PL230780B1 - Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne - Google Patents

Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne

Info

Publication number
PL230780B1
PL230780B1 PL405937A PL40593713A PL230780B1 PL 230780 B1 PL230780 B1 PL 230780B1 PL 405937 A PL405937 A PL 405937A PL 40593713 A PL40593713 A PL 40593713A PL 230780 B1 PL230780 B1 PL 230780B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
derivatives
substituted
chlorophenyl
ylidene
Prior art date
Application number
PL405937A
Other languages
English (en)
Other versions
PL405937A1 (pl
Inventor
Monika Aletańska-Kozak
Dariusz Matosiuk
Urszula Kosikowska
Anna Malm
Original Assignee
Univ Medyczny W Lublinie
Uniwersytet Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Medyczny W Lublinie, Uniwersytet Medyczny W Lublinie filed Critical Univ Medyczny W Lublinie
Priority to PL405937A priority Critical patent/PL230780B1/pl
Publication of PL405937A1 publication Critical patent/PL405937A1/pl
Publication of PL230780B1 publication Critical patent/PL230780B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-podstawione-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza atom wodoru, grupę metylową w pozycji 2 i 3, grupę metoksylową w pozycji 4 oraz atom chloru w pozycji 4, a R2 oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne.
W znanym stanie techniki, a w szczególności w patencie DE 2300109 opisany jest układ 2-imidazolinylosemikarbazydu (2-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-ylo)hydrazyno-karboksamidu), otrzymany w wyniku ogrzewania we wrzeniu w suchym benzenie jodowodorku lub chlorowodorku 2-hydrazynylo-4,5-dihydro-1/-/-imidazolu z odpowiednimi izocyjanianami. Znany jest także układ 2-(imidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu z publikacji Acta Poloniae Pharmaceutica (1998), 55(2), gdzie ogrzewano we wrzeniu w acetonitrylu jodowodorek 2-hydrazynylidenoimidazolidyny z odpowiednimi izocyjanianami.
Związki będące przedmiotem wynalazku o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową w pozycji 2 i 3, grupę metoksylową w pozycji 4 oraz atom chloru w pozycji 4, a R2 oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl sposobem według wynalazku otrzymuje się w wyniku reakcji odpowiedniego izocyjanianu, o wzorze ogólnym 3 z odpowiednio podstawionymi wolnymi pochodnymi 2-hydrazynylideno-1-aryloimidazolidyny o wzorze ogólnym 2, otrzymanymi z odpowiednio podstawionych jodowodorków o wzorze ogólnym 4. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego polarnego, korzystnie dichlorometanu lub acetonitrylu w temperaturze pokojowej lub łaźni wodno-lodowej przez okres co najmniej 0,5 godziny, stosując proporcje molowe 1:1. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację z łaźni wodnej. Wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego, korzystnie propan-2-olu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnych N-podstawione-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu o wzorze ogólnym 1, do wytwarzania preparatów przeznaczonych do zwalczania zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne jak S. epidermidis, Bacillus spp., Micrococcus luteus.
Związki będące przedmiotem wynalazku dzięki potwierdzonej aktywności przeciwwirusowej mogą mieć zastosowanie jako substancje aktywne w preparatach leczniczych. Mogą mieć zatem zastosowanie w medycynie i weterynarii.
Gwałtownie narastająca lekooporność drobnoustrojów patogennych i oportunistycznych stwarza realne zagrożenia medyczne i terapeutyczne, związane z brakiem skutecznych metod eradykacji mikroorganizmów będących czynnikami etiologicznymi chorób infekcyjnych. Może się to przyczyniać do wzrostu liczby zakażeń zarówno o bardzo gwałtownym i niebezpiecznym dla życia przebiegu, jak i przewlekłych, często trudnych do zdiagnozowania i leczenia. W grupie badanych związków wykazano zróżnicowaną aktywność przeciwbakteryjną (MIC = 500-1000 ^ig/ml), w tym aktywność bójczą pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazyno-karboksamidu wobec użytych w doświadczeniu szczepów wzorcowych bakterii Gram-dodatnich (MIC = 31.25 - 125 pg/ml, MBC = 62.5 - 250 μg/ml, MBC/MIC = 2).
Używane w pracy badawczej szczepy wzorcowe, wobec których wykazano aktywność pochodnej będącej przedmiotem wynalazku, reprezentowały znane w środowisku szpitalnym i poza szpitalnym Gram-dodatnie bakterie patogenne lub oportunistyczne. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus) może być patogenem wywołującym liczne infekcje, niejednokrotnie o ciężkim przebiegu; może być także czynnikiem etiologicznym zakażeń wewnątrzszpitalnych (m.in. bakteriemii i posocznic, zakażeń miejsca operowanego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych). Stale narastająca oporność tego gatunku, zwłaszcza szczepów metycylinoopornych (MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus), na związki przeciwdrobnoustrojowe stwarza bardzo duże zagrożenia kliniczne i terapeutyczne. Nowo powstające mechanizmy oporności coraz bardziej zawężają możliwości zwalczania infekcji wywoływanych przez bakterie oporne, zwłaszcza wielolekooporne. Również drobnoustroje oportunistyczne mogą być ważnym czynnikiem patogennym, zagrażającym człowiekowi lub zwierzętom np. w stanach obniżonej odporności, podczas zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych, w przebiegu chorób przewlekłych. Metycylinowrażliwe szczepy gronkowca złocistego (MSSA; methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) oraz gronkowce koagulazoujemne mogą być przyczyną problemów zdrowotnych w związku ze znacznym ich udziałem w zakażeniach szpitalnych oraz opornością na różne grupy leków przeciwdrobnoustrojowych. Bardzo duże zdolności rozprzestrzeniania się w środowisku szpitalnym, a także szybki
PL 230 780 Β1 rozwój i zróżnicowanie mechanizmów oporności bakterii na substancje przeciwdrobnoustrojowe znacznie ogranicza możliwości terapeutyczne oraz zwiększa koszty leczenia pacjentów.
Otrzymane według wynalazku pochodne wykazują aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, którą wykazano na przykładzie pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu oraz pochodnej /V-benzylo-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu. Pochodne te mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów przeznaczonych do zwalczania zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne S. epidermidis, Bacillus spp., Micrococcus luteus. Mikroorganizmy te występują w środowisku lub wchodzą w skład naturalnej mikroflory człowieka i w warunkach fizjologicznych nie stanowią zagrożenia dla organizmu gospodarza. Mogą stać się czynnikami etiologicznymi zakażeń endogennych lub toksykoinfekcji w powiązaniu z innymi czynnikami, takimi jak pogarszający się stan ogólny gospodarza, choroby współistniejące, immunosupresja, zabiegi diagnostyczne lub terapeutyczne, zwłaszcza wykonywane z naruszeniem ciągłości tkanek stają się chorobotwórcze. Mogą również, zwłaszcza przetrwalnikujące laseczki Bacillus spp. lub pałeczki jelitowe powodować zakażenia lub zatrucia pokarmowe, zwłaszcza w niektórych grupach zawodowych (garbarze, hodowcy, weterynarze, osoby pracujące w kanałach lub oczyszczalniach). Z tego względu oraz z powodu narastającej lekooporności bardzo zasadne jest poszukiwanie nowych preparatów, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu oportunistycznych chorób bakteryjnych lub w eradykacji tych mikroorganizmów ze środowiska.
Przykład 1:1.52 g (0.005 mola) jodowodorku 2-hydrazynylideno-1-fenyloimidazolidyny rozpuszczono w 50 cm3 wody destylowanej i dodano 0.4 g (0.01 mola) NaOH rozpuszczonego w 50 cm3 wody destylowanej. Całość ekstrahowano trzema porcjami po 50 cm3 dichlorometanu. Następnie wysuszono bezwodnym K2CO3 i przesączono od środka suszącego. Do przesączu zawierającego wolną pochodną 2-hydrazynylideno-1-fenyloimidazolidynę dodano 0.77 g (0.005 mola) izocyjanianu 4-chlorofenylu w 20 cm3 dichlorometanu. Całość mieszano 2 godziny na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej. Po reakcji rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej z łaźni wodnej, a do pozostałości dodano 20 cm3 propan-2-olu. Całość ogrzano do wrzenia. Po oziębieniu odsączono osad /V-(4-chlorofenylo)-2-(1-fenyloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu wzór 1.
Otrzymano 1.38 g (83.6%) osadu o t.t. 219-221 °C.
Analiza elementarna dla wzoru CieHieCINsO (m.cz. 309.36)
Obliczono: %C = 58.27 %H = 4.89 %CI = 10.75 %N = 21.24
Oznaczono: %C = 58.24 %H = 4.90 %CI = 10.78 %N = 21.25
Widmo 1H NMR (DMSO-d6; δ, ppm)
8.29 (br. s, 1H, NH); 8.21 (br. s, 1H, NH); 7.69 (d, J=8.09 Hz, 2H, CHa™); 7.53-7.59 (m, 2H,
CHarom); 7.35 (dd, J=8.34, 7.51 Hz, 2H, CHarom); 7.27-7.32 (m, 2H, CHarom); 6.99 (t, J=7.35 Hz, 1H,
CHarom); 6.70 (s, 1H, NH); 3.88 (t, J=7.60 Hz, 2H, CH2); 3.46 (t, J=7.51 Hz, 2H, CH2)
Widmo 13C NMR (DMSO-d6; δ, ppm)
155.10; 154.71; 141.50; 139.18; 128.88; 128.86; 125.58; 121.70; 120.48; 118.70; 47.51; 39.99
Przykład 2: 1.52 g (0.005 mola) jodowodorku 2-hydrazynylideno-1-fenyloimidazolidyny rozpuszczono w 50 cm3 wody destylowanej i dodano 0.4 g (0.01 mola) NaOH rozpuszczonego w 50 cm3 wody destylowanej. Całość ekstrahowano trzema porcjami po 50 cm3 dichlorometanu. Następnie wysuszono bezwodnym K2CO3 i przesączono od środka suszącego. Dichlorometan oddestylowano na wyparce rotacyjnej z łaźni wodnej, a do wolnej pochodnej 2-hydrazynylideno-1-fenyloimidazolidyny dodano 100 cm3 acetonitrylu oraz 0.66 g (0.005 mola) izocyjanianu benzylu w 20 cm3 acetonitrylu. Całość mieszano 2 godziny na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej. Po reakcji rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej z łaźni wodnej, a do pozostałości dodano 20 cm3 propan-2-olu. Całość ogrzano do wrzenia. Po oziębieniu odsączono osad /V-benzylo-2-(1-fenyloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu wzór 1.
Otrzymano 1.14 g (73.5%) osadu o t.t. 189-91 °C.
Analiza elementarna dla wzoru C17H19N5O (m.cz. 309.36)
Obliczono: %C = 66.00 %H = 6.19 %N = 22.64
Oznaczono: %C = 66.24 %H = 6.17 %N = 22.69
Widmo 1H NMR (DMSO-d6; δ, ppm)
7.73 (m, 1H, NH); 7.65 (dd, J=8.76, 1.01 Hz, 2H, CHaram); 7.25-7.34 (m, 6H, CHaram); 7.21-7.25 (m, 1H, CHarom); 6.92-6.96 (m, 1H, CHaram); 6.57 (s, 1H, NH); 6.54 (t, J=6.25 Hz, 1H, NH); 4.33 (d, J=6.16 Hz, 2H, CH2aiif); 3.83 (dd, J=8.26, 6.85 Hz, 2H, CH2imid); 3.40-3.45 (m, 2H, CH2imid)
PL 230 780 Β1
Widmo 13C NMR (DMSO-d6; δ, ppm)
158.38, 153.43, 141.68, 141.45, 128.82, 128.65, 127.37, 126.96, 121.30, 118.29, 47.34, 43.05, 39.91.
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych /V-podstawionych-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu zamieszczono w Tabeli Nr 1 oraz przesunięcia chemiczne 1H NMR i 13C NMR w Tabeli Nr 2 w pozycjach od 1 do 11.
W badaniach wykorzystywano szczepy referencyjne z kolekcji ATCC (American Type Culture Collection) lub Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (Microbank). W badaniach używano 6 szczepów bakterii Gram-dodatnich (1 szczep MSSA - S. aureus ATCC 25923 oraz 1 szczep MRSA - S. aureus Mikrobank 14.001, ponadto S. epidermidis ATCC 12228, B. subtilis ATCC 6633, B. cereus ATCC 10876, M. luteus ATCC 10240) oraz 3 szczepy referencyjne bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli ATCC 25922, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0.5 w skali McFarlanda - 150 106 CFU (Colony Forming Units)/ml w 0.85% NaCI. Roztwór podstawowy badanego związku o stężeniu 50 mg/ml otrzymywano po rozpuszczeniu pochodnej w DMSO (dimetylu sulfotlenek).
Aktywność przeciwbakteryjną badano na przykładzie pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazyno-karboksamidu oraz pochodnej /V-benzylo-2-[1 -(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu. Początkowo aktywność oceniano metodą płytkową z użyciem podłoża agarowego Mueller-Hinton, do którego po upłynnieniu i ostudzeniu do około 45°C dodawano badane pochodne w stężeniu 1000 pg/ml. Następnie po zestalaniu podłoże suszono i dzielono na sektory. Na każdy sektor nanoszono po 10 μΙ zawiesiny drobnoustrojów, pozostawiano w temperaturze pokojowej na około 1,5 godziny celem wchłonięcia nadmiaru soli fizjologicznej i inkubowano w temperaturze 35°C przez 24 godziny. Aktywność związków oceniano w oparciu o zahamowanie wzrostu bakterii. W kolejnym etapie pochodne badano metodą mikrorozcieńczeń w podłożu bulionowym Mueller-Hinton w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące) oraz MBC (minimalbactericidal concentration - najmniejsze stężenie bójcze). Wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich namnażaniem na podłożu kontrolnym, oznaczano wzrokowo oraz spektrofotometrycznie. Ocenę aktywności przeciwdrobnoustrojowej wykonywano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych płytek titracyjnych, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworu wyjściowego w podłożu bulionowym uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanych pochodnych w zakresie stężeń końcowych od 7,82 do 1000 μο/ηιΙ. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 μΙ zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda (objętość końcowa w każdym dołku wynosiła po 200 μΙ). Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 18 godzin. Po inkubacji odczytywano wartość MIC wzrokowo (brak zmętnienia podłoża) i spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (ODsoo), po odjęciu wartości ODsoo dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Po odczytaniu wartości MIC, z każdego dołka na mikropłytce przesiewano po 10 μΙ hodowli bez lub z dodatkiem odpowiedniego stężenia badanej pochodnej na podłoże agarowe Mueller-Hinton celem oznaczenia wartości MBC, definiowanej jako najmniejsze stężenie badanej substancji działające bójczo na co najmniej 99,9% komórek drobnoustrojów. Tak założone hodowle inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 24 h i wzrokowo odczytywano wzrost bakterii lub jego brak. Najmniejsze stężenie badanej pochodnej, przy którym nie uzyskano wzrostu bakterii, odczytywano jako wartość MBC. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.
W wyniku prowadzonych badań wykazano aktywność przeciwbakteryjną na przykładzie pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazyno-karboksamidu oraz pochodnej /V-benzylo-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu (Tabela 3). Stosunek MBC/MIC = 2, wykazany w przypadku pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu zarówno wobec patogennych, w tym także wobec metycylinowrażliwego (MSSA) oraz metycylinoopornego (MRS A) S. aureus, jak i oportunistycznych bakterii reprezentowanych przez S. epidermidis, Bacillus spp. i Micrococcus luteus wskazuje na aktywność bójczą tego związku wobec bakterii Gram-dodatnich. Z wyjątkiem niskiej aktywności wobec E. coli ATCC 25922 (MIC = 500 μθ/ml) nie wykazano inhibicyjnego wpływu badanych pochodnych względem pałeczek Gram-ujemnych P. mirabilis, P. aeruginosa (MIC > 1000 ^tg/ml).
PL 230 780 Β1
Uzyskane wyniki wskazują na aktywność bójczą będącej przedmiotem wynalazku pochodnej /V-(4-chlorofenylo)-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazyno-karboksamidu wobec bakterii Gram-dodatnich oraz wskazują na aktywność przeciwdrobnoustrojową będącej przedmiotem wynalazku pochodnej /V-benzylo-2-[1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-ylideno]hydrazynokarboksamidu wobec tej grupy bakterii. Otrzymane dane pozwalają oczekiwać, że pochodne według wynalazku a zwłaszcza wyżej opisane mogą stanowić związki wyjściowe w poszukiwaniu leków skutecznych podczas infekcji wywoływanych zarówno przez drobnoustroje oportunistyczne jak i ścisłe patogeny.
analiza (obl./ozn.) % z 19.46 19.49 19.23 19.25 19.57 19.60 19.46 19.49 19.23 19.26 17.57 . 17.59 1 20.76 20.78 20.64 20.65 20.37 20.39 18.51 18.54 18.51 18.55
I cl 9.85 | 9.87 19.47 19.43 < €*Ί os OŚ os νΊ 04 CC OQ o\ o\ 19.47 19.49 26.68 26.67 1 10.31 10.31 OO OO «—< je p? od od
π 5.04 5.03 4.15 4.13 5.63 5.65 5.04 5.03 4.15 4.15 3.54 3.53 6.87 6.85 Oj Oj <5 <5 5.28 5.27 4.53 4.52 4.53 4.54
o 56.75 56.69 52.76 52.80 60.42 60.39 56.75 56.80 52.76 52.72 48.20 48.24 67.63 67.68 63.70 63.64 59.39 59.42 53.98 54.02 53.98 53.95
temp. top. wydajność 210-212 78.9 207-8 63.2 172-3 69.1____ 196-8 80.6 220-3 87.4 209-11 i 77.4 170-3 89.3 171-3 74.7 199-201 76.2 227-229 81.6 218-220 68.4
wzór sumaryczny masa cząsteczkowa C17H18C1N5O2 359.81 , CjóHisChNjO 364.23 cI8h20cin5o 357.84 ' C17H18C1N5O2 359.81 C]6Hi5C12N5O ______364.23 C16H14C13N5O 398.67 Ci7H23N5O 337.42 C]8H2iNsO2 339.39 Ci7H18C1N5O 343.81 Ci7H17C12N5O 378.25 Ci7Hi7C12N5O 378.25
ΓΝ 3-ClC6H4 z u 1 4-ClC6H4 4-ClC6H4 4-ClC6H4 I PC 0 y 1 PC to PC 0 c6h5ch2 PC <0 'O u 2-ClC6H4CH2 4-C1CćH4CH2
Ri 4-OCH3 0 CC u *5 rn θί 4-OCH3 0 4-C1 X to •5 1 r*y CN 4-OCH3 0 4-C1 U 1 ’φ
N r CN Γ*Ί r- O© 0
PL 230 780 B1
Tabela Nr 2 Przesunięcia chemiczne 1H NMR i 13C NMR dla pochodnych A/-podstawionych-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu
- -
sO Os
Mn ν—1
MM
Tt CN
»—< f—i
— A a
Mn cn
SD o ^J·
o
Mn en
»R CN
8 Mn CN o ^r
Mn en 00 nP
Mn en ł—< OS
s
B. Ν’
CN (N CN
Mn O SO Mn
on wn O so
Mn en rą Mn
un
AC E § X N X
X ε’ un
U S—'
o II
X CN ·—J
N CN CN
X oo CM
en X
so os Ą AC I X X z o x~ CN
x ° S e'
Tt i< £ CN en . „ Ή R (Λ
o fn
z P X en E ·-
X” o cn S X X
r· 1 r- o u
ί/Γ O g χ' cn X* c*i
CN Q0 a X ε c«
o O
o c>·
X x~ o cn
z CN Γ' »—<
X S '^s Os 00 so en
a-^ CN AC
vT sO X
o u
o en 00 Sn a X O x CN
CN N : Ss Os Γen so oo so rUD OS Γ' wn X
CN ;
o un ; od od OŚ OS O t< OŚ Mn
CN 1 en CN en CN Tt en CN
a— ł—' oo
SD cn oT r OO en Mn so X en * * os C^· CN (-λ
so r< o Mn wn X 'R r.
00 i— o oŚ ίίί o Mn oo
CN CN CN - wn CN CN
MM M^·
oo O <z ~ υη X ‘06 un cn A ł\ <S QQ CN wn X 00 - ? ? §
Mn ó 00 Mn mS un vn od 2 X od ·
Mn vn m cn m vn cn _ »A CN g
«— Cl
λ ·* *. ·« Μ Λ 0L M «« «s
Mn O0 Ό . CN r- en en \O Tt —. os r-
en OS SO Mn Os m «—i O Tt en X X R
Mn en O °° r< r< so Mn Mn o X Mn od o
un en cn Os mi en CN O on m cn O Mn CN CN
— m T— Mn »—· r«^
); 7.74 .06Hz, , NH); Z, 2H, Hgrom); CH2); Harom)» 1-6.96 L74 (s, Harom)» ); 7.30 z, 2H,
E § X OO T u i ·—» . Γ rA X CN Os H, C i, 2H, (j O< en SD AC X O -A O X X Ό
o X N X s* II , CHMOm); 7.25 (1 CIL™); 6.78 (! Hz, 2H, CH2) ); 7.35 (d, J=8. 7.13-7.20 (m, 2 H); 3.62-3.67 (ni 17(s, 3H, CH3) 7.57-7.61 (m, 2 (m, 2H, CHarom =7.51 Hz, 2H, Cl (d, J=9.08 Hz, 2 9.08 Hz, 2H, C H); 3.87 (t, J=7.
X nP Os X Z <N X n —> £ Λ z
Χ' en z E i_T AC χ η x • m
00 X z 34-7.42 (m, 7, 1.16Hz, 3.44 (t, J= 7. (br. s, 1H, , 2H, CHaro 57 (br. s, 1E (s, 3H, CH3 br. s, 1H, N arom); 7.26-7 NH); 3.82 ( z, 2H, CH2) . 1H, NH); 7 rom); 7.39 (d 6.76 (s, 1H CH2)
xe CO arom), 7. 1, J=7.8 CH2); ; 7.87 .92 Hz arom); 6. z); 2.29 8.15 (1 H, CH (s, 1H, =7.43 H 8.21 (s, H, CHa Harom); iz,2H,
MS CN od U <N x S> J1 (HN ‘1 X X A u o χΛ * vN —i II S N 3 7 Z X . X CA X N X Ό z z S
X z x y? S_x -9.03Hz, 2 CHarom); 6. (t, J=7.59l· (br. s, 1H CN <N en CN AC — Mn (br. s, 1H (d, J=8.92 2H, CHarom^ OCH3); 3.4 (br. s, 1H, (d, J=8.75 1=8.92 Hz, ); 3.46 (t, J=
en Os . ? Os > tt Mn Λ * OO OO Γ4
en od 8£ HI ‘P) O od CU 7.0 3.4 od en cn Mn - X od t<
i £ £ i i
P? o y o o
o o G U 9
en en 4
c? 4-OCH3 4-CI X y en CN 4-OCH3 4-C1
Im Z CN en Mn
PL 230 780 Β1
oC cT ο cc cm ττ Q uc <> CM — 00 UC \O o o OO o Tt CM CM MC OO -T O KO CM un O O cn CM oo oś cc tJ· n O N O mc X cc ’Ώ mc cc cm r- —< 158.22, 155.81, 140.99, 140.65, 137.82, 134.88, 128.70, 128.04, 127.43, 127.09, 126.18, 124.25, 50.48, 42.93,41.37, 20.45, 14.66 158.42, 154.30, 153.87, 141,47, 135,23, 128.64, 127.37, 126.94, 120.11, 114.05, 55.59, 47.76, 43.02, 40.43 158.33, 153.17, 141.51, 140.57, 128.61, 128.55, 127.37, 126.91, 124.86, 119.77, 47.33, 43.06, 39.83 158.16, 153.06, 140.51, 138.34, 132.19, 129.44, 128.93, 128.75, 128.55, 127.56, 124.88, 119.78, 47.31,41.18, 39.83 158.32, 153.41, 140.74, 140.53, 131.37, 129.26, 128.57, 128.52, 124.85, 119.78, 47.34, 42.43, 39.81
8.41 (s, 1H, NH); 8.26 (s, 1H, NH); 7.99 (d, >1.96 Hz, 1H, CHarom); 7.73-7.75 (dt, 2H, CHarom); 7.36-7.38 (m, 2H, CH^); 7.47-7.48 (m, 2H, CHaron,); 6.76 (s, 1H, NH); 3.86-3.89 (m, 2H, CH2); 3.43-3.47 (m, 2H, CH2) 7.60 (s, 1H, NH); 7.27-7.32 (m, 2H, CH^); 7.20-7.24 (m, 1H, CH^) 7.19 (d, >7.57 Hz, 2H, CH^); 7.07-7.10 (m, 1H, CHarom); 7.04-7.07 (m, 1H, (Ή;,™); 7.01-7.04 (m, 1H, CHarOm); 6.42 (s, 1H, NH); 5.95 (t, >6.06 Hz, 1H, NH); 4.21 (d, >5.93 Hz, 2H, CH2aiif); 3.56-3.60 (m, 2H, CH2 ωιι); 3.42-3.47 (m, 2H, CH2 i01id); 2.19 (s, 3H, CH3); 2.06 (s, 3H, CH3) 7.66 (s, 1H, NH); 7.52-7.56 (m, 2H, CHarom); 7.30-7.34 (m, 2H, CHarom); 7.27-7.30 (m, 2H, CHarom); 7.20-7.25 (m, 1H, CHarOm); 6.84-6.87 (m, 2H, CHarom); 6.46-6.51 (m, 2H, 2NH); 4.31 (d, J=6.05 Hz, 2H, CH2aiif); 3.78 (t, >7.52 Hz, 2H, CH2 imid); 3.71 (s, 3H, 0CH3); 3.40 (t, >7.43 Hz, 2H,CH2,mid) 7.75 (s, 1H, NH); 7.70 (d, >8.86 Hz, 2H, CHarom); 7.27-7.24 (m, 6H, CHarom); 7.20-7.24 (m, 1H CHarom); 6.63 (s, 1H, NH); 6.59 (t, >6.28 Hz, 1H, NH); 4.32 (d, >6.15 Hz, 2H,CH2 aiif); 3.83 (t, >7.55 Hz, 2H, CH2 imid); 3.42 (t, >7.55 Hz, 2H, CH2 ilTljd) 7.87 (s, 1H, NH); 7.69-7.74 (m, 2H CHarom); 7.44 (d, >7.85 Hz, 1H, CHarom); 7.26-7.37 (m, 5H, CHarom); 6.64-6.70 (m, 2H, 2NH); 4.38 (d, >6.21 Hz, 2H, CH2aiif); 3.84 (t, >7.57 Hz, 2H, CH2jmid); 3.44 (t, >7.57 Hz, 2H, CH2 imid) 7.76 (s, 1H, NH); 7.68-7.72 (m, 2H, CHa,om);7.37 (d, >8.36 Hz, 2H, CHarom); 7.29-7.34 (m, 4H, CHamm); 6.66 (t, >6.30 Hz, 1H, NH); 6.64 (s, 1H, NH); 4.30 (d, >6.16 Hz, 2H, CH2 ai,f); 3.83 (t, >7.58 Hz, 2H, CH2 iniid); 3.42 (t, >7.58 Hz, 2H, CH2 imid)
X u o •o CC £ X ω x X Ό O (N X o X u 2-ClC6H4CH2 4-ClC6H4CH2
4-Cl X y 45 cm 4-OCH3 4-Cl 4-Cl 4-Cl
50 r- OO 05 10
PL 230 780 B1
Tabela Nr 3 Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych A/-podstawionych-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu, będących przedmiotem wynalazku wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, oznaczona w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration) i MBC (mini co Q O o '(Λ
O CD p
Pa 9027 Imbc a nb
MIC 000 K >1000
Pm 12453 MBC nb 1
MIC >1000 >1000
Ec 25922 MBC X) a
MIC 500 0001<
Ml 10240 MBC ‘C CM MD c
MIC 31.25 1000
Bc 10876 1 MBC 250 •g
MIC 125 0001
Bs 6633 MBC (N t—< •g
MIC 62.5 0001
Se 12228 MBC 125 i
MIC 62.5 0001
Sa 14.001 MRSA | MBC 62.5 a
MIC 31.25 1000
Sa 25923 : MSSA___ MBC j 125 a
MIC 1 62.5 0001
Species c? c2 2,3-diCHj 4-ClC6H4 s i1 y δ 5 sc r*D
PL 230 780 Β1

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne /V-podstawione-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazyno-karboksamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza atom wodoru, grupę metylową w pozycji 2 i 3, grupę metoksylową w pozycji 4 oraz atom chloru w pozycji 4, a R2 oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyL
  2. 2. Sposób otrzymywania pochodnych A/-podstawionych-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazynokarboksamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową w pozycji 2 i 3, grupę metoksylową w pozycji 4 oraz atom chloru w pozycji 4, a R2 oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, znamienny tym, że odpowiedni izocyjanian o wzorze ogólnym 3, poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionymi wolnymi pochodnymi 2-hydrazynylideno-1-aryloimidazolidyny o wzorze ogólnym 2, gdzie R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, otrzymanymi z odpowiednio podstawionych jodowodorków 2-hydrazynylideno-1-aryloimidazolidyny o wzorze ogólnym 4, przy czym reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego polarnego, stosując proporcje molowe 1:1 przez okres co najmniej 0,5 godziny, a po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację z łaźni wodnej, zaś wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego.
  3. 3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w dichlorometanie lub acetonitrylu w temperaturze pokojowej lub łaźni wodno-lodowej.
  4. 4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z propan-2-olu.
  5. 5. Zastosowanie pochodnych A/-podstawione-2-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)hydrazyno-karboksamidu o wzorze ogólnym 1, opisanych w zastrz. 1 do wytwarzania preparatów przeznaczonych do zwalczania zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne S. epidermidis, Bacillusspp., Micrococcus luteus.
PL405937A 2013-11-06 2013-11-06 Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne PL230780B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL405937A PL230780B1 (pl) 2013-11-06 2013-11-06 Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL405937A PL230780B1 (pl) 2013-11-06 2013-11-06 Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL405937A1 PL405937A1 (pl) 2015-05-11
PL230780B1 true PL230780B1 (pl) 2018-12-31

Family

ID=53040125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL405937A PL230780B1 (pl) 2013-11-06 2013-11-06 Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL230780B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL405937A1 (pl) 2015-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Karabasanagouda et al. Synthesis and antimicrobial activities of some novel 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazoles and 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazines carrying thioalkyl and sulphonyl phenoxy moieties
Szulczyk et al. Design and synthesis of novel 1H-tetrazol-5-amine based potent antimicrobial agents: DNA topoisomerase IV and gyrase affinity evaluation supported by molecular docking studies
CN103554038B (zh) 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
US9617249B2 (en) Benzoheterocyclic anti-bacterial agents
WO2013052263A2 (en) Antifungal compounds
Kühler et al. Novel Structures Derived from 2-[[(2-Pyridyl) methyl] thio]-1 H-benzimidazole as Anti-Helicobacter p ylori Agents, Part 1
Husain et al. Nalidixic acid Schiff bases: synthesis and biological evaluation
CN111285814B (zh) 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物
Kumar et al. Synthesis of novel triazole functionalized pyridine derivatives as potential antimicrobial and anti-biofilm agents
CN115385917B (zh) 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用
PL230780B1 (pl) Pochodne N-podstawione-2-( 1-aryloimidazolidyn-2- ylideno) hydrazynokarboksamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie medyczne
CN101914096A (zh) 2-取代芳杂环基-1,3-噻唑啉衍生物及其制备方法和应用
Yadav et al. Synthesis and antimicrobial activity of some newer biphenyl imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole derivatives
Bari et al. Rational design and synthesis of benzothiazolo-isatins for antimicrobial and cytotoxic activities
Pattanayak et al. Design, synthesis, characterization and in vitro antimicrobial and anthelmintic evaluation of metronidazole derivatives modified at position 1
Kalaf et al. Synthesis & characterization of some 1, 3, 4-oxadiazolederivatives & new cyclic imides from creatinine
Plech et al. Halogen substituents as an effective modulators of antibacterial activity of substituted 1, 2, 4-triazole-3-thiones
EP3679037B1 (en) New 5-aminotetrazole derivatives with antibacterial and antifungal activity
RU2513993C2 (ru) Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
RU2602804C1 (ru) Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Şener et al. New Antibacterial 1, 3, 4‐Thiadiazole Derivatives With Pyridine Moiety
Teli et al. Synthesis and Anti-Microbial Activity of 3-Hydrazinyl-7-Ethylquinoxaline-2 (1h)-Thiol Derivatives
An et al. Synthesis and agricultural antimicrobial evaluation of new quinazoline derivatives containing both a piperazine linker and the N‐acetyl moiety
Gogia et al. Syntheses, Characterization and Evaluation of Some 3-(benzothiazol-2-yl)-2-(4-substituted phenyl) thiazolidin-4-ones as Antimicrobial Agents
TR2021019498A2 (tr) Siprofloksasin yapısı içeren antibiyotik özellikli hibrit bileşikler.