PL231475B1 - α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing it - Google Patents
α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing itInfo
- Publication number
- PL231475B1 PL231475B1 PL417694A PL41769416A PL231475B1 PL 231475 B1 PL231475 B1 PL 231475B1 PL 417694 A PL417694 A PL 417694A PL 41769416 A PL41769416 A PL 41769416A PL 231475 B1 PL231475 B1 PL 231475B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetylpyridine
- aminophosphonic
- aminophosphonic acids
- mmol
- general formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są kwasy α-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny oraz sposób ich wytwarzania.The subject of the invention is the α-aminophosphonic acid derivatives of acetylpyridine and the method of their preparation.
Kwasy α-aminofosfonowe wykazują bardzo interesującą aktywność biologiczną wynikającą z ich analogii strukturalnej do naturalnych aminokwasów, a także z faktu, że tetraedryczny układ podstawników przy atomie fosforu mimikuje stan przejściowy tworzący się w trakcie enzymatycznej hydrolizy wiązania peptydowego. Kwasy α-aminofosfonowe i ich analogi znajdują więc szerokie zastosowanie w chemii medycznej, głównie jako inhibitory enzymów, w procesie projektowania nowych leków.Α-aminophosphonic acids show a very interesting biological activity resulting from their structural analogy to natural amino acids, as well as the fact that the tetrahedral system of substituents at the phosphorus atom mimics the transition state formed during the enzymatic hydrolysis of the peptide bond. Thus, α-aminophosphonic acids and their analogs are widely used in medical chemistry, mainly as enzyme inhibitors, in the process of designing new drugs.
W publikacji „Synthesis of quaternary α-aminophosphonic acids” opublikowanej w czasopiśmie Tetrahedron, rok 2012, volumin 68, strony 6369-6412 podkreśla się, że najbardziej uniwersalną metodą syntezy tetrapodstawionych kwasów α-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w ketiminach, a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych α-aminofosfonowych estrów, co prowadzi do otrzymania odpowiednich kwasów α-aminofosfonowych. Niestety z reguły procedury te wymagają podwyższonej temperatury, długiego czasu reakcji lub obecności dodatkowych, często kosztownych, reagentów (katalizatorów), które umożliwiają aktywację reagujących substratów w celu osiągnięcia zadowalających wydajności procesu. Konieczność stosowania specjalnych warunków reakcji jest wymuszona przez słabą elektrofilowość węgla grupy ketiminowej (w przeciwieństwie do imin otrzymywanych z aldehydów) oraz duże zatłoczenie steryczne w okolicy centrum reakcyjnego spowodowane obecnością dodatkowego podstawnika, innego niż atom wodoru. Ponadto dodatkową niedogodnością tej metody jest konieczność dealkilacji otrzymanych α-aminofosfonowych estrów w celu otrzymania żądanych kwasów α-aminofosfonowych, którą najczęściej prowadzi się w środowisku silnego kwasu nieorganicznego (na przykład HCl). Długotrwałe ogrzewanie substratów w podwyższonej temperaturze stosowane w procesie syntezy α-aminofosfonowych estrów oraz obecność silnego kwasu mineralnego w procesie ich hydrolizy do kwasów α-aminofosfonowych uniemożliwia zastosowanie tej procedury do syntezy związków wrażliwych na rozpad termiczny lub chemiczny, do których należą pochodne heterocykliczne, a w szczególności pochodne pirydyny.In the publication "Synthesis of quaternary α-aminophosphonic acids" published in the journal Tetrahedron, 2012, volumin 68, pages 6369-6412, it is emphasized that the most universal method for the synthesis of tetrasubstituted α-aminophosphonic acids is a two-step reaction consisting in the first step of adding a phosphorus nucleophile to the double bond in ketimines, and then in the second step, the hydrolysis of the resulting α-aminophosphonic esters, which leads to the production of the corresponding α-aminophosphonic acids. Unfortunately, as a rule, these procedures require elevated temperatures, long reaction times, or the presence of additional, often expensive, reagents (catalysts) that enable the reactants to be activated in order to achieve satisfactory process yields. The necessity to use special reaction conditions is forced by the low electrophilicity of the ketimine group carbon (in contrast to the imines obtained from aldehydes) and high steric crowding in the vicinity of the reaction center caused by the presence of an additional substituent other than a hydrogen atom. Moreover, an additional disadvantage of this method is the necessity to dealkylate the obtained α-aminophosphonic esters to obtain the desired α-aminophosphonic acids, which is most often carried out in a strong mineral acid medium (e.g. HCl). Long-term heating of substrates at elevated temperature used in the synthesis of α-aminophosphonic esters and the presence of a strong mineral acid in the process of their hydrolysis to α-aminophosphonic acids make it impossible to use this procedure for the synthesis of compounds sensitive to thermal or chemical decay, which include heterocyclic derivatives, in particular pyridine derivatives.
Istotą wynalazku są kwasy α-aminofosfonowych pochodne acetylopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4.The subject of the invention are α-aminophosphonic acids, acetylpyridine derivatives of the general formula I, in which Het represents a pyridine ring substituted in the 2, 3 or 4 position.
Kwasy α-aminofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4 otrzymuje się sposobem według wynalazku, który polega na tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3], generowany in situ w reakcji fosforynu trimetylowego [P(OMe)3] z bromotrimetylosilanem [BrSiMe3], poddaje się reakcji z odpowiednią ketiminą pochodną acetylopirydyny. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i kontynuuje reakcję przez kolejne 2 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji z mieszaniny alkohol metylowy - aceton.Α-Aminophosphonic acids of general formula I, in which Het is a pyridine ring substituted at the 2, 3 or 4 position, is obtained by the process of the invention, which consists in that tris (trimethylsilyl) phosphite [P (OSiMe3) 3], generated in situ in the reaction of trimethyl phosphite [P (OMe) 3] with bromotrimethylsilane [BrSiMe3], it is reacted with an appropriate ketimine derivative of acetylpyridine. The reaction solvent is then evaporated and the residue is dissolved in methyl alcohol and the reaction is continued for another 2 h. After this time, the reaction solvent is evaporated and the pure product is isolated in a crystalline form by crystallization from methyl alcohol - acetone.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12 h i w rozpuszczalniku aprotonowym: CH2CI2 lub CHCI3.Preferably the reaction is carried out at room temperature for 12 h and in an aprotic solvent: CH2Cl2 or CHCl3.
Korzystnie otrzymane kwasy α-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkohol metylowy - aceton.Preferably, the α-aminophosphonic acid derivatives of acetylpyridine obtained are purified by crystallization from a mixture of methyl alcohol and acetone.
Zasadniczą zaletą sposobu wytwarzania kwasów α-aminofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4 jest fakt, że nadaje się on znakomicie do syntezy związków wrażliwych na rozpad termiczny, gdyż prowadzony jest w temperaturze pokojowej. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że jego zastosowanie pozwala na otrzymanie bezpośrednio kwasów α-aminofosfonowych bez konieczności stosowania etapu kwaśnej hydrolizy, tak więc metoda ta nadaje się do syntezy związków ulegających rozpadowi w środowisku silnego kwasu mineralnego. Ponadto zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że w syntezie imin zastosowano benzyloaminę jako substrat aminowy, co pozwala na potencjalne odblokowanie grupy aminowej (usunięcie grupy benzylowej) w finalnych kwasach α-aminofosfonowych w łagodnych warunkach (hydrogenoliza), przy użyciu handlowych i niedrogich reagentów (pallad na węglu, atmosfera wodoru).The main advantage of the process for the preparation of α-aminophosphonic acids of the general formula I, in which Het represents a pyridine ring substituted in the 2, 3 or 4 position, is the fact that it is perfectly suited for the synthesis of compounds sensitive to thermal decomposition, since it is carried out at room temperature. An additional advantage of the process according to the invention is the fact that its use allows the direct preparation of α-aminophosphonic acids without the need for an acid hydrolysis step, so that this method is suitable for the synthesis of compounds that decompose in a strong mineral acid environment. Moreover, the advantage of the process according to the invention is the fact that in the synthesis of imines, benzylamine was used as an amine substrate, which allows for the potential deprotection of the amine group (removal of the benzyl group) in the final α-aminophosphonic acids under mild conditions (hydrogenolysis), using commercial and inexpensive reagents ( palladium on carbon, hydrogen atmosphere).
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.The subject of the invention is presented in more detail in the production examples.
P r z y k ł a d IP r z k ł a d I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 2-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada1.0 g (8.25 mmol) of 2-acetylpyridine are placed in a 100 mL round bottom flask and 50 mL of toluene are added. Benzylamine 0.88 g (8.25 mmol) is then added, put on the flask
PL 231 475 B1 się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2 z wydajnością całkowitą 34% (0,82 g). Temperatura topnienia 208-210°C.The Dean-Stark trap is then heated at 110 ° C (toluene boiling) for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a rotary vacuum evaporator to yield a crude ketimine as a thick yellow oil, which is used directly in the next stage. To a solution of ketimine 1.73 g (8.25 mmol) in dry methylene chloride (25 mL) is added 1.02 g (8.25 mmol) of trimethyl phosphite followed by 5.05 g (33.0 mmol) of bromotrimethylsilane. The resulting reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a vacuum rotary evaporator, and the oily residue is treated with methyl alcohol (10 mL) and left at room temperature for 2 h. Then acetone is added until it turns cloudy. and put it in a refrigerator for crystallization. The resulting white precipitate was filtered off with suction and air dried to give α-aminophosphonic acid of the general formula I in which Het is a 2-substituted pyridine ring in a total yield of 34% (0.82 g). Melting point 208-210 ° C.
1H NMR (600 MHz, D2O): 5h 1,92 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 3,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, D2O): 5H 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7. 83-7.86 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δΡ 11,08 (s). 31 P NMR (125 MHz, D2O): δ Ρ 11.08 (s).
13C NMR (150 MHz, D2O): δο 17,5, 43,0, 65,4 (d, Jc-p = 132 Hz), 122,5, 123,5, 129,0, 129,5, 13 C NMR (150 MHz, D2O): δο 17.5, 43.0, 65.4 (d, Jc-p = 132 Hz), 122.5, 123.5, 129.0, 129.5,
131.4, 138,1, 148,2, 154,1.131.4, 138.1, 148.2, 154.1.
P r z y k ł a d IIP r z x l a d II
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 3-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 3 z wydajnością całkowitą 31% (0,75 g). Temperatura topnienia 224-225°C.1.0 g (8.25 mmol) of 3-acetylpyridine are placed in a 100 mL round bottom flask and 50 mL of toluene are added. Benzylamine 0.88 g (8.25 mmol) is then added, the flask is fitted with a Dean-Stark trap and the whole is heated at 110 ° C (toluene boiling) for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a vacuum rotary evaporator. giving the crude ketimine as a thick yellow oil which is used directly in the next step. To a solution of ketimine 1.73 g (8.25 mmol) in dry methylene chloride (25 mL) is added 1.02 g (8.25 mmol) of trimethyl phosphite followed by 5.05 g (33.0 mmol) of bromotrimethylsilane. The resulting reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a vacuum rotary evaporator, and the oily residue is treated with methyl alcohol (10 mL) and left at room temperature for 2 h. Then acetone is added until it turns cloudy. and put it in a refrigerator for crystallization. The resulting white precipitate was filtered off with suction and air dried to give the α-aminophosphonic acid of general formula I in which Het is a 3-substituted pyridine ring in a total yield of 31% (0.75 g). Melting point 224-225 ° C.
1H NMR (600 MHz, D2O): δ·. 2,03 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 4,30 (dd, J = 13,2 Hz, 2H), 7,25-7,27 (m, 5H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H), 8,64-8,66 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, D2O): δ ·. 2.03 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 4.30 (dd, J = 13.2 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 5H), 7.90-7 , 93 (m, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9,62 (s). 31 P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9.62 (s).
13C NMR (150 MHz, D2O): δο 17,1, 48,0, 61,7 (d, Jc-p = 129,9 Hz), 127,1, 128,8, 129,2, 130,0, 13 C NMR (150 MHz, D2O): δο 17.1, 48.0, 61.7 (d, Jc-p = 129.9 Hz), 127.1, 128.8, 129.2, 130.0 ,
130.4, 137,3, 143,5, 144,0, 144,8.130.4, 137.3, 143.5, 144.0, 144.8.
P r z y k ł a d IIIP r x l a d III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 4-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 4 z wydajnością całkowitą 35% (0,84 g). Temperatura topnienia 190-192°C.1.0 g (8.25 mmol) of 4-acetylpyridine are placed in a 100 mL round bottom flask and 50 mL of toluene are added. Benzylamine 0.88 g (8.25 mmol) is then added, the flask is fitted with a Dean-Stark trap and the whole is heated at 110 ° C (toluene boiling) for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a vacuum rotary evaporator. giving the crude ketimine as a thick yellow oil which is used directly in the next step. To a solution of ketimine 1.73 g (8.25 mmol) in dry methylene chloride (25 mL) is added 1.02 g (8.25 mmol) of trimethyl phosphite followed by 5.05 g (33.0 mmol) of bromotrimethylsilane. The resulting reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 12 h. After this time, the reaction solvent is evaporated on a vacuum rotary evaporator, and the oily residue is treated with methyl alcohol (10 mL) and left at room temperature for 2 h. Then acetone is added until it turns cloudy. and put it in a refrigerator for crystallization. The resulting white precipitate was filtered off with suction and air dried to give the α-aminophosphonic acid of the general formula 1 in which Het is a 4-substituted pyridine ring in a total yield of 35% (0.84 g). Melting point 190-192 ° C.
1H NMR (600 MHz, D2O): δ·. 2,04 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 5H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H). 1 H NMR (600 MHz, D2O): δ ·. 2.04 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7, 37-7.40 (m, 5H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9,42 (s). 31 P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9.42 (s).
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (en) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (en) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417694A1 PL417694A1 (en) | 2017-02-27 |
| PL231475B1 true PL231475B1 (en) | 2019-02-28 |
Family
ID=58092013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (en) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231475B1 (en) |
-
2016
- 2016-06-23 PL PL417694A patent/PL231475B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL417694A1 (en) | 2017-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL272948B2 (en) | Enpp1 inhibitors and their use for the treatment of cancer | |
| RU2646760C2 (en) | Improved method of preparing the 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethyl pyridine-2-amine | |
| JP5117493B2 (en) | Synthesis of diethyl {[5- (3-fluorophenyl) -pyridin-2-yl] methyl} phosphonate used in the synthesis of himbacine analogues | |
| JP2011510089A (en) | 4-pyridinone compounds and their use for cancer | |
| JPH0778065B2 (en) | (6,7-Substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-O ▲ above 3 ▼, O ▲ above 4) bis (acyloxy-O) Boron compound, salt thereof, and method for producing the same | |
| EP2883870B1 (en) | Method for producing 1,4-benzoxazine compound | |
| De Blieck et al. | One-pot tandem 1, 4–1, 2-addition of phosphites to quinolines | |
| JP6398124B2 (en) | Method for producing 2-acyliminopyridine derivatives | |
| HU207295B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL231475B1 (en) | α-aminophosphonic acids originating from acetylpyridine and method for producing it | |
| KR20150095785A (en) | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substitu ted)picolinates | |
| PL199215B1 (en) | Method for the manufacture of [1-hydroxy-2-(3-pyridyl) ethylidene bis-phosphonic] acid and its 2 and a half aqueous monosodium salt | |
| JP4152353B2 (en) | Bactericidal pyridine compound | |
| EP1539751B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| CN108727428A (en) | Beta-amino phosphonate derivative and preparation method thereof | |
| JP2008517958A (en) | Process for producing substituted phosphanes and substituted phosphanes produced by said process | |
| NO175634B (en) | ||
| JP4103153B2 (en) | Process for producing arylamides of heterocyclic aromatic carboxylic acids | |
| WO2008152518A2 (en) | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium | |
| JP5080050B2 (en) | Method for producing optically active piperazine compound | |
| JP3385208B2 (en) | Novel process for the production of heterocyclic bis (phosphonic acid) derivatives | |
| DK156574B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE 15-HYDROXYIMINO-E-HOMOEBURNAND DERIVATIVE OR ACID ADDITION SALTS THEREOF | |
| KR101657597B1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE DERIVATIVES OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF | |
| JPH10204084A (en) | Production of 3-(3-pyridylmethylamino)-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone derivative and intermediate compound | |
| EA003645B1 (en) | Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives |