PL232661B1 - Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania - Google Patents
Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL232661B1 PL232661B1 PL421386A PL42138617A PL232661B1 PL 232661 B1 PL232661 B1 PL 232661B1 PL 421386 A PL421386 A PL 421386A PL 42138617 A PL42138617 A PL 42138617A PL 232661 B1 PL232661 B1 PL 232661B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- ester
- betulonic
- dimethyl
- betulonic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest ester kwasu betulonowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania tego estru. Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym.
Kwas betulonowy jest otrzymywany na drodze chemicznego utlenienia z betuliny, wtórnego metabolitu występującego m.in. w korze brzozowej. Kwas betulonowy posiada aktywność cytotoksyczną wobec linii komórkowych czerniaka Mel 1-4 (Chatterjee S.A. et al.; Appl Environ Microbiol 2000, 66, 3850-3855), linii czerniaka A375, linii raka żołądka MGC-803, linii raka piersi Bcap-37 i MCF-7 (Yang S.J. et al.; Eur J Med Chem 2015, 96, 58-65). Kwas betulonowy wykazuje aktywność przeciwwirusową (Flekhter O.B. et al.; Russ J Bioorg Chem 2004, 30, 80-88) i efekt przeciwzapalny (Govdi A.l. et al.; Chem Sust Dev 2010, 18, 397-402; Vasilevsky S. F. et al.; Bioorg Med Chem 2009, 17, 5164-5169).
Kwas winowy jest kwasem organicznym występującym w wielu roślinach, m.in. w winogronach. Kwas ten jest pochodną dihydroksylową kwasu bursztynowego. Kwas winowy i jego sole są stosowane jako dodatki do żywności w celach przeciwutleniających, do regulacji pH oraz jako emulgatory. Kwas ten jest również wykorzystywany do chelatowania jonów metali, jak kationów wapnia, magnezu i miedzi (II). Występuje w postaci stereoizomerów: (+)-(R,R) czyli L; (-)-(S,S) czyli D; także w postaci mieszaniny racemicznej (DL) oraz jako forma mezo (R,S). Naturalnie występuje enancjomer L-(+) kwasu winowego. Kwas winowy wykazuje działanie prebioteczne, w małych stężeniach działa przeciwbiegunkowo, a w większych - przeczyszczająco. W dermatologii korzysta się z jego ściągających, antyseptycznych i przeciwzapalnych właściwości.
Dotąd nie został otrzymany ester kwasu betulonowego z kwasem winowym.
Istotą wynalazku jest ester kwasu betulonowego.
Istotą sposobu według wynalazku jest to, że kwas betulinowy 33-hydroksylup-20(29)-en-28-owy poddaje się utlenieniu kompleksem trójtlenku chromu z pirydyną z dodatkiem octanu sodu w środowisku chlorku metylenu w celu otrzymania kwasu betulonowego 3-oksolup-20(29)-en-28-owego. Następnie kwas betulonowy przeprowadza się w chlorek kwasowy za pomocą odczynnika chlorującego. Kwas (DL)-winowy (DL)-2,3-dihydroksybutanodiowy przeprowadza się w ester metylowy za pomocą metanolu z dodatkiem H2SO4 w środowisku benzenu. Chlorek kwasu betulonowego i (DL)-winian dimetylu poddaje się estryfikacji w chlorku metylenu. Następnie otrzymany ester kwasu betulonowego poddaje się selektywnej hydrolizie za pomocą lipazy w etanolu, po czym otrzymuje się ester kwasu betulonowego z kwasem (DL)-winowym.
Korzystnie jest, gdy czynnikiem chlorującym jest chlorek oksalilu.
Korzystnie jest, gdy w etapie estryfikacji stosuje się dwukrotny nadmiar (DL)-winianu dimetylu.
Korzystnie jest, gdy do selektywnej hydrolizy wiązań estrowych we fragmencie kwasu winowego stosuje się enzym lipazy immobilizowany z Mucor miehei, w środowisku etanolu.
Sposób, według wynalazku, przedstawiony jest dokładniej w przykładzie wykonania. P r z y k ł a d: Do 500 mg kwasu betulinowego 33-hydroksylup-20(29)-en-28-owego (1,096 mmol) rozpuszczonego w 50 cm3 chlorku metylenu dodaje się kompleksu trójtlenku chromu (VI) z pirydyną (849 mg, 3,289 mmol) oraz bezwodnego octanu sodu (54 mg, 0,658 mmol). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie z mieszaniny reakcyjnej odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ekstrahuje się z pozostałości heksanem (3 x 50 cm3), następnie ekstrakt przefiltrowuje się przez sączek na lejku. Ekstrakt przenosi się do rozdzielacza i przemywa się 1M HCI. Frakcję organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się heksan. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan -aceton 5:1), otrzymując 473 mg kwasu betulonowego 3-oksolup-20(29)-en-28-owego (wydajność 95%).
Do roztworu kwasu (DL)-winowego (DL)-2,3-dihydroksybutanodiowy (2 g, 13,3 mmol) w bezwodnym metanolu (6,05 cm3, 0,1492 mol) wkrapla się 0,37 cm3 (6,57 mmol) H2SO4 o stężeniu 95%. Do mieszaniny dodaje się 20 cm3 bezwodnego benzenu i całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia mieszaniny przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, przenosi się do rozdzielacza i rozcieńcza się octanem etylu (50 cm3). Frakcję organiczną przemywa się wodą destylowaną (25 cm3), 5% NaHCO3 (25 cm3), solanką (25 cm3), a następnie osusza się za pomocą MgSO4. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,661 g produktu w postaci (DL)-winianu dimetylu z wydajnością 70%. Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektroskopowymi: 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 3,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2x -OH), 3,85 (s, 6H, CH3O-I’ i CH3O-I”), 4,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2 i H-3). 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ: 53,07 (C-1' i C-1”), 72,00 (C-2 i C-3), 171,89 (C-1 i C-4). IR (KBr, cm-1): 3471 (s), 3021 (m), 2957 (s), 1747 (s), 1439 (s), 1234 (s), 1131 (m), 1091 (m).
Do 200 mg (0,440 mmol) kwasu betulonowego rozpuszczonego w 10 cm3 chlorku metylenu do-daje się chlorku oksalilu (75 μΙ, 0,880 mmol) i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się (DL)-winianu dimetylu (157 mg, 0,880 mmol) i miesza się przez 24 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 cm3 chlorku metylenu i przemywa się 5% NaHCO3 (10 cm3) oraz solanką (10 cm3). Frakcję organiczną osusza się za pomocą MgSO4, a potem odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowym, eluent - chlorek metylenu). Otrzymuje się 211 mg estru kwasu betulonowego z (DL)-winianem dimetylu z wydajnością 78%. Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektroskopowymi:
Ester kwasu betulonowego z (DL)-winianem dimetylu 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (m, 1H, H-5); 0,91,0,96, 0,98, 1,00 i 1,05 (pięć s, 15H, CH3-w kwasie betulonowym); 1,09-1,64 (m, 15H, CH2, CH); 1,67 (s, 3H, CH3-30); 1,68-1,92 (m, 4H); 2,16 2,53 (m, 4H, CH2-1 i CH2-2); 2,91 (m, 1H, H-19); 3,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H, -OH); 3,80 (s, 3H, CH3O-1”'); 3,81 (s, 3H, CH3O-1”); 4,59 i 4,72 (dwa m, 2H, CH2-29); 4,78 (d, J = 3,9 Hz, 1H, H-3'); 5,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-2'). 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ: 14,50 (C-27); 15,66 (C-26); 15,92 (C-25); 19,26 (C-30); 19,60 (C-6); 20,97 (C-24); 21,35 (C-11); 25,46 (C-12); 26,60 (C-23); 29,23 (C-21); 30,21 (C-15); 31,67 (C-16); 33,53 (C-7); 34,09 (C-2); 36,88 (C-10); 36,94 (C-22); 38,14 (C-13); 39,60 (C-1); 40,64 (C-8); 42,48 (C-14); 46,67 (C-18); 47,30 (C-4); 49,12 (C-19); 49,87 (C-9); 52,75 (C-1”); 53,02 (C-1”'); 54,93 (C-5); 56,66 (C-17); 70,57 (C-3'); 72,17 (C-2'); 109,85 (C-29); 150,08 (C-20); 167,12 (C-1'); 171,27 (C-4'); 174,41 (C-28); 218,17 (C-3). IR (KBr, cm-1): 3360 (s), 2951 (s), 2880 (m), 1741 (s), 1706 (s), 1645 (w), 1456 (m), 1376 (w), 1265 (m), 1125 (m), 886 (w).
Do 10 mL 96% etanolu dodaje się 200 mg (0,326 mmol) betulonianu (DL)-winianu dimetylu oraz 333 mg (10 U) enzymu Lipozyme® (lipaza immobilizowana z Mucormiehei, aktywność >30 U/g, Sigma-Aldrich). Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się przez lejek Schotta, enzym przemywa się metanolem, a potem odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent : chlorek metylenu : metanol w gradiencie objętościowym od 100:0 do 0:100). Następnie czyste frakcje z produktem przeprowadza się w formę protonową z udziałem żywicy jonowymiennej DOWEX (H+). Otrzymuje się 126 mg betulonianu kwasu (DL)-winowego z wydajnością 66%. Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektroskopowymi:
Ester kwasu betulonowego z kwasem (DL)-winowym 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 0,84 (m, 1H, H-5); 0,90, 0,94, 0,96, 1,01 i 1,06 (pięć s, 15H, CH3-w kwasie betulonowym); 1,11-1,46 (m, 14H, CH2, CH); 1,60 (m, 2H); 1,69 (s, 3H, CH3-30); 1,91 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,25 (m, 2H, CH2-1); 2,43 (m, 2H, CH2-2); 2,96 (m, 1H, H-19); 3,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H, -OH); 4,58 i 4,71 (dwa m, 2H, CH2-29); 4,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H, H-3'); 5,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-2'); 11,33 (bs, 2H, 2 x COOH). 13C NMR (150 MHz, CDCh) δ: 14,54 (C-27); 15,75 (C-26); 15,92 (C-25); 19,36 (C-30); 19,58 (C-6); 20,97 (C-24); 21,38 (C-11); 25,51 (C-12); 26,57 (C-23); 29,56 (C-21); 30,44 (C-15); 31,74 (C-16); 33,60 (C-7); 34,08 (C-2); 36,78 (C-10); 36,85 (C-22); 38,12 (C-13); 39,59 (C-1); 40,61 (C-8); 42,42 (C-14); 46,70 (C-18); 47,27 (C-4); 49,22 (C-19); 49,89 (C-9); 54,92 (C-5); 56,29 (C-17); 70,49 (C-3'); 72,22 (C-2'); 109,55 (C-29); 150,43 (C-20); 174,99 (C-4'); 175,15 (C-1'); 175,28 (C-28); 218,03 (C-3). IR (KBr, cm-1): 3355 (s), 2954 (s), 2850-2600 (bs), 1746 (s), 1726 (s), 1705 (s), 1641 (w), 1457 (m), 1378 (m), 1216 (s), 1156 (w), 1132 (w), 1099 (w), 885 (w).
Claims (5)
1. Ester kwasu betulonowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób otrzymania estru kwasu betulonowego, znamienny tym, że kwas betulinowy 33-hy-droksylup-20(29)-en-28-owy utleniony do kwasu betulonowego 3-oksolup-20(29)-en-28--owego, przeprowadza się w chlorek kwasowy w obecności odczynnika chlorującego, a następnie poddaje się estryfikacji z (DL)-winianem dimetylu (ester dimetylowy kwasu (DL)-2,3--dihydroksybutanodiowego), po czym w drodze selektywnej hydrolizy odblokowuje się grupy karboksylowe we fragmencie kwasu winowego metodą enzymatyczną, w wyniku czego otrzymuje się betulonian kwasu winowego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako odczynnik chlorujący stosuje się chlorek oksalilu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie estryfikacji stosuje się dwukrotny nadmiar (DL)-winianu dimetylu.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do selektywnej hydrolizy wiązań estrowych we fragmencie kwasu winowego stosuje się enzym lipazy immobilizowany z Mucormiehei, w środowisku etanolu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL421386A PL232661B1 (pl) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL421386A PL232661B1 (pl) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL421386A1 PL421386A1 (pl) | 2018-11-05 |
PL232661B1 true PL232661B1 (pl) | 2019-07-31 |
Family
ID=63998261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL421386A PL232661B1 (pl) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL232661B1 (pl) |
-
2017
- 2017-04-24 PL PL421386A patent/PL232661B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL421386A1 (pl) | 2018-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102101774B1 (ko) | 바독솔론 메틸의 2,2-다이플루오로프로피온아미드 유도체, 그의 다형태 및 사용 방법 | |
Hichri et al. | Antibacterial activities of a few prepared derivatives of oleanolic acid and of other natural triterpenic compounds | |
Santos et al. | Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity | |
EP3328817A1 (en) | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof | |
PL232661B1 (pl) | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania | |
Ponomaryov et al. | Synthesis of C-29-phosphonium derivatives of 3, 28-diacetoxylup-20 (29)-en-30-oic acid | |
CN109761942A (zh) | 一种科立内酯二醇的合成方法 | |
PL232660B1 (pl) | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania | |
PL232662B1 (pl) | Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania | |
Tapolcsányi et al. | The Mitsunobu inversion reaction of sterically hindered 17-hydroxy steroids | |
JP7572027B2 (ja) | セコステロイド構造を有する化合物 | |
Mahapatra et al. | Asymmetric synthesis of aryl cyclitols based on 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene scaffolds | |
Komissarova et al. | New Conjugates of Betulin with 2-Aminoethanesulfonic Acid | |
Du et al. | Derivation of Oridonin with Bioreduction‐Responsive Disulfide Bond | |
Sridhar et al. | Stereoselective synthesis of C18-guggultetrol and C18-phytosphingosine analogues from d-fructose | |
Babar et al. | Synthesis and characterization of new imine and pthalic acid derivatives of ursolic acid | |
PL216418B1 (pl) | Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania | |
PL216420B1 (pl) | Nowe diestry betuliny i sposób ich otrzymywania | |
NL2031175B1 (en) | Dhcr24 inhibitory compounds | |
Peña et al. | On the allylic hydroxylation of ent-kaurenic acid with SeO2 | |
Kasal | Epalons: Synthesis of 7-Norallopregnanolone | |
Yakovleva et al. | Synthesis of [2+ 1] Conjugates of Betulic Acid with α, ω-Diols | |
Xia et al. | Synthesis, anti-virus and anti-tumour activities of dibenzylbutyrolactone lignans and their analogues | |
PL234190B1 (pl) | (2E)-2-[(2R,5R)-2-Metylo-5-(prop-1-en-2-ylo)cykloheksylideno]butanian etylu i sposób jego wytwarzania | |
Meng et al. | Synthesis of ursolic acid derivatives and research on their cytotoxic activities |