

Where
1) R = NHCH 2 COOH 4) R = NH (CH 2 ) 3 COOH 2) R = NHCH 2 COOC 2 H 5 5) R = NH (CH 2 ) 2 COOH 3) R = NH (CH 2 ) 5 COOH 6) R = OOS (CH 2 ) 3 NH 2 ,

possessing cytotoxic activity against human cancer cells in culture.
RU2010142521/04A 2010-10-18 2010-10-18 Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture RU2443678C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) 2010-10-18 2010-10-18 Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) 2010-10-18 2010-10-18 Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2443678C1 true RU2443678C1 (en) 2012-02-27

Family

ID=45852273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010142521/04A RU2443678C1 (en) 2010-10-18 2010-10-18 Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2443678C1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2499789C1 (en) * 2012-11-01 2013-11-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture
RU2535676C1 (en) * 2013-08-06 2014-12-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture
CN104530062A (en) * 2015-01-07 2015-04-22 新乡医学院 1,4-naphthoquinone derivative and synthetic method thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2387635C1 (en) * 2008-08-11 2010-04-27 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (СО РАН) Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2387635C1 (en) * 2008-08-11 2010-04-27 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (СО РАН) Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zakharova O.A. et al, Cytotoxicity of new n-butylamino and sulfur-containing derivatives of polyfluorinated 1,4-naphthoquinone, EUR. J. MED. CHEM., 2010, 45(1), 270-274. *
Zakharova О.D. et al, Cytotoxicity of new alkylamino- and phenylamino-containing polyfluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone, EUR. J. MED. CHEM., 2010, 45(6), 2321-2326. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2499789C1 (en) * 2012-11-01 2013-11-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture
RU2535676C1 (en) * 2013-08-06 2014-12-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture
CN104530062A (en) * 2015-01-07 2015-04-22 新乡医学院 1,4-naphthoquinone derivative and synthetic method thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5606040A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5728830A (en) Farnesyltransferase inhibitor
Van der Merwe et al. 1304. Mycotoxins. Part II. The constitution of ochratoxins A, B, and C, metabolites of Aspergillus ochraceus wilh
EP3663286A1 (en) Photosensitizer and derivatives and application thereof
DE2844292A1 (en) PYRROLOBENZODIAZEPINE, THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF TUMOR DISEASES
KR0185717B1 (en) Glycyrrhetic acid derivatives
DE60316447T2 (en) FLAVONOID COMPOUNDS AS THERAPEUTIC ANTIOXIDANTS
EP0313874B1 (en) Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents
RU2443678C1 (en) Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture
WO2015154721A1 (en) Isoacteoside derivative and preparation method and use thereof
RU2387635C1 (en) Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture
Abd-Alla et al. Synthesis and antibacterial activity of certain quinoline derivatives
Kato et al. In vitro and ex vivo free radical scavenging activities of carazostatin, carbazomycin B and their derivatives.
Ruprich et al. Design, synthesis and biological testing of cyclohexenone derivatives of combretastatin-A4
RU2535676C1 (en) Phosphorus-containing fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives, possessing cytotoxic activity with respect to human cancer cells in culture
US4293700A (en) 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same
Ashby et al. Synthesis of N7-hydroxyethylguanine and O6-hydroxyethylguanine Markers for the reaction of ethylene oxide (EO) with DNA
RU2499789C1 (en) Alkylating fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture
WO2009102083A1 (en) Novel clitocybin derivatives, preparation method thereof and composition containing the extract of clitocybe aurantiaca kctc 11143bp or the novel clitocybin derivatives for prevention of aging as an active ingredient
Osawa et al. Prunusols A and B, novel antioxidative tocopherol derivatives isolated from the leaf wax of Prunus grayana Maxim
Kumar et al. Synthesis of new O-alkyl and alkyne–azide cycloaddition derivatives of 4′-methoxy licoflavanone: a distinct prenylated flavonoids depicting potent cytotoxic activity
KR101690665B1 (en) Novel 2-hydroxy curcuminoid derivatives, a method for preparing the same and pharmaceutical compositions for anticancer property comprising the same
FR2950890A1 (en) PROCESS FOR SYNTHESIZING 2-THIOHISTIDINE AND THE LIKE
KR100630905B1 (en) Cosmetic composition comprising novel hydroxyaniline derivative salts
JP2004210768A (en) Novel compound and pharmaceutical composition containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181019