PL235592B1 - Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie - Google Patents

Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie Download PDF

Info

Publication number
PL235592B1
PL235592B1 PL411062A PL41106215A PL235592B1 PL 235592 B1 PL235592 B1 PL 235592B1 PL 411062 A PL411062 A PL 411062A PL 41106215 A PL41106215 A PL 41106215A PL 235592 B1 PL235592 B1 PL 235592B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
iron
oil
composition according
composition
mixture
Prior art date
Application number
PL411062A
Other languages
English (en)
Other versions
PL411062A1 (pl
Inventor
Artur Wrzosek
Piotr KŁYS
Piotr Kłys
Mariusz CIĘCIARA
Mariusz Cięciara
Original Assignee
Cieciara Mariusz
Klys Piotr
Artur Wrzosek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cieciara Mariusz, Klys Piotr, Artur Wrzosek filed Critical Cieciara Mariusz
Priority to PL411062A priority Critical patent/PL235592B1/pl
Priority to SI201630935T priority patent/SI3247335T1/sl
Priority to RU2017118802A priority patent/RU2706690C2/ru
Priority to BR112017015795-0A priority patent/BR112017015795B1/pt
Priority to PT167055995T priority patent/PT3247335T/pt
Priority to UAA201707039A priority patent/UA122137C2/uk
Priority to CA2968821A priority patent/CA2968821C/en
Priority to KR1020177020534A priority patent/KR20170097765A/ko
Priority to MX2017009611A priority patent/MX2017009611A/es
Priority to EP16705599.5A priority patent/EP3247335B1/en
Priority to PCT/PL2016/000008 priority patent/WO2016118028A1/en
Priority to AU2016209744A priority patent/AU2016209744B2/en
Priority to DK16705599.5T priority patent/DK3247335T3/da
Priority to MA041579A priority patent/MA41579A/fr
Priority to ES16705599T priority patent/ES2829803T3/es
Publication of PL411062A1 publication Critical patent/PL411062A1/pl
Priority to IL253623A priority patent/IL253623B/en
Priority to CL2017001897A priority patent/CL2017001897A1/es
Publication of PL235592B1 publication Critical patent/PL235592B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/31—Brassicaceae or Cruciferae (Mustard family), e.g. broccoli, cabbage or kohlrabi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/55—Linaceae (Flax family), e.g. Linum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej o ściśle zdefiniowanej wielkości cząstek oraz jej zastosowanie w celu uzupełniania niedoborów żelaza. Kompozycja może być stosowana jako preparat farmaceutyczny lub suplement diety.
Żelazo jest jednym z najważniejszych pierwiastków niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Mikroelement ten jest głównym składnikiem transportującej tlen hemoglobiny. Reguluje proces prawidłowej produkcji czerwonych krwinek i hemoglobiny, warunkując prawidłowy transport tlenu w organizmie. Żelazo odgrywa również istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego, utrzymaniu prawidłowych funkcji poznawczych oraz w procesie podziału komórek. Dzienne zapotrzebowanie na żelazo uzależnione jest od wieku, płci i stanu zdrowia. Inne zapotrzebowanie występuje u osób dorosłych, inne u małych dzieci, kobiet w ciąży, matek karmiących, a także osób po zabiegach chirurgicznych wiążących się z dużą utratą krwi. Przyjmuje się, że średnio dzienne zapotrzebowanie na ten pierwiastek wynosi 10-20 mg, według Dyrektywy Komisji EU 2008/100/WE z dnia 28 października 2008 r. RDA dla żelaza wynosi 14 mg. Zaburzenia gospodarki żelazem mogą prowadzić do wielu niekorzystnych zmian w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu, z których najpoważniejsza to niedokrwistość. Jest to najczęściej występujący i najbardziej rozpowszechniony na świecie rodzaj anemii, objawiający się zbyt niskim poziomem hemoglobiny i małą ilością czerwonych krwinek.
Przyswajalność żelaza z produktów spożywczych jest stosunkowo niewielka i wynosi od kilku do maksymalnie 20%. Wiele osób sięga więc po preparaty posiadające w swym składzie żelazo, jednak, jak pokazują badania naukowe, jego przyswajalność w formie rozpuszczalnych soli również nie jest zbyt wysoka i nie przekracza zazwyczaj 25%.
Ze względu na trudne parametry dostępności biologicznej żelaza w lecznictwie stosuje się ten pierwiastek w postaci zróżnicowanych form chemicznych, dostosowanych do konkretnych postaci farmaceutycznych i dróg podania. Do najpopularniejszych i najczęściej stosowanych należą rozpuszczalne sole żelaza. Są to zarówno związki nieorganiczne, jak i organiczne, takie jak: siarczan (VI) żelaza (II), chlorek żelaza (III), pirofosforan żelaza (III), fumaran żelaza (II) czy glukonian żelaza (II). Znane są również preparaty zawierające żelazo elementarne. Postać oraz procentowa zawartość żelaza w rozpuszczalnej soli determinują wchłanianie, jak i jego późniejszą aktywność biologiczną. Z uwagi na dużą masę molową i niską zawartość procentową żelaza (10-36%) w jego solach oraz na ich utrudnioną biodostępność, w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego konieczne jest stosowanie dużych dawek soli żelaza, co powoduje nasilenie efektów ubocznych ze strony układu pokarmowego. Stosowanie dużych dawek rozpuszczalnych soli zwiększa również znacząco ryzyko zatruć lub przedawkowania preparatów zawierających żelazo, wymagających interwencji lekarskiej. Ogromne znaczenie ma również wartościowość żelaza wchodzącego w skład rozpuszczalnej soli jony żelaza Fe3+ wykazują się dużo gorszą biodostępnością niż jony Fe2+ (mechanizmem transportu żelaza jest związany z DMT (ang. Divalent Metal Transporter)).
Część z tych problemów rozwiązuje stosowanie żelaza elementarnego. Żelazo elementarne ulega transformacji do postaci zjonizowanej dopiero w przewodzie pokarmowym, pod wpływem soku żołądkowego i kwasu solnego w nim zawartego. Żelazo elementarne charakteryzuje się wysoką zawartością żelaza, przekraczającą 98%, oraz niską masą molową, co umożliwia użycie minimalnych jego dawek w celu pokrycia dziennego zapotrzebowania na ten pierwiastek, w porównaniu do soli żelaza (II).
Znana jest cała gama preparatów farmaceutycznych i suplementów diety uzupełniających niedobory żelaza lub pokrywających jego zwiększone zapotrzebowanie. Preparaty te występują w postaci tabletek, tabletek musujących, kapsułek, saszetek, jak i w formie płynnej, takiej jak syrop lub tonik.
Schemat uzupełniania niedoborów żelaza powinien mieć charakterystykę liniową, dostosowaną do osobniczych potrzeb. Najbardziej optymalnym rozwiązaniem jest preparat dający możliwość dawkowania żelaza w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Preparaty w postaci tabletek, tabletek musujących, kapsułek oraz saszetek charakteryzują się dawkowaniem progowym i nie dają możliwości indywidualnego sposobu regulacji dawki aplikowanego żelaza w prosty do przeliczenia sposób. Produkty w postaci syropu bądź płynu doustnego dają taką możliwość, jednak ich stosowanie wiąże się z ciemnymi przebarwieniami uzębienia. W zależności od zastosowanego źródła żelaza pojawia się również efekt metalicznego posmaku w ustach, który odbierany jest jako wrażenie negatywne.
PL 235 592 B1
Znane preparaty zawierające żelazo elementarne mają postać tabletek lub kapsułek. Znane są również przykłady kompozycji płynnych, zawierających niejonowe źródła żelaza w postaci żelaza elementarnego, na bazie wody jako nośnika. Z uwagi na właściwości utleniające wody kompozycje takie wymagają zastosowania szerokiej gamy dodatkowych substancji konserwujących i stabilizujących takich jak: EDTA, tert-butylohydrochinon (TBHQ), metylparaben czy propylparaben. Konieczność użycia tych substancji oraz ich limity ilościowe w produktach medycznych lub spożywczych ograniczają lub wręcz uniemożliwiają użycie takiej kompozycji w celu uzupełnienia niedoborów żelaza u dzieci i niemowląt. Reaktywność wody jako czynnika utleniającego w stosunku do żelaza w postaci atomowej stwarza również ryzyko dysproporcjonowania formy żelaza obecnego w produkcie pomiędzy formą atomową i formą jonów o różnej wartościowości (Fe2+, Fe3+), w trudnej do określenia wzajemnej proporcji.
Znany jest również przykład doustnej kompozycji weterynaryjnej zawierającej żelazo elementarne do stosowania dla niemowląt ssaków innych niż ludzkie, ujawniony w zgłoszeniu patentowym WO 2010/146155A1. Zgłoszenie to dotyczy preparatu w postaci żelu o wysokiej zawartości mikronizowanego żelaza elementarnego, z nośnikiem olejowym. Zawartość żelaza w preparacie może wynosić od 5 do 30%, korzystnie od 10 do 25%, najkorzystniej 20%. Korzystna wielkość cząstek żelaza elementarnego została zdefiniowana w przedziale 3-7 gm.
Tak mała wielkość cząstek, a co za tym idzie wynikające z niej duże rozwiniecie powierzchni substancji aktywnej, powoduje zwiększenie szybkości reakcji przemiany żelaza elementarnego do jonów żelaza Fe2+. Skutkuje to osiągnięciem w krótkim czasie w organizmie wysokiego stężenia żelaza w postaci jonów. Efekt szybkiego wzrostu stężenia jonów jest dodatkowo potęgowany przez wysoką zawartość żelaza w preparacie. Wysoka zawartość żelaza elementarnego w preparacie połączona z małą wielkością cząstek mogłaby się wydawać dla specjalisty niezwykle korzystna w kontekście uzupełniania jego niedoborów. Z kolei większe cząstki żelaza elementarnego o mniejszej powierzchni, których szybkość reakcji przemiany do formy jonów żelaza Fe2+ jest wolniejsza, mogłyby się wydawać mniej korzystne w procesie uzupełniania niedoborów żelaza z uwagi na mniejsze stężenie uzyskiwane w tej samej jednostce czasu. Jednak wysokie stężenie jonów żelaza nie oznacza wysokiej jego przyswajalności, ponieważ jest ona ograniczona przez szereg procesów biochemicznych zachodzących w organizmie żywym. Poziom żelaza w organizmie reguluje dwunastnica, właśnie tutaj komórki nabłonkowe, enterocyty, są odpowiedzialne za wchłanianie żelaza z pokarmu. Najlepiej poznanym mechanizmem transportu żelaza jest mechanizm związany z DMT (ang. Divalent Metal Transporter). Przenośnik metali dwuwartościowych (ang. Divalent Metal Transporter - DMT1) transportuje kationy żelaza oraz inne dwuwartościowe metale ze światła jelita do wnętrza enterocytów. Konieczna jest na tym etapie obecność białek pomocniczych, które redukują żelazo zawarte w diecie. Następnie dopiero żelazo zawarte w enterocytach jest transportowane do naczyń krwionośnych. Wysokie stężenie jonów Fe2+ uzyskiwane w krótkim przedziale czasowym, będące rezultatem użycia małej wielkości cząstek o dużej powierzchni reakcji, w połączeniu z biochemicznymi ograniczeniami procesu przyswajania żelaza, prowadzi do powstania niewykorzystanego przez organizm nadmiaru jonów. Niewykorzystany nadmiar jonów obecnych w wysokim stężeniu może prowadzić do szeregu zaburzeń równowagi mikrobiologicznej flory bakteryjnej w jelicie organizmu żywego. Liczne badania, prowadzone zarówno na modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, potwierdzają tezę o wpływie suplementacji żelaza na system odporności. Jak dowiedziono w Iron and Infection EUGENE D. WEINBERG, MICROBIOLOGICAL REVIEWS, Mar. 1978, Vol. 42, No. L, p. 45-66 noworodki poddane obciążeniu żelazem ponad możliwości asymilacyjne organizmu posiadają wyraźne obniżoną odporność na infekcje bakteryjne. Podobne skojarzenia uzyskano w badaniach nad noworodkami, gdzie statystycznie udowodniono związek nadpodaży żelaza z częstością występowania sepsy wywołanej bakteriami gram-ujemnymi Barry, D. M. .J., and A. W. Reeve. 1977. Increased incidence of gram-negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration. Pediatrica 10:908-912.
Bez wątpienia wykazano także, że żelazo jest czynnikiem limitującym wzrost oraz patologiczną aktywność niektórych mikroorganizmów kolonizujących ludzki układ trawienny. Następuje ciągła rywalizacja o źródło żelaza pomiędzy systemem jelitowego transportu żelaza, a jego wykorzystaniem przez mikroorganizmy patogenne. Kiedy tylko nadpodaż żelaza przekracza zdolności asymilacyjne organizmu, zostaje ono wykorzystane przez te mikroorganizmy. Potencjał redox żelaza prowadzi do szybkiej jego transformacji z +2 na +3 stopień utlenienia, co z kolei jest siłą napędową wielu patogenów, prowadzących do stresu oksydacyjnego, a w jego konsekwencji do uszkodzeń w strukturze DNA, lipidów i białek. Iron in Infection and Immunity James E. Cassatl and Eric P. Skaar Cell Host & Microbe 13,
PL 235 592 B1
May 15, 2013 a2013 Elsevier Inc. Naukowcy dowodzą że naturalne mechanizmy odpornościowe są ściśle zależne od utrzymania środowiska o niskiej podaży żelaza - w tym wspomagają organizm wyspecjalizowane struktury białek wiążących żelazo, transferryny oraz laktoferyny (The Critical Role of Iron in SomeClinicallnfections J.J. Bullen, C.G. Ward, H.J. RogersEur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., August 1991, p. 613-617). Kiedy żelazo staje się dostępne w ilościach przekraczających naturalne mechanizmy wychwytu żelaza (wolne jony w ilości powyżej 10-18) mechanizmy te ulegają zaburzeniu (Bullen, J.J., Rogers, H.J. and Griffiths, E. (1978) Role of iron in bacterialinfection. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 80, 1-35).
Z powyższych względów niezwykle ważne jest, aby preparaty żelaza charakteryzowały się bardzo precyzyjnym profilem uwalniania, najkorzystniej profilem liniowym. Profil taki powinien dawać możliwość uzyskania wysokiej biodostępności żelaza, w połączeniu z odpowiednio długim czasem uwalniania żelaza dającym możliwość optymalnego przyswojenia przez organizm, a co za tym idzie redukcji szkodliwego nadmiaru niewykorzystanych jonów.
Obecny wynalazek rozwiązuje problem wytworzenia preparatu uzupełniającego niedobory żelaza bądź też pokrywającego zwiększone jego zapotrzebowanie, bez opisanych wyżej efektów ubocznych i nie generującego ryzyka zatruć oraz umożliwiającego dokładne dawkowanie.
Kompozycja według wynalazku ma postać płynną i składa się z żelaza elementarnego o średniej wielkości cząstek w przedziale od 7 do 10 mikronów w ilości od 0,1% do 15,0% m/m oraz nośnika wybranego spośród: glicerolu, oleju pochodzenia roślinnego i/albo rybiego w ilości od 85% do 99,9% m/m, pojedynczo lub w mieszaninie. Korzystnie żelazo elementarne ma rozkład cząstek o charakterystyce 7 μm<D50<10 μm, D90<15 μm.
Jako olej kompozycja korzystnie zawiera: triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, korzystnie o długości łańcucha od C6 do 04, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej lniany, nierafinowany olej kokosowy, tran rybi, olej wątłuszowy lub inne oleje pochodzenia rybiego, oliwę z oliwek albo dowolne mieszaniny wymienionych składników.
Najkorzystniej kompozycja zawiera mieszaninę triglicerydów średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha od C6 do C14. Najkorzystniej jest, kiedy łańcuchy o długości C8 do C10 stanowią nie mniej niż 90% masowych mieszaniny.
Kompozycja według wynalazku może zostać również wzbogacona o dodatkowe składniki pełniące istotną rolę w funkcjonowaniu układu krwionośnego oraz procesach krwiotwórczych, w których kluczową rolę odgrywa żelazo. Substancje dodatkowe oraz mechanizm ich działania stanowią o stopniu przydatności w przypadku produktów dla dzieci i niemowląt oraz kobiet w ciąży bądź planujących ciążę. Składniki, o które może być wzbogacona kompozycja to: mieszanina tokoferoli (Witamina E) i/lub α-tokoferol, organiczne związki z grupy retinoidów (Witamina A) i/lub retinol, grupa związków chemicznych, będących pochodnymi 2-metylo-1,4-naftochinonu (Witamina K), z których dwie najważniejsze pochodne to: witamina Ki (fitomenadion, fitonation, filochinon i inne), oraz witamina K2 (menachinon-6, farnochinon), grupa rozpuszczalnych w tłuszczach steroidowych organicznych związków chemicznych, znanych jako witaminy D, z których dwie najważniejsze to: ergokalcyferol (witamina D2) oraz cholekalcyferol (witamina D3), witamina C (kwas askorbinowy) oraz witaminy z grupy B, szczególnie B6, B9 i/lub jego zredukowanych stabilnych tetrahydrofolianów np. L-5-MTHF, L-5-metylotetrahydrofolian i B12. Witamina C pomaga we wchłanianiu żelaza, odgrywa również ważną rolę w aktywacji kwasu foliowego (witamina B9) i procesie oddychania komórek, pobudza również dojrzewanie czerwonych krwinek. Kwas foliowy odgrywa istotną rolę w procesie hemopoezy, współuczestniczy z witaminą B12 w regulacji tworzenia oraz dojrzewania czerwonych krwinek. Witamina B12 bierze udział w przemianie kwasu foliowego do biologicznie aktywnego tetrahydrofolianu, odpowiedni jej poziom zapobiega takim schorzeniom jak anemia złośliwa. Witamina B6 bierze udział w procesie tworzenia hemoglobiny, zwiększa również odporność organizmu.
Kompozycja według wynalazku może również zostać wzbogacona w substancje z grupy naturalnych organicznych karotenoidów, takich jak: luteina, i/lub likopen, i/lub zeaksantyna, które oprócz silnych właściwości przeciwutleniających i neuroprotekcyjnych, wpływają na biodostępność żelaza oraz znoszą tzw. „efekt kawy”, co ma niezwykle istotne znaczenie dla osób dorosłych z niedoborem żelaza lub zwiększonym zapotrzebowaniem na ten pierwiastek, spożywających jednocześnie duże ilości kawy.
Dodatkowe składniki aktywne kompozycja według wynalazku zawiera w ilości od 0,001 do 10% masowych, w zależności od rodzaju składnika.
PL 235 592 B1
Wynalazek obejmuje także zastosowanie wyżej zdefiniowanej kompozycji do wytwarzania preparatu do uzupełniania niedoborów żelaza i/albo pokrycia zwiększonego zapotrzebowania na żelazo u ssaków, w tym ludzi. Kompozycja z uwagi na swoje unikalne właściwości jest przeznaczona zwłaszcza do podawania w leczeniu i profilaktyce niemowląt, dzieci, kobiet w ciąży i planujących ciążę.
Kompozycję według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że wstępnie miesza się żelazo elementarne z pierwszą częścią nośnika w ilości od 5 do 30% masowych, a następnie dodaje się pozostałą część nośnika, intensywnie mieszając w celu wytworzenia zawiesiny. Dodatkowe składniki aktywne dodaje się do zawiesiny w ostatniej fazie mieszania. Proces mieszania i pakowania kompozycji korzystnie prowadzi się w atmosferze ochronnej gazu obojętnego, takiego jak azot, argon, hel .
Nośnik kompozycji według wynalazku może zostać zmieszany w celu ogólnego poprawienia własności produktu: poprawy rozpuszczalności składników wzbogacających nierozpuszczalnych w olejach i tłuszczach lub dopasowania do preferencji smakowych poszczególnych grup odbiorców w dowolnym stosunku z innym nośnikiem wskazanym do użycia dla produktów przeznaczonych dla dzieci i niemowląt takim jak: glicerol, olej kukurydziany, oliwa z oliwek, oliwa z oliwek rafinowana, jak również celu poprawy właściwości smakowych. Nośnik nie może przy tym posiadać charakteru utleniającego, który mógłby powodować niekontrolowaną dysproporcje żelaza w formie atomowej w stosunku do żelaza w formie jonów o różnej wartościowości (Fe2+ Fe3+). Użycie takiego nośnika spowodowałoby pogorszenie biodostępności żelaza na skutek obecności formy zjonizowanej.
Kompozycja według wynalazku redukuje możliwość powstawania podwyższonego stężenia niewykorzystanych jonów żelaza. Właściwość ta wynika z wydłużonej szybkości konwersji żelaza elementarnego do jonów żelaza przy udziale kwasów żołądkowych będącej konsekwencją użycia żelaza elementarnego o zdefiniowanej wyżej wielkości cząstek.
Wspomniana wyżej właściwość została potwierdzona w przeprowadzonych przez autorów wynalazku badaniach in-vitro szybkości reakcji roztwarzania żelaza elementarnego w kwasie solnym 0,1 M. Użyto żelaza elementarnego o określonej charakterystyce wielkości cząstek porównawczo dla mediany wielkości cząstek: 8,5 gm, 9,5 gm oraz porównawczo 5,2 gm (z zakresu ujawnionego w zgłoszeniu patentowym WO 2010/146155A1). Dla żelaza o medianie wielkości cząstek 5,2 gm już po 15 minutach uzyskano maksimum absorbancji. Przy medianie 8,5 gm maksimum absorbancji uzyskano po 20 minutach, a dla 9,5 gm po 60 min, przy czym w ostatnim przypadku uzyskano liniową zależność uwalniania żelaza w czasie do 45 min.
Zasadniczo, im mniejsze są drobiny żelaza tym szybciej zachodzi reakcja jego roztwarzania w kwasie solnym. Autorzy obecnego wynalazku stwierdzili, że istnieje bardzo wąski przedział wielkości cząstek, dla którego proces ten przechodzi od zależności wykładniczej do liniowej i dalej dąży do charakterystyki zerowego rzędu. Granica ta mieści się w przedziale wielkości cząstek pomiędzy 7 a 9,5 mikrona.
Charakterystyka roztwarzania cząstek żelaza w kwasie solnym 0,1 M przekłada się na charakterystykę uwalniania żelaza z preparatów farmaceutycznych zawierających cząstki o określonej wielkości. Preparat przygotowany zgodnie z opisem według zgłoszenia patentowego WO 2010/146155A1 w postaci żelu na bazie oleju MCT i cząstek o wielkości 5,2 mikrona (mediana D50) wykazuje tendencje do wykładniczego uwalniania jonów żelaza. Natomiast użycie w preparacie na bazie oleju MCT cząsteczek o wielkości ziarna 8,5 mikrona skutkuje uzyskaniem kinetyki liniowej, a stężenie maksymalne jest uzyskiwane w czasie odpowiadającym pasażowi żołądkowemu. W konsekwencji, preparat farmaceutyczny przygotowany w oparciu o zakres wielkości cząstek zdefiniowany zgodnie z wynalazkiem, w połączeniu z dawką ustaloną na maksymalną możliwą do przyswojenia, tworzy preparat o niezwykle wydajnej dostępności oraz zminimalizowanych skutkach ubocznych związanych z wprowadzeniem do organizmu ilości żelaza przekraczającej zdolności przyswojenia, kiedy to powstające nadmiary jonów żelaza w jelitach mogą sprzyjać rozwojowi niefizjologicznej flory bakteryj nej.
Dzięki wymienionym właściwościom oraz możliwości stosowania niskich dawek preparat według wynalazku, zawierający żelazo elementarne o ściśle definiowanej wielkości cząstek, charakteryzuje się znikomą toksycznością, zredukowaną do minimum ilością i natężeniem efektów ubocznych. W badaniach na modelach zwierzęcych udowodniono, iż żelazo elementarne jest 30-150 razy mniej toksyczne w porównaniu do rozpuszczalnych soli żelaza. Możliwość zredukowania do minimum dawki takiego żelaza powoduje, że mimo konieczności udziału soku żołądkowego w jego transformacji do postaci jonowej, nie następują zaburzenia gospodarki sokami trawiennymi pełniącymi kluczową rolę w procesach odżywiania.
PL 235 592 B1
Płynna postać kompozycji według wynalazku daje możliwość indywidualnego doboru dawki preparatu, przez proste przeliczenie ilości preparatu na kilogram masy ciała. Produkt taki całkowicie rozwiązuje wady dawkowania progowego charakterystycznego dla formulacji stałych, a wiążącego się z ryzykiem przedawkowania preparatu mogącego prowadzić do zatrucia lub nasilenia się efektów ubocznych, bądź przyjmowania dawek niewystarczających do pokrycia zwiększonego zapotrzebowania na żelazo.
Zastosowanie żelaza elementarnego o zdefiniowanym zgodnie z wynalazkiem, wąskim przedziale wielkości cząstek powoduje bardzo wysoką biodostępność w organizmie ludzkim oraz redukuje efekt powstania wysokiego stężenia niewykorzystanych jonów żelaza. Ten fakt, w połączeniu z powolną absorbcją z przewodu pokarmowego, sprawia, iż żelazo elementarne jest uwalniane stopniowo i liniowo. W efekcie toksyczność oraz intensywność efektów ubocznych jest zredukowana, wydłuża się jednocześnie czas potrzebny do przyswojenia odpowiedniej ilości jonów oraz do interwencji medycznej w sytuacji przypadkowego przedawkowania preparatu.
Nośniki kompozycji według wynalazku charakteryzują się całkowitym brakiem reaktywności ze źródłem żelaza i nie posiadają właściwości utleniających. Dzięki temu zarówno żelazo, jak i nośnik, zachowują stabilnie swoje właściwości chemiczne i fizykochemiczne we wzajemnym kontakcie. Wyeliminowano zatem nie tylko wodę jako nośnik, ale również konieczność użycia jakichkolwiek substancji konserwujących i stabilizujących kompozycję. Dodatkowo część z wymienionych olejów, zwłaszcza olej MCT, wykazują właściwości przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybicze wynikające ze specyficznej budowy chemicznej, co dodatkowo wpływa na wysoką stabilność kompozycji. Trzeba podkreślić, że zastosowanie jako nośnika mieszaniny średniołańcuchowych olejów, w szczególności kompleksu olejów z grupy MCT (mieszaniny średniołańcuchowych triglicerydów), dodatkowo korzystnie wpływa na organizm, zważywszy na pozytywne oddziaływanie samego nośnika. Ponadto kompozycja według wynalazku zapewnia neutralny smak i zapach.
Korzystny profil uwalniania żelaza z preparatu według wynalazku pozwolił na ustalenie optymalnego wzajemnego stosunku ilościowego składnika aktywnego i nośnika w przyjmowanej dawce produktu gotowego. Bezpieczeństwo stosowania oraz cechy organoleptyczne nośnika (smak, zapach, kolor) odgrywają istotną rolę w szczególności w przypadku produktów mających zastosowanie w pediatrii. Również ilość zastosowanego nośnika w stosunku do składnika aktywnego nie jest bez znaczenia w przypadku preparatów dla dzieci i niemowląt oraz dla kobiet w ciąży i planujących ciążę.
Ściśle zdefiniowana wielkość użytych cząstek żelaza elementarnego pozwoliła także na zminimalizowanie ryzyka związanego z indukowaniem aktywności patologicznej szczepów bakterii obecnych w fizjologicznej florze jelit, poprzez dostarczenie żelaza egzogennego w ilościach przekraczających zdolności asymilacyjne ustroju.
Połączenie składników kompozycji według wynalazku rozwiązuje dotychczasowe problemy, będące cechą wspólną wszystkich preparatów zawierających żelazo, dzięki posiadaniu następujących właściwości:
- możliwość liniowego, płynnego dawkowania zindywidualizowanego dla każdego pacjenta,
- proste ustalenie dawki,
- wysoka biodostępność żelaza,
- wyeliminowanie konieczności użycia dodatkowych substancji stabilizujących lub konserwujących,
- stabilność w czasie,
- wyeliminowanie ryzyka powstawania formy zjonizowanej o trudnym do ustalenia stopniu utlenienia żelaza,
- wyeliminowanie konieczności stosowania modyfikowanych formulacji w celu poprawy biodostępności oraz ochrony organizmu przed dużymi dawkami żelaza,
- znaczące obniżenie nasilenia efektów ubocznych,
- zmniejszenie niebezpieczeństwa przypadkowego lub celowego przedawkowania preparatu,
- wyeliminowanie metalicznego smaku w ustach,
- wyeliminowanie przebarwień uzębienia charakterystycznego dla produktów płynnych z jonami żelaza,
- brak cech negatywnych charakterystycznych dla preparatu w postaci żelu: trudne i czasochłonne przywracanie homogenności preparatu po sedymentacji cząsteczek żelaza, kłopotliwa aplikacja dozy związana z dużą lepkością preparatu oraz tendencją do przylegania żelu do błon biologicznych przełyku i początkowych odcinków układu pokarmowego.
PL 235 592 B1
Czyni to z kompozycji według wynalazku unikalny i zaawansowany technologicznie nowoczesny preparat uzupełniający niedobory żelaza lub pokrywający zwiększone zapotrzebowanie na żelazo w organizmie ludzkim, który, dzięki brakowi substancji stabilizujących oraz konserwujących, może być stosowany przez dzieci i niemowlęta oraz kobiety w ciąży. Kompozycja jest także przydatna w celu zniesienia tzw. „efektu kawy” u osób pijących duże ilości tego napoju.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1
Kompozycję o składzie: żelazo elementarne o średnim rozdrobnieniu Dso=8,5 mikronów w ilości 2,958 g oraz mieszanina średniołańcuchowych triglicerydów C6-C14, znaną pod nazwą olej MCT w ilości 95,600 g, przygotowano w następujący sposób.
Do zbiornika zawierającego 5% całej ilości oleju wsypano całą naważoną ilość żelaza. Mieszano intensywnie podczas dozowania, z szybkością nie mniej niż 50 obrotów na minutę, a proszek podawano partiami w celu uniknięcia ewentualnego zbrylania się materiału. Mieszano 15 minut po zakończeniu dozowania proszku. Otrzymaną zawiesinę dopełniono pozostałą częścią oleju i mieszano przez 30 minut z szybkością nie mniejszą niż 50 obrotów na minutę. Utrzymywano ciągłe mieszanie podczas całego procesu i cały proces prowadzono w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 2
Kompozycję o składzie: żelazo elementarne o średnim rozdrobnieniu D50=8,5 mikronów w ilości 15,915 g oraz olej MCT w ilości 85,600 g, przygotowano w następujący sposób.
Do zbiornika całą ilością oleju wsypano całą naważoną ilość żelaza. Mieszano intensywnie podczas dozowania, z szybkością nie mniej niż 50 obrotów na minutę, a proszek podawano partiami, w celu uniknięcia ewentualnego zbrylania się materiału. Po zakończeniu dozowania proszku mieszano jeszcze przez 25 minut. Proces mieszania prowadzono w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 3
Kompozycję o składzie: żelazo elementarne o średnim rozdrobnieniu D50=8,5 mikronów w ilości 2,958 g, tokoferol w ilości 0,050 g oraz glicerol w ilości 95,600 g, przygotowano w następujący sposób.
Do zbiornika z 5% całej ilości glicerolu dodano tokoferol, następnie wsypano całą naważoną ilość żelaza. Mieszano intensywnie podczas dozowania, z szybkością nie mniej niż 50 obrotów na minutę, a proszek podawano partiami w celu uniknięcia ewentualnego zbrylania się materiału. Mieszano 20 minut po zakończeniu dozowania proszku. Otrzymaną zawiesinę dopełniono pozostałą ilością glicerolu i mieszano intensywnie, nie krócej niż 30 minut, z prędkością nie mniejszą niż 50 obrotów na minutę. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 4
Kompozycję o składzie: żelazo elementarne o średnim rozdrobnieniu D50=8,5 mikronów w ilości 2,958 g, tokoferol w ilości 0,050 g, olej MCT w ilości 60,000 g, oliwa z oliwek w ilości 35,500 g, witamina B12 (0,1% roztwór w glicerolu) w ilości 0,100 przygotowano w następujący sposób.
Do zbiornika z 5% całej ilości MCT dodano tokoferol, następnie wsypano całą naważoną ilość żelaza. Mieszano intensywnie podczas dozowania, z szybkością nie mniej niż 50 obrotów na minutę, a proszek podawano partiami, w celu uniknięcia ewentualnego zbrylania się materiału. Mieszano 15 minut po zakończeniu dozowania proszku. Następnie dodano odważoną ilość oliwy z oliwek i mieszano przez kolejne 15 minut. Otrzymaną zawiesinę dopełniono pozostałą częścią oleju MCT i mieszano intensywnie nie krócej niż 30 minut, z prędkością nie mniejszą niż 50 obrotów na minutę. Cały proces prowadzono w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 5
Przeprowadzono badania in-vitro szybkości reakcji roztwarzania żelaza elementarnego w kwasie solnym 0,1 M, oznaczono stężenie jonów żelaza w próbkach metodą kolorymetryczną z wykorzystaniem pomiaru absorbancji przy długości fali 511 nm wobec wskaźnika barwnego - fenantroliny (zgodnie z danymi literaturowymi wartość ta odpowiada maksimum absorbancji dla kompleksu żelaza(II) z fenantroliną).
W badaniu użyto żelaza elementarnego (żelazo karbonylowe - proszek) o medianie wielkości cząstek 5,2 pm (próbka A), medianie wielkości cząstek 9,5 pm (próbka B) i medianie wielkości cząstek 8,5 pm (próbka C). Charakterystykę wielkości cząstek żelaza pokazano w Tabeli 1.
PL 235 592 Β1
Tabela 1
Charakterystyka wielkości cząstek żelaza
Oznaczenie próbki Mediana rozkład cząstek D?) [μηι] Dio [pm] D90 [pm]
A 5,2 3,5 9,2
B 9,5 3,6 17,8
C 8,5 2,7 13,0
Odważono po 10,5 mg odpowiednio próbek A, B, C. Do odważek dodano po 5 ml 0,1 M kwasu solnego o temperaturze 37°C do uzyskania stężenia 2,1 mg/ml (kwas termostatowano wcześniej w łaźni ultradźwiękowej). Próbki pozostawiano w płuczce ultradźwiękowej w temperaturze 37°C na cały czas pomiaru i pobierano po 10 μΙ próbki w postaci zawiesiny po zadanym czasie. Przed pobraniem próbkę wytrząsano w celu uzyskania jednolitego stężenia w całej objętości, a następnie żelazo oddzielano od roztworu za pomocą magnesu neodymowego, w celu usunięcia niezjonizowanych cząsteczek żelaza, mogących reagować nadal w czasie pomiaru absorbancji i zaburzać wyniki. Pomiary kontynuowano aż do osiągnięcia niezmiennego stężenia jonów żelaza(ll) - plateau na krzywej zmian stężenia jonów żelaza(ll) w próbce, w czasie. Porcje badanego roztworu (10 μΙ) zawierającą jony żelazawi) w kwasie solnym przenoszono do kuwety zawierającej roztwór o składzie podanym w Tabeli 2.
Tabela 2
Skład próbki w kuwecie pomiarowej, przed dodaniem jonów żelaza(ll)
skład próbki μΐ
woda 1720
cytrynian sodu 10% w/w 20
chlorowodorek hydroksyloaminy 10% w/w 40
fenantrolina (0,25% w/w w 0,1 M HC1) 200
Widmo absorpcyjne rejestrowano bezpośrednio po dodaniu porcji roztworu zawierającego jony żelaza(ll) do kuwety zawierającej inne odczynniki. Rejestrowano widma w zakresie od 360 nm do 700 nm, z dokładnością co 1 nm, za pomocą spektrometru UV-Vis-PerkinElmer Lambda 650. Dla długości fali 511 nm obserwowano maksimum absorbancji - zgodnie z danymi literaturowymi odpowiada ono absorbancji kompleksu żelaza(ll) z fenantroliną. Pomiary wartości absorbancji dokonano w punkcie maksimum odpowiadającym długości fali 511 nm. Uzyskaną absorbancję wykorzystano do obliczenia stężenia jonów żelaza(ll) w próbce, wykorzystując krzywą wzorcową, uwzględniając rozcieńczenia (warunki pomiaru dobrano tak, aby wszystkie uzyskane wartości absorbancji mieściły się w zakresie liniowym krzywej kalibracyjnej). Wykreślono zależność zmian stężenia jonów żelaza(ll) w próbce od czasu.
Najszybciej uwalniało się żelazo z próbki A - już po 15 minutach uzyskano maksimum absorbancji. Próbka C roztwarzała się relatywnie wolniej niż próbka A - maksimum absorbancji uzyskano po 20 min. Dla próbki B uzyskano liniową zależność uwalniania żelaza w czasie do 45 min. Maksimum absorbancji uzyskano po 60 min.
Wyniki zebrano na wykresach: Fig. 1 i Fig. 2 przedstawiających zależność absorbancji od czasu badanych próbek A, B i C przy stężeniu 2,1 mg/ml. Fig. 2 pokazuje uszczegółowione porównanie próbek A, B i C dla stężenia 2,1 mg/ml w celu precyzyjnego zobrazowania istoty wynalazku.
Jak widać na Fig. 1 i Fig. 2 cząstki żelaza z zakresu wielości cząstek pomiędzy 5 a 8,5 mikrona (liczonej jako mediana D50) posiadają charakter wykładniczy reakcji, natomiast już niewielki wzrost wielkości cząstek poza granicę 8,5 mikrona (w badaniu mediana 9,5 mikrona) powoduje przekształcenie się tej zależności do postaci liniowej i dalszego dążenia do zachowania się według kinetyki zerowego rzędu.
Przykład 6
W dalszej oparciu o tą samą metodę analityczną przeprowadzono badanie preparatów farmaceutycznych opracowanych na bazie cząsteczek żelaza A i C. Preparat oparty na cząsteczkach z próbki A został skomponowany zgodnie z opisem ujawnionym w zgłoszeniu patentowym
PL235 592 Β1
WO 2010/146155Α1, natomiast preparat w oparciu o cząsteczki C został przygotowany zgodnie z opisem będącym przedmiotem wynalazku.
Tabela 3
Skład formulacyjny produktów farmaceutycznych w oparciu o cząsteczki A i C.
Oznaczenie produktu Żelazo molekularne MCT Krzemionka koloidalna Tlenek glinu
A 25% Ad 100g 0,625g 0,125g
C 1,52% Ad lOOg - -
Przed pobraniem naważki preparatu C przeprowadzono homogenizację próbki - 5 min wytrząsano na homogenizatorze (amplituda = 70%, cykl = 0,5) w celu otrzymania jednorodnej zawiesiny. Naważkę zawiesiny olejowej żelaza (żelazo karbonylowe w MCT, 1,52%, Dscf 8,5 μπι) - preparat o wadze 668,7 mg rozpuszczono w 0,1 M kwasie solnym do uzyskania stężenia 2,1 mg/ml. Przeprowadzono serie pomiarów, tak samo jak w przypadku Przykładu 5. Uzyskano „liniową” zależność stężenia jonów żelaza(ll) od czasu reakcji od 5 do 45 min dla maksimum przy 511 nm (R2=0,999).
Przed pobraniem naważki preparatu A przeprowadzono homogenizację próbki - 5 min wytrząsano na homogenizatorze (amplituda = 70%, cykl = 0,5) w celu otrzymania jednorodnej zawiesiny. Naważkę zawiesiny olejowej żelaza (żelazo molekularne, 25%, D50 = 5,2 μπι) - preparat o wadze 42 mg rozpuszczono w 0,1 M kwasie solnym do uzyskania stężenia 2,1 mg/ml. Przeprowadzono serie pomiarów, tak samo jak w przypadku Przykładu 5.
Porównanie kompozycji przedstawia Tabela 3, a na Fig. 3 przedstawiono porównanie szybkości uwalniania jonów żelaza z preparatów farmaceutycznych opartych na żelazie molekularnym, w czasie.
Preparaty farmaceutyczne przygotowane z wykorzystaniem cząstek badanych w Przykładzie 5 potwierdzają tendencje charakterystyki uwalniania. Preparat A w postaci żelu na bazie oleju MCT i cząstek o wielkości 5,2 mikrona (mediana D50) wykazuje tendencje do wykładniczego uwalniania jonów żelaza. Preparat C zawierający cząsteczki żelaza o wielkości ziarna 8,5 mikrona skutkuje uzyskaniem kinetyki liniowej, a stężenie maksymalne jest uzyskiwane w czasie odpowiadającym pasażowi żołądkowemu.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz nośnik, znamienna tym, że składa się z żelaza elementarnego o średniej wielkości cząstek D50 w przedziale od 7 do 10 mikronów w ilości od 0,1% do 15,0% m/m oraz nośnika wybranego spośród glicerolu i/albo oleju pochodzenia roślinnego i/albo rybiego w ilości od 85% do 99,9% m/m., pojedynczo lub w mieszaninie.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że żelazo elementarne posiada rozkład cząstek o charakterystyce 7 μΠΊ<θ5ο<10 μπι, Dgo<15 μητ
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako olej zawiera: triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, glicerol, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej lniany, nierafinowany olej kokosowy, tran rybi, olej wątłuszowy lub inne oleje pochodzenia rybiego, oliwę z oliwek albo dowolne mieszaniny wymienionych substancji.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że jako olej zawiera triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha od C6 do C14, pojedynczo lub w mieszaninie.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera mieszaninę triglicerydów średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, w której łańcuchy o długości C8 do C10 stanowią nie mniej niż 90% masowych.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jeden składnik aktywny wybrany z grupy zawierającej: mieszaninę tokoferoli, α-tokoferol, organiczne związki z grupy retinoidów, retinol, pochodne 2-metylo-1,4-naftochinonu, witaminy D, naturalne organiczne karotenoidy, witaminę C, witaminy z grupy B.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że dodatkowy składnik aktywny zawiera w ilości od 0,001 do 10% masowych w kompozycji.
    PL 235 592 Β1
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 6, znamienna tym, że dodatkowo zawiera co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że substancję pomocniczą zawiera w ilości od 1% do 10% masowych w kompozycji.
  10. 10. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrzeżeniach 1-8 do wytwarzania preparatu do uzupełniania niedoborów żelaza i/albo pokrycia zwiększonego zapotrzebowania na żelazo u ssaka, w tym człowieka.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że kompozycja jest przeznaczona do podawania w leczeniu i profilaktyce niemowląt, dzieci, kobiet w ciąży i planujących ciążę.
PL411062A 2015-01-25 2015-01-25 Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie PL235592B1 (pl)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL411062A PL235592B1 (pl) 2015-01-25 2015-01-25 Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie
EP16705599.5A EP3247335B1 (en) 2015-01-25 2016-01-25 Fluid composition containing a source of iron in non-ionic form and methods of use
PCT/PL2016/000008 WO2016118028A1 (en) 2015-01-25 2016-01-25 Fluid composition containing a source of iron in non-ionic form and methods of use
BR112017015795-0A BR112017015795B1 (pt) 2015-01-25 2016-01-25 Composição fluida que contém uma fonte de ferro em forma não iônica e métodos de uso
PT167055995T PT3247335T (pt) 2015-01-25 2016-01-25 Composição fluida contendo uma fonte de ferro na forma não iónica e métodos de utilização
UAA201707039A UA122137C2 (uk) 2015-01-25 2016-01-25 Рідка композиція, що містить джерело заліза у неіонній формі, та способи застосування
CA2968821A CA2968821C (en) 2015-01-25 2016-01-25 Fluid composition containing a source of iron in non-ionic form and methods of use
KR1020177020534A KR20170097765A (ko) 2015-01-25 2016-01-25 비-이온성 형태의 철 소스를 함유하는 유체 조성물 및 사용방법
MX2017009611A MX2017009611A (es) 2015-01-25 2016-01-25 Composicion fluida que contiene una fuente de hierro en una forma no-ionica y sus metodos de uso.
SI201630935T SI3247335T1 (sl) 2015-01-25 2016-01-25 Sestava tekočine, ki vsebuje vir železa v neionski obliki, in postopki uporabe
RU2017118802A RU2706690C2 (ru) 2015-01-25 2016-01-25 Жидкая композиция, содержащая источник железа в неионной форме, и способы применения
AU2016209744A AU2016209744B2 (en) 2015-01-25 2016-01-25 Fluid composition containing a source of iron in non-ionic form and methods of use
DK16705599.5T DK3247335T3 (da) 2015-01-25 2016-01-25 Fluidsammensætning indeholdende en kilde til jern i nonionisk form og fremgangsmåder til anvendelse
MA041579A MA41579A (fr) 2015-01-25 2016-01-25 Composition de fluide contenant une source de fer sous forme non ionique et procédés d'utilisation associés
ES16705599T ES2829803T3 (es) 2015-01-25 2016-01-25 Composición fluida que contiene una fuente de hierro en forma no iónica y métodos de uso
IL253623A IL253623B (en) 2015-01-25 2017-07-23 A liquid preparation containing a source of iron in non-ionic form and methods of use
CL2017001897A CL2017001897A1 (es) 2015-01-25 2017-07-25 Composición fluida que contiene una fuente de hierro en una forma no-iónica y sus métodos de uso

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL411062A PL235592B1 (pl) 2015-01-25 2015-01-25 Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL411062A1 PL411062A1 (pl) 2016-08-01
PL235592B1 true PL235592B1 (pl) 2020-09-07

Family

ID=55404764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL411062A PL235592B1 (pl) 2015-01-25 2015-01-25 Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP3247335B1 (pl)
KR (1) KR20170097765A (pl)
AU (1) AU2016209744B2 (pl)
CA (1) CA2968821C (pl)
CL (1) CL2017001897A1 (pl)
DK (1) DK3247335T3 (pl)
ES (1) ES2829803T3 (pl)
IL (1) IL253623B (pl)
MA (1) MA41579A (pl)
MX (1) MX2017009611A (pl)
PL (1) PL235592B1 (pl)
PT (1) PT3247335T (pl)
RU (1) RU2706690C2 (pl)
SI (1) SI3247335T1 (pl)
UA (1) UA122137C2 (pl)
WO (1) WO2016118028A1 (pl)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2212396A (en) * 1987-12-18 1989-07-26 Procter & Gamble Dietary supplement comprising calcium and delayed release coated iron
US7585527B2 (en) * 2005-09-19 2009-09-08 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia
AU2013206429B2 (en) * 2006-01-06 2016-04-28 Vifor (International) Ag Methods and compositions for administration of iron
EP2011506A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Nestec S.A. Supplementation of maternal diet
FR2946882B1 (fr) 2009-06-18 2011-08-26 Ceva Sante Animale Suspension veterinaire gelifiee de fer
WO2012097155A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 Chiasma Inc. Improved pharmaceutical compositions for delivery of ferric iron compounds, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI3247335T1 (sl) 2020-11-30
DK3247335T3 (da) 2020-09-28
MX2017009611A (es) 2017-12-11
ES2829803T3 (es) 2021-06-02
KR20170097765A (ko) 2017-08-28
AU2016209744A1 (en) 2017-07-06
EP3247335B1 (en) 2020-07-08
WO2016118028A1 (en) 2016-07-28
UA122137C2 (uk) 2020-09-25
MA41579A (fr) 2017-11-29
PL411062A1 (pl) 2016-08-01
IL253623A0 (en) 2017-09-28
CA2968821C (en) 2022-11-29
RU2017118802A3 (pl) 2019-07-24
EP3247335A1 (en) 2017-11-29
IL253623B (en) 2021-05-31
PT3247335T (pt) 2020-10-06
RU2017118802A (ru) 2019-02-25
CA2968821A1 (en) 2016-07-28
CL2017001897A1 (es) 2018-01-26
BR112017015795A2 (pt) 2018-06-19
AU2016209744B2 (en) 2021-04-29
RU2706690C2 (ru) 2019-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Levinson et al. Bioavailability, rheology and sensory evaluation of fat-free yogurt enriched with VD 3 encapsulated in re-assembled casein micelles
Strube et al. Iron deficiency and marginal vitamin A deficiency affect growth, hematological indices and the regulation of iron metabolism genes in rats
US20030104078A1 (en) Method of improving the antioxidant status of an infant
EP2123266B1 (en) Cancer therapeutic agent and anti-carcinogenic agent
EP2729177B1 (en) Iron supplement composition
EP1897539B1 (en) Anti-fatigue composition
WO2008059965A1 (fr) Agent pour soulager ou prévenir des symptômes de stress et agent pour améliorer des états mentaux
EP1747778B1 (en) Anti-fatigue composition
US20040052918A1 (en) High energy complete food or nutritional supplement, method for preparing same and uses thereof
Olivares et al. Copper and zinc interactions in anemia: a public health perspective
JP2010517949A (ja) （−）−エピガロカテキンガレートの新規な使用
PL235592B1 (pl) Płynna kompozycja zawierająca źródło żelaza w postaci niejonowej oraz zastosowanie
RU2485961C1 (ru) Гематоген
JP2016511261A (ja) 鉄欠乏性貧血の迅速かつ効果的な治療のための鉄系ナノ複合材料の新規な製剤
EP3261458A1 (en) Compositions comprising co-q10, krill oil and vitamin d
Ghada et al. Effect of different types of oral iron therapy used for the treatment of iron deficiency anemia and their effects on some hormones and minerals in anemic rats
Navas-Carretero et al. Iron bioavailability from pate enriched with encapsulated ferric pyrophosphate or ferrous gluconate in rats
BR112017015795B1 (pt) Composição fluida que contém uma fonte de ferro em forma não iônica e métodos de uso
Park et al. Iron Fortification and Inulin Supplementation in Early Infancy: Evaluating the Impact on Iron Metabolism and Trace Mineral Status in a Piglet Model
EP2638913B1 (en) Method for producing bioactive agent, bioactive agent produced thereby, cosmetic, freshness-maintaining agent, growth promotion agent, soil conditioning agent, and pharmaceutical stock solution
US20190289895A1 (en) Molecular Particle Superior Delivery System
Moscheo et al. New Insights into Iron Deficiency Anemia in Children: A Practical Review. Metabolites 2022, 12, 289
Handu et al. Vitamins as Functional Foods and Nutraceuticals
NUTA et al. Victoria-Madalina MIHAESCU", Raluca-Ioana DASCALU"
CN117694480A (zh) 一种适用于血糖偏高人群膳食营养补充的复合多维固体饮料配方及其制备工艺