PL216418B1 - Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania - Google Patents

Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania

Info

Publication number
PL216418B1
PL216418B1 PL393254A PL39325410A PL216418B1 PL 216418 B1 PL216418 B1 PL 216418B1 PL 393254 A PL393254 A PL 393254A PL 39325410 A PL39325410 A PL 39325410A PL 216418 B1 PL216418 B1 PL 216418B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
betulin
mixture
acid
conjugated linoleic
residue
Prior art date
Application number
PL393254A
Other languages
English (en)
Other versions
PL393254A1 (pl
Inventor
Barbara Tubek
Paweł Mituła
Czesław Wawrzeńczyk
Original Assignee
Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Przyrodniczy We Wrocławiu filed Critical Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority to PL393254A priority Critical patent/PL216418B1/pl
Publication of PL393254A1 publication Critical patent/PL393254A1/pl
Publication of PL216418B1 publication Critical patent/PL216418B1/pl

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne betuliny w postaci mieszaniny nowych estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza resztę kwasu (9c,11t)-oktadekadienowego albo resztę kwasu (10t,12c)-oktadekadienowego oraz sposób ich otrzymywania.
Mieszanina ta może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, np. w terapii chorób nowotworowych.
Substratem do otrzymania nowych estrów jest betulina, alkohol triterpenowy, pentacykliczny, typu lupanu. Betulina posiada liczne, udokumentowane aktywności biologiczne, między innymi: działanie przeciwalergiczne, przeciwzapalne (C.P. Reyes i inni, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, s. 1573), antybakteryjne, przeciwgrzybiczne (B. Barros Cota i inni, Fitoterapia, 2003, 74, s. 729). Pochodne karboksylowe betuliny, kwas betulinowy i kwas betulonowy, wykazują wysoką aktywność przeciwnowotworową wobec komórek czerniaka na drodze apoptozy (E. Pisha i inni, Nat. Med. 1995, 1, s. 1046). Dogodnym źródłem otrzymywania betuliny jest zewnętrzna warstwa kory brzozy, gdzie zawartość tego alkoholu sięga nawet 35% (C. Eckerman i inni, Paperi ja Puu, 1985, 67, s. 100).
Sprzężonym kwasem linolowym (CLA) określa się grupę izomerów pozycyjnych i stereoizomerów kwasu oktadekadienowego. Sprzężony kwas linolowy (CLA) to związek naturalny, wykryty m.in. w mięsie wołowym i mleku przeżuwaczy (M.W. Pariza i in., Progress in Lipid Research 2001, 40, s. 283). Najbardziej rozpowszechnionymi, a zarazem najaktywniejszymi w działaniu biologicznym są izomery kwasu (9c,11t)- oraz (10t,12c)-oktadekadienowego. Kwas CLA posiada szereg aktywności biologicznych: inhibuje wzrost komórek nowotworowych (Y.L. Ha i inni, Carcinogenesis, 1987, 8, s. 1881), działa antyoksydacyjnie i przeciwmiażdżycowo (K.N. Lee i inni, Atherosclerosis, 1994, 108, s. 19), pozytywnie wpływa na system odpornościowy (A. Schmid i inni, Meat Science, 2006, 73, s. 29)
Znane są estry betuliny z kwasami tłuszczowymi (V. Era i in., JAOCS 1981,58, 1, s. 20).
Dotąd jednak nie zostały otrzymane estry betuliny ze sprzężonymi kwasami linolowymi.
Istotą wynalazku są nowe pochodne betuliny w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza resztę kwasu (9c,11t)-oktadekadienowego albo resztę kwasu (10t,12c)-oktadekadienowego.
Sposób otrzymywania nowych pochodnych betuliny w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza resztę kwasu (9c,11t)-oktadekadienowego albo resztę kwasu (10t,12c)-oktadekadienowego, polega na tym, że betulinę poddaje się estryfikacji z bezwodnikiem octowym w równomolowym stosunku w środowisku pirydyny. Otrzymuje się 28-O-acetylobetulinę, którą przeprowadza się w estry z mieszaniną sprzężonych kwasów linolowych, przy udziale czynnika sprzęgającego, w obecności 4-dimetyloamino-pirydyny, w środowisku chlorku metylenu. Uzyskaną mieszaninę estrów sprzężonych kwasów linolowych z 28-O-acetylobetuliną poddaje się hydrolizie zasadowej w łagodnych warunkach. Otrzymuje się mieszaninę estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3.
Korzystnie jest, gdy czynnikiem sprzęgającym jest N,N'-dicykloheksylokarbodiimid.
Zaletą sposobu, według wynalazku, jest to, że kwas (9c,11t)-oktadekadienowy i kwas (10t,12c)-oktadekadienowy są głównymi składnikami mieszaniny sprzężonych kwasów linolowych (92,9%).
Nowe pochodne betuliny w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, stanowią nośnik dwóch aktywnych biologicznie molekuł: betuliny o właściwościach przeciwzapalnych oraz sprzężonych kwasów linolowych o działaniu przeciwnowotworowym. Mieszanina tych estrów może wywoływać korzystne zmiany w chorych tkankach i wykazywać działanie farmakologiczne.
Sposób według wynalazku, przedstawiony jest dokładniej w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d 1. Aby otrzymać nowe pochodne betuliny, przygotowuje się mieszaninę kwasów CLA oraz w betulinie blokuje się grupę hydroksylową w pozycji C-28. Sprzężony kwas linolowy otrzymuje się zgodnie z metodą opisaną przez (S.F. Chin i in., J. Food Comp. Anal., 1992, 5, s. 185).
3
Kwas linolowy (10 g, 0,036 mol) rozpuszcza się w 100 cm3 glikolu etylenowego i dodaje się wodorotlenku potasu (26 g, 0,464 mol). Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 437K pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w atmosferze azotu. Po tym czasie mieszaninę, w której znajdują 3 się sprzężone kwasy linolowe, ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje 200 cm3 metanolu i zakwasza się 10% roztworem HCl. Tak otrzymany roztwór ekstrahuje się trzykrotnie heksanem (3 x 33
200 cm3). Połączone frakcje heksanu przemywa się 150 cm3 30% roztworu metanolu, a następnie
PL 216 418 B1 wodą. Warstwę organiczną osusza się za pomocą MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: od 5% do 25% octanu etylu w heksanie). Wydajność reakcji wynosi 99%, stopień izomeryzacji do kwasów CLA wynosi 95,8%. Skład procentowy (według GC) izomerów sprzężonego kwasu linolowego jest następujący: 43,4% - izomeru (9c, 11t), 49,5%) - izomeru (10t, 12c), 7,1% - innych izomerów tego kwasu.
Dane spektroskopowe mieszaniny sprzężonych kwasów linolowych są następujące:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 0,89 (t, J= 6,9 Hz, 6H, H-18' i 18”); 1,40-1,27 (m, 36H, CH2); 1,661,58 (m, 4H, H-3' i 3”); 2,10-2,07 (m, 4H, H-13' i 9”); 2,17-2,13 (m, 4H, H-8' i 14”); 2,35 (t, J= 7,4 Hz, 4H, H-2' i 2”); 5,30 (m, 2H, H-9' i 13”); 5,65 (m, 2H, H-12' i 10”); 5,94 (m, 2H, H-10' i 12”); 6,47 (m, 2H, H-11' i 11”).
(‘) - oznacza sygnały pochodzące od kwasu (9c, 11t)-oktadekadienowego, (”) - oznacza sygnały pochodzące od kwasu (10t, 12c)-oktadekadienowego.
W celu zablokowania grupy hydroksylowej w pozycji C-28 w betulinie, przeprowadza się ją 3 w ester kwasu octowego. W 5 cm3 bezwodnej pirydyny rozpuszcza się betulinę (150 mg, 0,339 mmol) i bezwodnik octowy (35 mg, 0,339 mmol), a następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez godziny. Po zakończeniu reakcji (TLC) mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza, roz3 cieńcza się octanem etylu (50 cm3) i przemywa się trzykrotnie 10% roztworem CuSO4, potem 1M HCl i solanką. Warstwę organiczną osusza się za pomocą MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent - heksan:octan etylu 10:1). Otrzymuje się 126 mg (0,260 mmol) 28-O-acetylobetuliny, co stanowi 80% wydajności.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H-5); 0,75 i 0,81 (dwa s, 6H, CH3-); 0,90 (m, 1H); 0,96, 0,97 i 1,02 (trzy s, 9H, CH3-); 1,07 (m, 2H); 1,12-1,27 (m, 3H); 1,36-1,42 (m, 6H); 1,481,66 (m, 7H); 1,67 (s, 3H, CH3-30); 1,69 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,06 (s, 3H, C(O)CH3); 2,44 (dt, J=11,1 i 5,8 Hz, 1H, H-19); 3,18 (dd, J= 11,5 i 4,7 Hz, 1H, H-3); 3,85 (m, 1H, jeden z CH2-28); 4,24 (m, 1H, jeden z CH2-28); 4,58 i 4,68 (dwa m, 2H, =CH2-29).
IR (film, cm-1): 3472 (s), 2945 (s), 1728 (s), 1642 (m), 1457 (m), 1387 (m), 1367 (m), 1242 (s), 1034 (s), 981 (w), 911 (s), 886 (w).
Tak przygotowane substraty poddaje się reakcji estryfikacji. Mieszaninę sprzężonych kwasów linolowych (116 mg, 0,417 mmol) i 28-O-acetylobetuliny (100 mg, 0,207 mmol) trzykrotnie odparowuje 3 się z bezwodnego chlorku metylenu, rozpuszcza się w 10 cm3 chlorku metylenu, dodaje N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (85 mg, 0,414 mmol), 4-dimetyloamino-pirydyny (50 mg, 0,414 mmol), a następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji (TLC) przesącza się mieszaninę reakcyjną, przemywa chlorkiem metylenu, po czym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent - chlorek metylenu:octan etylu 20:1).
Otrzymuje się 103 mg produktu w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z 28-O-acetylobetuliny z wydajnością 71%.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,77 (d, J= 10,1 Hz, 1H, H-5); 0,82 i 0,83 (dwa s, 9H, CH3- w betulinie); 0,87 (m, 3H, CH3- w CLA); 0,93 i 0,96 (dwa s, 6H, CH3- w betulinie); 1,04-1,20 (m, 3H); 1,271,50 (m, 22H); 1,57 (m, 8H); 1,67 (s, 3H, CH3-30); 1,70-2,03 (m, 5H); 2,05 (s, 3H, C(O)CH3); 2,08-2,15 (m, 4H); 2,31 (m, 3H); 2,44 (dt, J= 10,8 i 5,7 Hz, 1H, H-19); 3,83 (m, 1H, jeden z CH2-28); 4,24 (m, 1H, jeden z CH2-28); 4,45 (m, 1H, H-3); 4,57 i 4,67 (dwa m, 2H, =CH2-29); 5,28 (m, 1H, H-9' i 13”); 5,63 (m, 1H, H-12' i 10'); 5,92 (t, J=10,9 Hz, 1H, H-10' i 12”); 6,26 (m, 1Η, H-11' i 11”).
IR (film, cm-1): 2929 (s), 1738 (s), 1460 (m), 1365 (m), 1238 (s), 1178 (m), 1032 (w), 979 (w).
Aby odblokować grupę hydroksylową w pozycji C-28 w uzyskanym produkcie, przeprowadza się hydrolizę zasadową. Uzyskaną mieszaninę estrów sprzężonych kwasów linolowych z 28-O-acetylo3 betuliną (103 mg, 0,138 mmol), poddaje się hydrolizie zasadowej (0,06 M NaOH w 10 cm3 CH2Cl2:CH3OH 9:1). Reakcje prowadzi się przez 2 godziny (monitorując postęp reakcji za pomocą
TLC), po czym mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodaje się wody destylowanej (10 cm3) i ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu (3x10 cm3). Warstwę organiczną przemywa się solanką, osusza MgSO4 i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chro4
PL 216 418 B1 matografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent - chlorku metylenu). Otrzymuje się 62 mg produktu (wydajność 64%) w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (600 MHz, CDCfe) δ: 0,78 (m, 1H, H-5); 0,83, 0,835 i 0,84 (trzy s, 9H, CH3- w betulinie); 0,88 (m, 3H, CH3- w CLA); 0,97 i 1,02 (dwa s, 6H, CH3- w betulinie); 1,03-1,08 (m, 3H); 1,16-1,26 (m, 4H); 1,29 (m, 14H); 1,39 (m, 12H); 1,50 (m, 1H); 1,54-1,67 (m, 9H); 1,68 (s, 3H, CH3-30); 1,71 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,91-2,05 (m, 2H); 2,08 (m, 2H, CH2-13' i 9”); 2,15 (m, 2H, CH2-8' i 14”); 2,28 (m, 2H, CH2-2' i 2”); 2,38 (dt, J=11,0 i 5,8 Hz, 1H, H-19); 3,33 (m, 1H, jeden z CH2-28); 3,79 (m, 1H, jeden z CH2-28); 4,46 (dd, J= 10,8 i 5,4 Hz, 1H, H-3); 4,58 i 4,68 (dwa m, 2H, =CH2-29); 5,29 (m, 1H, H-9' i 13”); 5,64 (m, 1H, H-12' i 10”); 5,94 (t, J=10,8 Hz, 1H, H-10' i 12”); 6,28 (m, 1H, H-11' i 11”).
(‘) oznacza sygnały pochodzące od kwasu (9c, 11t)-oktadekadienowego, (”) - oznacza sygnały pochodzące od kwasu (10t, 12c)-oktadekadienowego.
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 14,06 (C-18”); 14,1 (C-18'); 14,7 (C-27); 15,9 (C-26); 16,1 (C-25); 16,5 (C-24); 18,1 (C-6); 19,0 (C-30); 20,8 (C-11); 22,5 (C-17”); 22,6 (C-17'); 23,7 (C-3',3); 25,1 (C-12); 27,0 (C-23); 27,62 (C-14”); 27,64 (C-8'); 27,9 (C-2); 28,9 (C-15'); 29,0 (C-4'); 29,11 (C-5' i 6'); 29,13 (C-6” i 16); 29,18 (C-5”); 29,29 (C-7”); 29,35 (C-8”); 29,36 (C-14'); 29,4 (C-15”); 29,62 (C-7'); 29,68 (C-21); 31,5 (C-16”); 31,7 (C-16'); 32,85 (C-9”); 32,88 (C-13'); 33,9 (C-15); 34,1 (C-2' i 2); 34,8 (C-7); 37,0 (C-10); 37,2 (C-22); 37,8 (C-13); 38,3 (C-1); 40,9 (C-8); 42,7 (C-14); 47,74 (C-18); 47,77 (C-4); 48,7 (C-19); 50,2 (C-9); 55,3 (C-5); 60,5 (C-28); 80,5 (C-3); 109,7 (C-29); 125,5 (C-11'); 125,6 (C-11”); 128,5 (C-12”); 128,6 (C-10'); 129,9 (C-9'); 130,1 (C-13”); 134,6 (10”); 134,7 (C-12'); 150,4 (C-20); 173,7 (C-1' i 1”).
(') - oznacza sygnały pochodzące od kwasu (9c, 11t)-oktadekadienowego, (”) - oznacza sygnały pochodzące od kwasu (10t, 12c)-oktadekadienowego.
IR (film, cm-1) 3470 (s), 2931 (s), 1728 (s), 1642 (m), 1461 (m), 1373 (m), 1247 (s), 1189 (s), 1028 (w), 979 (w), 910 (w), 882 (w), 733 (m).

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne betuliny w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza resztę kwasu (9c,11t)-oktadekadienowego albo resztę kwasu (10t,12c)-oktadekadienowego.
  2. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych betuliny w postaci mieszaniny estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3, o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza resztę kwasu (9c,11t)-oktadekadienowego albo resztę kwasu (10t,12c)-oktadekadienowego, znamienny tym, że betulinę poddaje się estryfikacji z bezwodnikiem octowym w równomolowym stosunku w środowisku pirydyny, otrzymuje się 28-O-acetylobetulinę, którą przeprowadza się w estry z mieszaniną sprzężonych kwasów linolowych, przy udziale czynnika sprzęgającego, w obecności 4-dimetyloamino-pirydyny, w środowisku chlorku metylenu, uzyskuje się mieszaninę estrów sprzężonych kwasów linolowych z 28-O-acetylobetuliną, którą poddaje się hydrolizie zasadowej w łagodnych warunkach, otrzymuje się mieszaninę estrów sprzężonych kwasów linolowych z betuliną w pozycji C-3.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czynnikiem sprzęgającym jest N,N'-dicykloheksylokarbodiimid.
PL393254A 2010-12-13 2010-12-13 Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania PL216418B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL393254A PL216418B1 (pl) 2010-12-13 2010-12-13 Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL393254A PL216418B1 (pl) 2010-12-13 2010-12-13 Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL393254A1 PL393254A1 (pl) 2011-05-23
PL216418B1 true PL216418B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=44070310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393254A PL216418B1 (pl) 2010-12-13 2010-12-13 Nowe pochodne betuliny i sposób ich otrzymywania

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL216418B1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL246751B1 (pl) * 2023-02-28 2025-03-03 Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu Estrowa pochodna betulinowa, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w przemyśle kosmetycznym jako środka antybakteryjnego

Also Published As

Publication number Publication date
PL393254A1 (pl) 2011-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Santos et al. Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity
Kvasnica et al. Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin with cytotoxic activity
Chawla et al. Chemical investigation and anti-inflammatory activity of Vitex negundo seeds
Tu et al. Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species
Tatsuzaki et al. Anti-tumor agents 255: Novel glycyrrhetinic acid–dehydrozingerone conjugates as cytotoxic agents
Martinez et al. Biotransformation of oleanolic and maslinic acids by Rhizomucor miehei
Wonganan et al. Potent vasorelaxant analogs from chemical modification and biotransformation of isosteviol
Mukherjee et al. Putralone, a novel 10α-hydroxy-25-nor D: A friedo-oleanane triterpenoid from Putranjiva roxburghii
CN102675405A (zh) 熊果酸哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和用途
Hang et al. A concise synthesis of β-sitosterol and other phytosterols
PL216420B1 (pl) Nowe diestry betuliny i sposób ich otrzymywania
Appendino et al. Multiflorane triterpenoid esters from pumpkin. An unexpected extrafolic source of PABA
Kaur et al. A comparative study of proapoptotic potential of cyano analogues of boswellic acid and 11-keto-boswellic acid
Rosado-Abón et al. Synthesis and plant growth promoting activity of polyhydroxylated ketones bearing the 5α-hydroxy-6-oxo moiety and cholestane side chain
Das et al. Friedelane triterpenoids: Transformations toward A-ring modifications including 2-homo derivatives
Iglesias-Arteaga et al. BF3· Et2O-induced Beckmann rearrangement of 23-hydroxyiminosapogenins. A shortcut to bisnorcholanic lactones
Bednarczyk-Cwynar et al. Hybrids of oleanolic acid with norbornene-2, 3-dicarboximide-N-carboxylic acids as potential anticancer agents
Wimmerová et al. Improved enzyme-mediated synthesis and supramolecular self-assembly of naturally occurring conjugates of β-sitosterol
Wang et al. Substrate specificity for the 2α-hydroxylation of ursolic acid by Alternaria alternata and the antitumor activities of those metabolites
Li et al. Synthesis of methyl 2-cyano-3, 12-dioxo-18β-olean-1, 9 (11)-dien-30-oate analogues to determine the active groups for inhibiting cell growth and inducing apoptosis in leukemia cells
CN101792477B (zh) 具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法
Victor et al. Synthesis and evaluation of cytotoxic effects of amino-ester derivatives of natural α, β-amyrin mixture
Lu et al. Two new scaralane-type sesterterpenoids isolated from the marine sponge Hyrtios erectus
Chávez et al. Isolation and relay synthesis of 11α-hydroperoxy diacetyl hederagenin, a novel triterpenoid derivative from Serjania triquetra (Sapindaceae). Biogenetic implications.
Zhang et al. Efficient Total Synthesis of (S)‐Dihydroresorcylide, a Bioactive Twelve‐Membered Macrolide

Legal Events

Date Code Title Description
LICE Declarations of willingness to grant licence

Effective date: 20131017