PL229273B1 - Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu odpowiednia do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Abstract

Opisano kompozycję farmaceutyczną metanosulfonianu imatinibu, do napełniania jednostkowych postaci dawkowania, charakteryzującą się tym, że stanowi stałą mieszankę a) granulatu składającego się z: 90,0 do 96,5% wagowych metanosulfonianu imatinibu, 0,5 do 1,5% wagowych co najmniej jednej substancji poślizgowej, oraz 1,0 do 2,5% wagowych co najmniej jednej substancji smarującej, oraz b) od 2 do 6% wagowych co najmniej jednej zewnątrzgranularnej substancji rozsadzającej, przy czym podane zawartości procentowe składników granulatu i substancji rozsadzającej wyrażono w stosunku do całościowej masy kompozycji. Ujawniono także sposób wytwarzania takiej kompozycji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu, zwłaszcza w postaci krystalicznej alfa lub alfa 2, przeznaczona do napełniania jednostkowych postaci dawkowania takich jak kapsułki żelatynowe oraz sposób wytwarzania wspomnianej kompozycji.

Imatinib (INN) jest inhibitorem kinazy proteinowo-tyrozynowej i jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, takich jak przewlekła białaczka eozynofilowa, przewlekła białaczka szpikowa czy ostra białaczka limfoblastyczna.

Struktura chemiczna, sposób wytwarzania i zastosowanie imatinibu znane jest m .in. z europejskiego zgłoszenia patentowego EP0564409A1.

Różne formy polimorficzne, w jakich może występować metanosulfonian imatinibu przedstawiono np. w międzynarodowych opisach zgłoszeniowych WO9903854 A1 (postać alfa i beta), WO2005095379 A2 (postać I i II), WO2005077933 A1 (postać alfa 2), WO2004106326 A1 (postać H1), WO2007023182 A1 (postać delta i epsilon).

Stałe formy leku zawierające metanosulfonian imatinibu zostały opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO9903854 A1 oraz WO0147507 A2, jednak miały one stosunkowo dużą masę przy niewielkiej zawartości substancji czynnej. W zgłoszeniach tych opisano tabletki wytwarzane na drodze bezpośredniego tabletkowania i kapsułki napełnione proszkową mieszaniną powstałą poprzez zmieszanie składników. Uzyskana kapsułka dla dawki 100 mg miała rozmiar 19,4 mm x 6,91 mm.

Imatinib w toku leczenia podawany jest pacjentom w stosunkowo dużych dawkach tj. do 800 mg dziennie, dlatego pożądane było opracowanie nowych form leku o podwyższonej zawartości imatinibu w jednostkowej tabletce czy kapsułce.

Z opisu zgłoszenia międzynarodowego WO03090720 A1 znana jest tabletka zawierająca podwyższoną ilość imatinibu w postaci monometanosulfonianu tj. zawierająca od 30 do 80% wagowych tej substancji czynnej w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki oraz co najmniej jedną zaróbkę, przy czym zarobki obejmują co najmniej jeden środek wiążący. Tabletka jest wytwarzana metodą granulacji na mokro.

Z opisu europejskiego zgłoszenia EP1762230 A1 znany jest sposób wytwarzania zawierającej od 25 do 80% wagowo monometanosulfonianu imatinibu, powlekanej tabletki lub powlekanych granulek na drodze prasowania wyjściowych surowców, które zawierają co najmniej jeden składnik działający jako środek wypełniający i wiążący oraz ewentualnie dalsze dodatki, przy czym sposób obejmuje przed prasowaniem etap kompaktorowania, któremu poddaje się co najmniej substancję aktywną. Kompaktorowaniu można także poddać substancję aktywną wraz z dodatkami. Uzyskane stałe formy leku zawierają co najmniej 20% wagowych substancji pomocniczych, przy czym obligatoryjnym składnikiem jest środek wiążący i wypełniający.

Ze zgłoszenia P.394169 znana jest kompozycja farmaceutyczna, która stanowi stałą mieszankę 99,7 do 96% wagowych granulatu metanosulfonianu imatinibu, przy czym granulat ten zawiera od 81 do 100% metanosulfonianu imatinibu i od 0 do 19% wagowych jednej lub więcej farmaceutycznych substancji pomocniczych. Kompozycja oprócz wspomnianego granulatu zawiera od 0,3 do 3% wagowych zewnątrzgranularnej substancji smarującej i od 0 do 1% wagowych zewnątrzgranularnej substancji poślizgowej. Tak więc, kompozycja może maksymalnie zawierać 99,7% granulatu złożonego jedynie z imatinibu oraz jedyny obligatoryjny składnik pomocniczy w postaci 0,3% zewnątrzgranularnej substancji smarującej. Jednak w innym granicznym wykonaniu, kompozycja może zawierać jedynie 96% granulatu zawierającego tylko 81% metanosulfonianu imatinibu. Substancje pomocnicze obecne w granulacie mogą stanowić substancje wypełniające, rozsadzające, wiążące i poślizgowe.

Z powyższych publikacji znany jest fakt, że pod wpływem rozpuszczalników występuje ryzyko konwersji niektórych postaci polimorficznych w postaci trwalsze termodynamicznie. Tak więc, wskazane jest unikanie rozpuszczalników w procesach wytwarzania stałych postaci dawkowania imatinibu.

Znane są jednocześnie właściwości imatinibu w postaci suchego proszku, które wywołują pewne niekorzystne efekty w toku wytwarzania stałych form leku. Są to: niska gęstość nasypowa, słaba płynność proszku, jego higroskopijność oraz podatność na elektryzowanie się. W celu poprawy cech imatinibu stosuje się różne środki pomocnicze, jednak jednocześnie, wiadomym jest, że ze względu na podawanie pacjentom dużych dawek leku, należy maksymalnie obniżać masę dodanych środków pomocniczych. Powyżej przedstawione okoliczności powodują, że nadal celowe jest opracowanie udoskonalonych stałych postaci dawkowania metanosulfonianu imatinibu.

PL 229 273 B1

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu, do napełniania jednostkowych postaci dawkowania, w postaci kapsułki, charakteryzująca się tym, że stanowi stałą mieszankę

a) granulatu składającego się z:

- 90,0 do 96,5% wagowych metanosulfonianu imatinibu,

- 0,5 do 1,5% wagowych co najmniej jednej substancji poślizgowej, oraz

- 1,0 do 2,5% wagowych co najmniej jednej substancji smarującej, oraz

b) od 2 do 6% wagowych co najmniej jednej zewnątrzgranularnej substancji rozsadzającej, przy czym podane zawartości procentowe składników granulatu i substancji rozsadzającej wyrażono w stosunku do całościowej masy kompozycji.

Korzystnie, metanosulfonian imatinibu jest w postaci krystalicznej alfa lub alfa 2.

Korzystnie, jako substancję poślizgową stosuje się dwutlenek krzemu, talk lub skrobię, a korzystniej stosuje się dwutlenek krzemu uwodniony korzystnie o wysokiej gęstości nasypowej wynoszącej co najmniej 0,1 g/cm³.

Korzystnie, jako substancję smarującą stosuje się jedną z wymienionych: stearynian magnezu, kwas stearynowy, sole kwasu stearynowego, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, uwodorniony olej roślinny, laurylosiarczan sodu lub PEG, a korzystniej stosuje się stearynian magnezu.

Korzystnie, jako substancję rozsadzającą stosuje się krospowidon lub sodowy glikolan skrobi lub kroskarmelozę sodu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:

- co najmniej dwukrotne granulowanie, w procesie kompaktorowania, bez użycia rozpuszczalników, suchej mieszaniny metanosulfonianu imatinibu z substancją smarującą i substancją poślizgową przy czym do powtórnego kompaktorowania zawraca się jedynie frakcję pylistą przesianą przez sito na separatorze,

- mieszanie otrzymanego granulatu z substancją rozsadzającą.

Korzystnie, stosuje się proces kompaktorowania stosując kompaktor walcowy.

Korzystnie, siła docisku walców kompaktora wynosi co najmniej 100 bar, korzystnie od 110 do 130 bar.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera imatinib w postaci alfa albo alfa 2 ujawnionej w publikacji WO2005077933 A1, wg której jest to postać stabilna w temperaturze pokojowej, a także wyższej, wynoszącej nawet do 120°C. Imatinib w postaci krystalicznej alfa 2 jest również stabilny w warunkach przechowywania charakterystycznych dla przyspieszonego testu stabilności (40°C//75%RH). Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę postać krystaliczną imatinibu jest również stabilna w opisanych warunkach.

Metanosulfonian imatinibu, ma korzystny profil rozpuszczalności (także w postaci alfa 2), dzięki czemu nie jest konieczne udoskonalanie właściwości imatinibu w tym zakresie i ich wspomaganie przez środki pomocnicze. Natomiast, imatinib w postaci krystalicznej alfa i także alfa 2 ma względnie niską gęstość nasypową (około 0,3 g/cm³) i słabą płynność proszku, co powoduje znaczne trudności w uzyskaniu stałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej dużą dawkę substancji czynnej o stosunkowo niewielkich rozmiarach.

Nieoczekiwanie okazało się, że użyty w toku prac doświadczalnych imatinib w postaci krystalicznej alfa i alfa 2 sam w sobie ma dobre właściwości kompresyjne, zatem użycie substancji wiążącej nie było konieczne. Natomiast sypkość substancji czynnej była niezadowalająca, zatem konieczne było zastosowanie substancji poślizgowej np. w postaci dwutlenku krzemu. Można stosować typową bezwodną krzemionkę koloidalną ale korzystne jest zastosowanie krzemionki uwodnionej (ditlenku krzemu uwodnionego, np., Syloid AL-1 FP), o podwyższonej powierzchni właściwej i dużej gęstości nasypowej (wynoszącej powyżej 0,1 g/cm³) w porównaniu z rutynowo stosowaną w farmacji krzemionką koloidalną (np. Aerosil 200, gęstość 0,046 g/cm³). Wybór tego typu dwutlenku krzemu wpływał pozytywnie na gęstość nasypową mieszanki przeznaczonej do kompaktorowania, a także znacznie redukował skłonność imatinibu do elektryzowania się. Uwodniony dwutlenek krzemu ma porowatą strukturę i właściwości odwadniające, co dodatkowo wpływa korzystnie na trwałość imatinibu, który jak wiadomo, może w pewnych warunkach ulegać przemianom w inne formy krystaliczne. W kompozycji według wynalazku wskazane jest, aby zastosować krzemionkę uwodnioną o zwiększonej gęstości tj. wynoszącej ponad 0,1 g/cm³ korzystniej powyżej 0,2 g/cm³, lub powyżej 0,3 g/cm³ a najkorzystniej wynoszącej co najmniej 0,40 g/cm³. Innymi stosowanymi substancjami poślizgowymi mogą być np. talk lub skrobia.

PL 229 273 B1

Substancja czynna podczas kompaktorowania wykazywała tendencję przylegania do rolek kompaktora, z tego powodu w kompozycji według wynalazku użyto także substancję smarującą np. stearynian magnezu. Inne substancje smarujące, jakie mogą być zastosowane to np. inne sole kwasu stearynowego, np. stearynian wapnia lub sam kwas stearynowy, oraz stearylofumaran sodu, a także uwodorniony olej roślinny, laurylosiarczan sodu, PEG.

Poprzez wyeliminowanie środków wiążących oraz środków wypełniających i zastosowanie, jako wewnątrzgranularnych substancji pomocniczych, jedynie środka poślizgowego i smarującego, podwyższono udział substancji czynnej w kompozycji.

Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku uzyskuje się poprzez wstępne wymieszanie w mieszalniku przesypowym substancji czynnej z substancją poślizgową i smarującą (obie substancje pomocnicze występują jako wewnątrzgranularne). Tak otrzymaną wstępną suchą mieszankę proszkową zawierającą imatinib i dwie wyżej wymienione substancje pomocnicze poddaje się co najmniej dwukrotnemu, a korzystniej trzykrotnemu kompaktorowaniu. Przy drugim i trzecim kompaktorowaniu wskazane jest unikanie powtórnej obróbki całej ilości substancji wchodzących do procesu kompaktorowania. Zawraca się więc jedynie frakcję pylistą przesianą przez drobne sito na separatorze. Do granulatu dodaje się substancję rozsadzającą i miesza składniki. Tak uzyskana kompozycja o korzystnych rozmiarach zawartego w niej granulatu zostaje zabezpieczona jako gotowy półprodukt przeznaczony do przygotowania jednostkowych postaci dawkowania przeznaczony np. do kapsułkowania. Dzięki opisanemu powyżej podejściu uzyskuje się bardzo jednorodny granulat w całej objętości, który ponadto nie ma tendencji do rozwarstwiania się podczas przechowywania.

W procesie granulacji poprzez kompaktorowanie walcowe zastosowano stosunkowo wysokie ciśnienie (tj. docisk walców kompaktora) wywierane na suchą mieszaninę. Aby uzyskać zadawalającą jakość granulatu o odpowiednio niskiej ścieralności, zawierającego niewielką ilość frakcji pylistej, której nadmiar mógłby negatywnie wpływać na profil uwalniania substancji czynnej, zastosowano ciśnienie wynoszące co najmniej 100 bar, korzystnie mieszczące się w zakresie od 110 do 130 bar.

Jednocześnie zastosowano sito na przecieraku kompaktora o względnie dużym rozmiarze o oczkach 0,80 mm. Opisane warunki obróbki pozwoliły uzyskać granulat trwalszy mechanicznie i bardziej jednorodny. Uzyskany produkt miał też zadawalającą sypkość.

Kompozycja według wynalazku zawiera substancję rozsadzającą wprowadzoną zewnątrzgranularnie, czyli niezwiązaną z granulatem. Granulat uzyskany na drodze kompaktorowania, jak opisano powyżej, mieszano z substancją rozsadzającą (bez poddawania kompaktorowaniu).

Tak uzyskaną kompozycję dozowano do kapsułek żelatynowych twardych stosując odpowiednią kapsułkarkę. Ilość kompozycji wypełniającej kapsułkę reguluje się tak, aby uzyskać zawartość metanosulfonianu imatinibu w dawce 100 lub 400 mg wolnej zasady imatinibu na jednostkę dawkowania. Ilość kompozycji zawierająca 100 mg wolnej zasady imatinibu jest odpowiednia do napełniania kapsułek w rozmiarze 3. Ilość mieszanki zawierająca 400 mg wolnej zasady imatinibu jest odpowiednia do napełniania kapsułek w rozmiarze 00. Możliwe jest też napełnianie kapsułek kompozycją w ilości odpowiadającej 200, 300 mg wolnej zasady imatinibu.

Substancja czynna, która po zgranulowaniu jest znacznie zagęszczona, nadal bardzo dobrze rozpuszcza się w badanych mediach mimo ścisłego upakowania w granulacie. Jak wykazały testy, szybkość jej uwalniania jest jednak ograniczona w pewnym stopniu przez samą kapsułkę żelatynową. Użycie substancji rozsadzającej wpływa na przyspieszenie rozpadu kapsułki od środka i wtedy dopiero następuje przyspieszenie uwalniania substancji czynnej. Jest to możliwe dlatego, że sam granulat jest ciasno upakowany w kapsułce, zatem kiedy w środowisku do uwalniania leku rozpoczyna się penetracja kapsułki przez medium, to dochodzi do gwałtownego pęcznienia substancji rozsadzającej znajdującej się pomiędzy granulkami i co za tym idzie zwiększenia objętości wypełnienia i wywierania ostatecznie dodatkowej siły dezintegrującej na wewnętrzne ścianki kapsułki.

Kompozycja w postaci granulatu z dodatkiem substancji rozsadzającej wypełniająca kapsułkę żelatynową twardą charakteryzuje się wysoką zawartością metanosulfonianu imatinibu w krystalicznej postaci alfa lub alfa 2 (wynoszącej ponad 90% wagowych kompozycji). Granulat uzyskuje się metodą na sucho bez kontaktu z rozpuszczalnikami, tak więc wyeliminowane zostaje ryzyko ewentualnych przemian imatinibu w środowisku rozpuszczalnika.

PL 229 273 Β1

Przykład 1

Wytworzono kompozycję w czterech wariantach (mieszanka 1,2, 3, 4). Skład ilościowy kompozycji przedstawiono w poniższej tabeli. Suchą mieszaninę metanosulfonianu imatinibu w postaci alfa lub alfa 2 wraz z ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezu poddano trzykrotnemu kompaktorowaniu w kompaktorze walcowym. Zastosowano sito na przecieraku kompaktora o rozmiarze oczek 0,80 mm. Następnie tak uzyskany granulat zmieszano z substancją rozsadzającą (krospowidon).

Tabela 1

	Metanosutfonian imatinibu	Ditlenek krzemu Syloid AL-1 FP	Stearynian magnezu	Krospowidon Coilidon CL
Kompozycja 1	191,15 g	2,00 g	3,00 g	4,00 g
Kompozycja 2	191,15 g	3,02 g	3,02 g	4,02 g
Kompozycja 3	191,15 g	2,02 g	3,03 g	6,06 g
Kompozycja 4	191,15 g	2,02 g	3,03 g	10,33 g

Uzyskano końcową kompozycję o zawartości substancji czynnej wynoszącej od 95,50% wagowo (kompozycja 1) do 92,55% wagowo (kompozycja 4).

Przykład 2

Kompozycje uzyskane w Przykładzie 1 wykorzystano do napełniania twardych kapsułek żelatynowych o dwóch rozmiarach z wytworzeniem dwóch dawek imatinibu w przeliczeniu na wolną zasadę (100 i 400 mg). W poniższej tabeli przedstawiono przykłady wykonanych jednostkowych postaci dawkowania (twarde kapsułki żelatynowe). Dla czterech wariantów z Przykładu 1 przedstawiono masę kompozycji umieszczonych w kapsułkach przy dawce 100 i 400 mg w przeliczeniu na wolna zasadę imatinibu.

Tabela 2

	Masa kompozycji dawka 100 mg imatinibu	Masa kompozycji dawka 400 mg imatinibu
Rozmiar kapsułki	3	00
Masa pustej kapsułki [mg]	47	115
Kompozycja 1 [mg/jednostkę dawkowania]	125,10	500,40
Kompozycja 2 [mg/jednostkę dawkowania]	125,76	503,03
Kompozycja 3 [mg/jednostkę dawkowania]	126,42	505,69
Kompozycja 4 [mg/jednostkę dawkowania]	129,16	516,63

PL 229 273 B1

Badania stabilności kapsułek zawierających kompozycję według wynalazku z metanosulfonianem imatinibu wykazały jego trwałość w warunkach długoterminowych jak i przyspieszonych. Uzyskana kompozycja służąca do kapsułkowania ma bardzo dobre własności technologiczne: odpowiednią jednorodność, sypkość oraz płynność. Cechy te udało się uzyskać poprzez wielokrotny proces kompaktorowania, nie stwarzając przy tym ryzyka zmiany postaci krystalicznej substancji czynnej. Dzięki tym cechom uzyskiwano również powtarzalne wyniki uwalniania pomiędzy pojedynczymi jednostkami dawkowania. Stosowana substancja czynna, stanowiąca ponad 90% końcowej kompozycji, ma wyjściową gęstość nasypową swobodną wynoszącą około 0,3 g/cm³, natomiast po opisanym procesie kompaktorowania omawianą kompozycję udaje się zagęścić do końcowej gęstości nasypowej na poziomie około 0,5 g/cm³ co pozwala otrzymać jednostkowe postacie dawkowania w rozmiarach akceptowalnych do zaaplikowania przez pacjenta.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu, do napełniania jednostkowych postaci dawkowania, w postaci kapsułki, znamienna tym, że stanowi stałą mieszankę

   a) granulatu składającego się z:

   - 90,0 do 96,5% wagowych metanosulfonianu imatinibu,

   - 0,5 do 1,5% wagowych co najmniej jednej substancji poślizgowej, oraz

   - 1,0 do 2,5% wagowych co najmniej jednej substancji smarującej, oraz

   b) od 2 do 6% wagowych co najmniej jednej zewnątrzgranularnej substancji rozsadzającej, przy czym podane zawartości procentowe składników granulatu i substancji rozsadzającej wyrażono w stosunku do całościowej masy kompozycji.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że metanosulfonian imatinibu jest w postaci krystalicznej alfa lub alfa 2.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję poślizgową stosuje się dwutlenek krzemu, talk lub skrobię.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3 znamienna tym, że jako substancję poślizgową stosuje się dwutlenek krzemu uwodniony korzystnie o wysokiej gęstości nasypowej wynoszącej co najmniej 0,1 g/cm³.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że jako substancję smarującą stosuje się jedną z wymienionych: stearynian magnezu, kwas stearynowy, sole kwasu stearynowego, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, uwodorniony olej roślinny, laurylosiarczan sodu lub PEG.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako substancję smarującą korzystnie stosuje się stearynian magnezu.
7. 7. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że jako substancję rozsadzającą stosuje się krospowidon lub sodowy glikolan skrobi lub kroskarmelozę sodu.
8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

   - co najmniej dwukrotne granulowanie, w procesie kompaktorowania, bez użycia rozpuszczalników, suchej mieszaniny metanosulfonianu imatinibu z substancją smarującą i substancją poślizgową, przy czym do powtórnego kompaktorowania zawraca się jedynie frakcję pylistą przesianą przez sito na separatorze,

   - mieszanie otrzymanego granulatu z substancją rozsadzającą.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się proces kompaktorowania stosując kompaktor walcowy.
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że siła docisku walców kompaktora wynosi co najmniej 100 bar, korzystnie od 110 do 130 bar.