PL229225B1 - Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL229225B1
PL229225B1 PL408053A PL40805314A PL229225B1 PL 229225 B1 PL229225 B1 PL 229225B1 PL 408053 A PL408053 A PL 408053A PL 40805314 A PL40805314 A PL 40805314A PL 229225 B1 PL229225 B1 PL 229225B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lipid
nanoparticles
phase
lipid nanoparticles
solid lipid
Prior art date
Application number
PL408053A
Other languages
English (en)
Other versions
PL408053A1 (pl
Inventor
Katarzyna Wiercigroch
Kazimiera Anna Wilk
Agnieszka Lewińska
Urszula Bazylińska
Original Assignee
Politechnika Wroclawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Wroclawska filed Critical Politechnika Wroclawska
Priority to PL408053A priority Critical patent/PL229225B1/pl
Publication of PL408053A1 publication Critical patent/PL408053A1/pl
Publication of PL229225B1 publication Critical patent/PL229225B1/pl

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

Wynalazek ujawnia lipidowe nanocząstki stabilizowane niejonowymi surfaktantami o wzorze ogólnym 1, przy czym długość prostego nasyconego łańcucha węglowodorowego R wynosi od 9 do 15 atomów węgla, znajdującymi zastosowanie w formulacjach farmaceutycznych i kosmetycznych jako nośniki hydrofobowych substancji aktywnych. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania lipidowych nanocząstek charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się fazę wodną stanowiącą mieszaninę surfaktantu o wzorze ogólnym 1 w ilości 0.5 do 5% wag. z wodą, po czym całość podgrzewa się do temperatury w zakresie 65-75°C, i przygotowuje się fazę olejową stanowiącą ciekły lipid w stężeniu od 0 do 7% i stopiony stały lipid o stężeniu od 4 do 14% wagowych całości mieszaniny. W drugim etapie miesza się fazę wodną z fazą olejową, a następnie poddaje działaniu ultradźwięków i otrzymuje opalizującą lub mleczną, termodynamicznie stabilną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych lub nanostrukturalnych nośników lipidowych.

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12)OPIS PATENTOWY (i9)PL (n)229225 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 408053 (®1) Int.CI.
A61K 9/14 (2006.01) A61K 47/18 (2017.01) A61K 8/02 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 29.04.2014 (54)
Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:
POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.04.2015 BUP 08/15 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.06.2018 WUP 06/18 (72) Twórca(y) wynalazku:
KATARZYNA WIERCIGROCH, Świebodzice, PL
KAZIMIERA ANNA WILK, Wrocław, PL AGNIESZKA LEWIŃSKA, Kalisz, PL URSZULA BAZYLIŃSKA, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik:
rzecz, pat. Anna Meissner m
CM
CM σ>
CM
CM
Ω.
PL 229 225 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nanocząstki lipidowe przeznaczone do stosowania w formulacjach farmaceutycznych i kosmetycznych, jako nośniki hydrofobowych substancji aktywnych.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nanocząstek lipidowych.
Jednym z głównych obiektów badawczych przemysłu farmaceutycznego jest opracowanie nowych nośników leków i systemów transportu związków biologicznie czynnych na poziomie nano- i mikroskopowym. Dzięki opracowanej w ostatnich dziesięcioleciach technologii enkapsulacji możliwe jest inkorporowanie jednego lub kilku związków aktywnych w rdzeniu nośnika. Substancja zawarta w matrycy zdefiniowana, jako materiał podstawowy, może być lekiem, nutracetykiem lub innym związkiem bioaktywnym [P.P. Desai et al., Patravale, Drug Discovery Today: Technologies 9, 2012, e87-e95]. Głównymi zadaniami nowoczesnej technologii enkapsulacji jest dostarczanie do organizmu substancji nierozpuszczalnych w wodzie, które działałyby selektywnie i kierunkowo ograniczając tym samym skutki uboczne leku, a także pozwalając na kontrolowane uwalniane substancji aktywnej oraz ochronę enkapsulowanego materiału przed warunkami środowiska, takimi jak niepożądane działanie światła, wilgoci i tlenu [P.N. Ezhilarasi, et al., Anandharamakrishnan Food and Bioprocess Technology 6,2013, 628-647].
Z wielu dostępnych układów dostarczania w ostatnich latach wiele uwagi poświęca się stosowaniu stałych lipidowych mikro- i nanocząstek, ze względu na ich niską toksyczność i dużą biozgodność oraz fakt, że są łatwe w przygotowaniu. Na początku lat 90-tych stałe nanocząstki lipidowe SLNs zwróciły uwagę różnych grup-badawczych i firm, jako alternatywne nanonośniki dla do tej pory stosowanych układów tj., emulsje, liposomomy i nanocząstki polimerowe. SLNs zostały opracowane poprzez zastąpienie ciekłego lipidu (w emulsji) lipidem stałym w temperaturze ludzkiego ciała. Dzięki zastosowaniu takiego zabiegu mobilność enkapsułowanego związku jest zmniejszona. Nowsza generacja cząstek lipidowych - nanostrukturalne nośniki lipidowe NLCs posiadają dodatkowo oprócz stałego lipidu w matrycy lipidowej także płynny lipid, który powoduje zmiany w strukturze krystalicznej matrycy. Do głównych zalet nanośników lipidowych należą: (i) ochrona substancji aktywnie czynnych (np. tokoferol, retinol i koenzym Q10) przed rozkładem chemicznym (np. hydrolizą i/lub utlenianiem), dzięki lipidowej matrycy, która umożliwia ich wprowadzenie do organizmu w niezmienionej postaci [E.F. Schafer-Korting, Advanced Drug Delivery Reviews 59, 2007, 427-443]; (ii) zapobieganie interakcjom pomiędzy różnymi związkami aktywnymi inkorporowanymi w matrycy lipidowej; (iii) biodegradowalność oraz biozgodność ze składnikami błon biologicznych pozwalająca na wykorzystanie SLNs i NLCs, jako nośników substancji leczniczych podawanych drogą pozajelitową. [R.H. Muller et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 41, 1995, 62-69]; (iv) spowolnione i/lub kontrolowane uwalnianie inkorporowanego związku, które umożliwia zastosowanie lipidowych nanonośników w terapii celowanej, tzn. dostarczanie substancji leczniczej do określonego narządu. [W. Mehnert et al., Advanced Drug Delivery Reviews 64, 2012, 83-101]. (v) zwiększanie rozpuszczalności substancji słabo rozpuszczalnej w olejach roślinnych poprzez tworzenie zawiesin w stałej matrycy lipidowej.
Zarówno SLNs jak i NLC charakteryzuje kulisty kształt cząstek o rozmiarach od 50 do 1000 nm. Zbudowane są z lipidów, występujących w zawiesinie wodnej stabilizowanej przez dodatek środka powierzchniowo czynnego i/lub polimeru. Główne cechy jak, np. wielkość cząstek, indeks polidyspersyjności, potencjał zeta, wydajność enkapsulacji i kinetyka uwalniania, są określane poprzez charakter lipidowej matrycy oraz mieszaniny środków powierzchniowo czynnych.
Matryca lipidowa może być zbudowana z jednego rodzaju lub mieszaniny lipidów. Najczęściej używane stałe lipidy do produkcji nanocząstek lipidowych [W. Mehnert et al., Advanced Drug Delivery Reviews 47, 2001,165-196.] to triglicerydy np. trimyrystynian glicerolu, tristearynian glicerolu; glicerydy np. behenian glicerolu, monostearynian glicerolu, mono- di- trigliceryd kwasu palmitynowego; kwasy tłuszczowe np. kwas palmitynowy czy stearynowy; lecytyny np. fosfatydylocholina. Ze względu na dobre właściwości rozpuszczania substancji leczniczych oraz wysoką biokompatybilność najczęściej dodawanym ciekłym olejem jest trigliceryd kwasu kaprylowego i kapronowego. Znacznie rzadziej stosowane są takie oleje jak: kwas oleinowy czy olej sojowy.
Surfaktanty mają za zadanie obniżać napięcie powierzchniowe cieczy, w której są rozpuszczone, dzięki czemu zwiększają zdolność do uzyskania jak największego kontaktu z ciałem stałym. Dobór emulgatora zależy przede wszystkim od drogi podania postaci leku i jest znacznie ograniczony przy podaniu pozajelitowym [R.H. Muller et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 41, 1995, 62-69]. Środki powierzchniowo czynne i ich stężenie, oddziałują na powłokę zewnętrzną cząstki, wpływając na jego strukturę. Niskie stężenie surfaktantu prowadzi do minimalnych pęknięć
PL 229 225 B1 i szybszego uwalania leku. Najczęściej stosowane surfaktanty w celu wytworzenia lipidowych nanocząstek [W. Mehnert et al., Advanced Drug Delivery Reviews 47, 2001, 165-196.] to ester kwasu rycynolowego i polioksyetylenoglikolu, estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, fosfatydylocholina, lecytyna jajowa lecytyna sojowa, kopolimery blokowe glikoli polioksypropylenowych z glikolami polioksyetylenowymi oraz distearynian metyloglukozo poliglicerolu.
W literaturze naukowej i patentowej pojawiły się doniesienia o wytwarzaniu stałych nanonośników lipidowych z zastosowaniem surfaktantów niejonowych i jonowych oraz polimerów.
Lipidowe nanocząstki uzyskane w europejskim patencie numer EP1345597 o rozmiarach 150 nm do 300 nm, posiadają w składzie matrycy lipidowej mieszaninę różnych lipidów. Stabilizowane są poprzez użycie 2.5 - 5.0 g mieszaniny surfaktantów, w której skład mogą wchodzić: Lutrol F68, Tagat S, sól sodowa kwasu cholowego, 1,2-dimirystoilo-fosfatydyloglicerol (DMPG), 1,2-dimirystoilo-fosfatydylocholina (DMPC).
Z europejskiego opisu patentowego numer EP0605497 znane są stałe nanocząstki lipidowe zawierające w swej matrycy 10-10.5 g stałego lipidu stabilizowane surfaktantem niejonowym w ilości 0.5-5 g oraz jonowym, a także polimerem. Uzyskane nanocząstki lipidowe miały wielkość od 100-240 nm, zaś indeks polidyspersyjności nie przekraczał 0,3.
W amerykańskim patencie US6207178 w celu stabilizowania SLN zastosowano tiomersal, tyloksapol lub gikocholan sodu (w celu porównania) oraz lecytynę sojową. Stosunek wagowy surfaktantów do oleju był mniejszy niż 1:2, a wraz ze wzrostem stężenia lipidu średnia wielkość cząstek rosła. W przypadku stabilizowania SLN tyloksapolem i fosfolipidem stosunek środków powierzchniowo czynnych wynosił, co najmniej 1:1. Zaobserwowano, iż wzrost stężenia tyloksapolu powodował zmniejszenie wielkość cząstek z 487 nm do 61 nm, których rozmiar i kształt został potwierdzony przy pomocy mikroskopu elektronowego. Stwierdzono również, że stosowanie samych fosfolipidów, jako samodzielnych stabilizatorów, nie daje stabilnego systemu w przypadku zawiesin SLNs.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 2011116963 opisano stałe nanocząstki lipidowe oraz nanostrukturalne nośniki lipidowe zawierającej między innymi; ester kwasu stearynowego i poliglicerolu oraz lecytynę, jako emulgatory. Nanonośniki charakteryzowały się dobrą stabilnością oraz stosunkowo małym rozmiarem (od 100 do 200 nm).
W innym europejskim patencie EP 0954284 SLNs zawierały w matrycy lipidowej, co najmniej jeden rodzaj stałego lipidu oraz co najmniej jeden fosfolipid. Wielowarstwowa kompozycja wynalazku, zawierała lipidowy rdzeń powleczony wieloma warstwami fosfolipidów.
Z europejskiego patentu EP 2037889 znany jest sposób wytworzenia nanostrukturalnych nośników lipidowych jako lipidu użyto w tym celu mieszaninę mono-, di-i triglicerydów kwasu behenowego oraz środków powierzchniowo czynnych, takich jak fosfatydylocholina a także kosurfaktantów oraz soli sodowej kwasu taurocholowego.
Do głównych technik otrzymywania stałych nanocząstek lipidowych należą wysokoenergetyczne metody, które rozbijają krople cieczy na mniejsze części przy użyciu energii mechanicznej. W literaturze naukowej i patentowej stosowane są różne podejścia wytwarzania SLNs takie jak: homogenizacja wysokociśnieniowa [R.H. Muller et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 41, 1995, 62-69], tworzenie mikroemulsji [Y.C. Kuo et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 71,2009, 45-51], emulgowanie i odparowanie/lub dyfuzja rozpuszczalnika organicznego [Yuan H et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 61,2008, 132-137], dyspergowanie za pomocą mieszadła szybkoobrotowego i/lub z zastosowaniem ultradźwięków [Y. Wang et al.. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 98, 2012, 105-111]. Wszystkie te metody, pozwalają na produkcję małych nanocząstek o niskim Pdl.
W literaturze porównywano wytwarzanie SLNs metodą homogenizacji wysokociśnieniowej oraz metodą z użyciem ultradźwięków [A.C. Silva et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 86, 2011, 158-165]. W metodzie homogenizacji wysokociśnieniowej wstępną emulsję otrzymaną poprzez mieszanie, następnie poddano dwustopniowej homogenizacji wysokociśnieniowej (APV 2000,5 minut, stosując, odpowiednio, 600 i 60 barów w etapie pierwszym i drugim). W metodzie z użyciem ultradźwięków wstępną emulsję umieszczono w sondzie sonikacyjnej i poddano procesom ultradźwiękowym. Rozmiar oraz indeks polidyspersyjności niezaładowanych nanocząstek wynosił odpowiednio 97 nm a Pdl 0.268 dla metody z zastosowaniem ultradźwięków oraz 195 nm, 0.247 dla homogenizacji wysokociśnieniowej. Kształt SLN obserwowano pod transmisyjnym mikroskopem elektronowym. Uzyskaną dyspersje charakteryzują nanocząstki o wielkości poniżej 200 nm, i prawie kulistym kształcie, co jest typowe dla systemów SLNs oraz brak agregacji. Co więcej, różne ilości leku zawartego w postaci SLNs nie wykazują istotnego wpływu na wielkości otrzymanych nanocząstek.
PL 229 225 B1
W patencie amerykańskim US6551619 przy użyciu homogenizatora wysokociśnieniowego APV Lab 60 (3 cykle, 500, 85°C) opisano wytwarzanie SLN z zastosowaniem różnych czasów homogenizacji. Rozmiary nanocząstek malały wraz z wzrostem czasu homogenizacji (5 min, 10 min, 15 min i 20 min) i wynosiły odpowiednio 221 nm, 199 nm, 184 nm i 180 nm. Rozmiar i indeks polidyspersyjności określono spektroskopią korelacji fotonowej (PCS).
Patent europejski EP0687172 podaje sposób wytwarzania stałych cząstek lipidowych przy pomocy sondy ultradźwiękowej oraz homogenizatora APV (5 cykli, 500 bar, 75°C). Średnia wielkość SLNs po przygotowaniu, określono dzięki spektroskopii korelacji fotonów i wynosiła 205 nm. Po 15 miesiącach przechowywania cząstki nie wykazywały żadnych widocznych oznak separacji, agregacji, sedymentacji lub też podziału fazy. Pomiar rozmiaru wykazywał monodyspersyjny rozkład wielkości cząstek z pikiem przy 250 nm. Rozmiary te zostały również potwierdzone przy pomocy mikroskopu elektronowego.
W europejskim patencie EP1606044 SLNs były wytwarzane przy pomocą zamkniętego mieszalnika, ze wszystkich stron, posiadającego węże zasilające oraz węże do wprowadzania i odprowadzania substancji płynnych, jak również wirnik, pozwalający na mieszanie lub dyspersje wprowadzonej emulsji bez generowania siły kawitacyjnych i użycia homogenizacji wysokociśnieniowej. Do wytwarzania nanocząstek użyto urządzenie dwustopniowe, do którego wprowadzono fazę A (roztwór wodny surfaktantów) i fazę B (lipidy wraz z lekiem), które wprowadzono oddzielnie do pierwszego naczynia mieszania (4000 min-1, czas przebywania 12s), następnie faza C (woda destylowana) wraz z pre-emulsją z pierwszego naczynia mieszane były w drugim naczyniu (3200 min-1, czas przebywania 8s). Rozmiary cząstek oznaczano za pomocą analizatora wielkości cząstek (PSA) i wynosiły one 360 nm.
W innym europejskim patencie EP0167825 lipidowe nanocząstki, jako doustne systemy dostarczania leku wytwarzane były przy użyciu szybkoobrotowego mieszadła z zastosowaniem ultradźwięków, przez dyspergowanie stopionego lipidu w wodnym roztworze emulgatora (1,5 minuty z prędkością 20000 rpm). W celu uzyskania pożądanej wielkości cząstek poddano działaniu ultradźwięków (5-20 minut, 20-35 kHz). Otrzymane cząstki mają miały średnicę cząstek w zakresie od 100 do 1000 nm.
Lipidowe nanocząstki zbudowane są przede wszystkim z biodegradowalnych lipidów, które rozkładają się do związków obecnych w organizmie ludzkim. Pomimo tego prowadzone są badania związane z toksycznością nanocząstek obecnych w tego typu układach ze względu na stabilizowanie zawiesiny z użyciem związków powierzchniowo czynnych. Wybór emulgatorów przy produkcji nanocząstek lipidowych ma duże znaczenia a ich zawartość wynosi od 0,5% do 5%. Emulgatory, stosowane przy produkcji lipidowych nanocząstek nie ulegają biodegradacji i nie są biozgodne ze składnikami błon biologicznych, przez co mogą działać toksycznie i/lub drażniąco na organizm. Zgodnie z powyższym, istnieje potrzeba znalezienia innych rodzajów emulgatorów które; ulegają biodegradacji, nie powodują podrażnień oraz alergii i są bardziej przyjazne środowisku niż większość dotychczas dostępnych surfaktantów. Również istotne jest odpowiednie dobranie, farmaceutycznie wskazanych, faz olejowych, tworzących jednocześnie stabilne i biokompatybilne formulacje przy jednoczesnym zastosowaniu prostej i taniej metody wytwarzania. Stabilne i nietoksyczne układy SLNs i NLCs w połączeniu z małym rozmiarem cząstek, niskim indeksem polidyspersyjności oraz prostą i szybką preparatyką stają się atrakcyjnymi mediami do solubilizacji cząstek, a tym samym zastosowania, jako nośników leków w różnych terapiach.
Istotą rozwiązania według wynalazku są lipidowe nanocząstki stabilizowane niejonowymi surfaktantami di-N-tlenkowymi alifatycznymi amidami 3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloaminy), Cn-(DAPANO)2 o wzorze ogólnym 1, przy czym długość prostego nasyconego łańcucha węglowodorowego R wynosi od 9 do 15 atomów węgla. Korzystnie, wspomniany wyżej łańcuch węglowodorowy jest nasycony i zawiera 11 lub 13 atomów węgla.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania lipidowych nanocząstek polegający na tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się fazę wodną stanowiącą mieszaninę surfaktantu będącego di-N-tlenkowymi alifatycznymi amidami 3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloaminy), Cn-(DAPANO)2 o wzorze ogólnym 1 w ilości 0.5 do 5% wag. z wodą, po czym całość podgrzewa się do temperatury w zakresie 65-75°C, i przygotowuje się fazę olejową stanowiącą ciekły lipid w stężeniu od 0 do 7% i stopiony stały lipid o stężeniu od 4 do 14% wagowych całości mieszaniny a następnie w drugim etapie miesza się fazę wodną z fazą olejową, a następnie poddaje się działaniu ultradźwięków i otrzymuje się opalizującą lub mleczną, termodynamicznie stabilną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych lub nanostrukturalnych nośników lipidowych.
PL 229 225 B1
Korzystnie jako stały lipid, w temperaturze ludzkiego ciała stosuje się: palmitynian cetylu, behenian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, tristearynian, monostearynian glicerolu, trimirystyn lub wosk pszczeli, natomiast jako ciekły lipid, w temperaturze pokojowej, stosuje się: trójgliceryd kaprylowo-kaprynowy, kwas oleinowy lub olej sojowy.
Korzystnie surfaktant stosuje się w ilości 0,5-5% wag., fazę olejową ilości 6-12% wag.
Korzystnie stały lipid stosuje się w ilości 6-12% wag. przy wytwarzaniu stałych nanocząstek lipidowych.
Korzystnie stały lipid stosuje się w ilości 4-11% wag., ciekły lipid 1-4% wag. przy wytwarzaniu nanostrukturalnych nośników lipidowych.
Korzystnie mieszanie przeprowadza się przez okres od 5 do 30 min.
Korzystnie działanie ultradźwiękami przeprowadza się przez 1-25 minut w temperaturze w zakresie od 4°C do 80°C.
Zaletami wytwarzanych stałych nanocząstek lipidowych oraz nanostrukturalnych nośników lipidowych według wynalazku są: jednorodność, wysoka homogeniczność produktu końcowego, nanoskopowy rozmiar (<250 nm) idealny do zastosowania ich, jako nośniki leków, wysoka stabilność kinetyczna, mała lepkość, zdolność do solubilizacji oraz podniesienie efektywności działania związków bioaktywnych. Zastosowanie układów według wynalazku może być bardzo korzystne dla wielu aplikacji kosmetycznych i farmaceutycznych.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania, wzorem 1 w tabelach oraz na rysunkach, na których fig. 1 i fig. 2 przedstawia pomiary średnicy hydrodynamicznej lipidowych nanonośników wraz z potencjałem zeta (ζ) uzyskane techniką dynamicznego rozpraszania światła oraz stabilność kinetyczną wytworzonych nanonośników lipidowych po czasie ich przechowywania, fig. 3, fig. 4 oraz fig. 5 przedstawia odpowiednio: morfologię nanonośników uzyskaną przy zastosowaniu transmisyjnego mikroskopu elektronowego, mikroskopu sił atomowych oraz polimorfizm lipidowych nanonośników uzyskanych dzięki skaningowej kalorymetrii różnicowej.
Zasadniczą zaletą według wynalazku jest wytwarzanie stabilnych nanonośników lipidowych (SLN i NLC) bardzo dogodną metodą, niewymagająca konieczności stosowania dużych nakładów energii. Wyprodukowane nanonośniki lipidowe posiadają rozmiar w zakresie 100-300 nm oraz niski indeks polidyspersyjności, co świadczy o wysokiej homogeniczności układów.
P r z y k ł a d 1
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-decylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu) , C10-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 30 min w temperaturze 75°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 1 minut w temperaturze 75°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 176 ± 2 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,254 ± 0,012, a wartość potencjału zeta (ζ) to 26,1 ± 0,2 mV.
P r z y k ł a d 2
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-decylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C10-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,56 g palmitynianu cetylu oraz 0,24 g trójglicerydu kaprylowokaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 25 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 1 minut w temperaturze 70°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 169 ± 6 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,300 ± 0,018, a wartość potencjału zeta (ζ) to 25,8 ± 0,6 mV.
PL 229 225 B1
P r z y k ł a d 3
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 20 min w temperaturze 75°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 15 minut w temperaturze 80°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 165 ± 2 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,178 ± 0,005, a wartość potencjału zeta (ζ) to 27,1 ± 1,0 mV.
P r z y k ł a d 4
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,56 g palmitynianu cetylu oraz 0,24 g trójglicerydu kaprylowokaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 15 min w temperaturze 70°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 10 minut w temperaturze 80°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 139 ± 7 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,216 ± 0,023, a wartość potencjału zeta (ζ) to 34,1 ± 0,7 mV.
P r z y k ł a d 5
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-tetradecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C14-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 20 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 15 minut w temperaturze 75°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 173 ± 1 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,194 ± 0,024, a wartość potencjału zeta (ζ) to 26,3 ± 1,0 mV.
P r z y k ł a d 6
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-tetradecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C14-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,56 g palmitynianu cetylu oraz 0,24 g trójglicerydu kaprylowo-kaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 15 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 10 minut w temperaturze 75°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel ( Dh) wynosi 163 ± 3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,267 ± 0,021, a wartość potencjału zeta (ζ) to 29,7 ± 1,1 mV
P r z y k ł a d 7
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-heksadecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C16-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez
PL 229 225 B1 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 25 minut w temperaturze 55°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 209 ± 6 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,225 ± 0,012, a wartość potencjału zeta (ζ) to 30,8 ± 0,8 mV.
P r z y k ł a d 8
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-heksadecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C16-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,56 g palmitynianu cetylu oraz 0,24 g trójglicerydu kaprylowo-kaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 5 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 20 minut w temperaturze 45°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 193 ± 4 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,277 ± 0,026, a wartość potencjału zeta (ζ) to 33,7 ± 1,1 mV.
P r z y k ł a d 9
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,05 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 10 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 5 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 0,5% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 180 ± 9 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,310 ± 0,014, a wartość potencjału zeta (ζ) to 21,7 ± 0,5 mV.
P r z y k ł a d 10
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,5 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 10 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 5 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 5% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 135 ± 3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,223 ± 0,011, a wartość potencjału zeta (ζ) to mV.
P r z y k ł a d 11
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,12 g behenianu glicerolu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 10 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 5 minut w temperaturze 80°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 12% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 195 ± 9 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,246 ± 0,021, a wartość potencjału zeta (ζ) to 28,3 ± 1,0 mV.
PL 229 225 B1
P r z y kład 12
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,6 g tristearynianu miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 10 min w t emperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 5 minut w temperaturze 80°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 6% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 237 ± 8 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,296 ± 0,019, a wartość potencjału zeta (ζ) to 25,9 ± 0,6 mV.
P r z y k ł a d 13
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,68 g palmitynianu cetylu oraz 0,12 g trójglicerydu kaprylowo-kaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 15 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 10 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie otrzymuje się opalizująca zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 151 ± 4 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,271 ± 0,014, a wartość potencjału zeta (ζ) to 29,6 ± 0,8 mV.
P r z y k ł a d 14
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,8 g palmitynianu cetylu oraz 0,4 g trójglicerydu kaprylowo-kaprynowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 15 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 10 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 12% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 126 ± 6 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,258 ± 0,014, a wartość potencjału zeta (ζ) to 32,1 ± 1,2 mV.
P r z y k ł a d 15
Roztwór surfaktantu (faza wodna) zawierający 0,1 g di-N-tlenku N-dodecylo-3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloamidu), C12-(DAPANO)2 i 9,1 g wody destylowanej miesza się na mieszadle magnetycznym przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzewa się do temperatury 65°C i stabilizuje przez 20 min. Fazę lipidową zawierającą 0,56 g palmitynianu cetylu oraz 0,24 g kwasu oleinowego miesza się na mieszadle magnetycznym przez 20 min w temperaturze 65°C. Do tak przygotowanej fazy lipidowej wlewa się roztwór środka powierzchniowo czynnego i całość homogenizuje się przy 11000 obrotów/minutę przez 15 min w temperaturze 65°C. Następnie całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez 10 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie otrzymuje się mleczną zawiesinę nanostrukturalnych nośników lipidowych o zawartości emulgatora 1% wag. oraz fazy olejowej 8% wag., w której średnica hydrodynamiczna kropel (Dh) wynosi 163 ± 8 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) równy jest 0,275 ± 0,023, a wartość potencjału zeta (ζ) to 21,5 ± 0,4 mV.
Składy otrzymanych układów oraz parametry charakteryzujące nanoczastki lipidowe tj. średnica hydrodynamiczna- Dh, współczynnik polidyspersyjności-PdI, potencjał (ζ) zebrano w poniższej tabeli 1.
PL 229 225 Β1
Tabela 1
Lp. Lipidowe nanocząstki Stały lipid [%| Ciekły lipid [%| Surfaktant I%1 Woda |%| DH” [nm) Pdlb) C’ [mV]
I Cw-iDAPANOh/CP^/woda 8 0 i 91 176 0,254 26,1
2 C10-(DAPANOl;/CPdl/TCC*:/woda 5,6 2,4 1 91 169 0,300 28,5
3 C)2-(DAPANO)2/CPd’/woda 8 0 I 91 165 0,178 27,1
4 C^TDAPANObCP^/TCG/woda 5,6 2,4 1 91 139 0,216 34,1
5 Cn-fDAPANOJj/CP^/woda 8 0 1 91 173 0.194 26,3
6 C]4-(DAPANO)2/CPd'/TCC*!/w-oda 5,6 2,4 1 91 163 0,267 29,7
7 C]«-(DAPANO)2/CPd'/woda 8 0 1 91 209 0,225 30,8
8 Cu-iDAPANOh/CP^/TCC^/woda 5.6 2,4 1 91 193 0.277 33,7
9 C,2-(DAPANO)2/CP</woda 3 0 0,5 91,5 180 0,310 21,7
10 C,r(DAPANO)2/CP'/woda 8 0 3 89 135 0,223 25,7
11 C]2-(DAPANO)2/BC°/woda 3 0 1 91 195 0,246 28,3
12 Cl2-(DAPANO)2/TS8t/woda 8 0 1 91 237 0,296 25,9
13 C12-(DAPANO)2/CP'”/TCCe!/woda 6,8 1,2 1 91 151 0,271 29,6
14 Cp.-jDAPANOl.CP^/TCC/woda 4,4 3,6 1 91 126 0,258 32,1
15 C12-(DAPANO)2/CPd,/KOl,7woda 5,6 2,4 1 91 163 0,275 21,5
Skład oraz parametry charakteryzujące otrzymane lipidowe nanocząstki a) Dh - średnica hydrodynamiczna zmierzona techniką DLS, b) Pdl - indeks polidyspersyjności, c) (ζ) - zeta potencjał, d) CP - cetyl palmitynowy,e) TCC - trójgliceryd kaprylowo-kaprynowy,5 BG - behenian glicerolu, TS - tristearynian,h) KO - kwas oleinowy
Na fig. 1 przedstawiono pomiary Dh oraz ζ lipidowych nanonośników uzyskanych techniką dynamicznego rozpraszania światła dla produktów opisanych w przykładach 3, 4, 11, 15. Na fig. 2 przedstawiono stabilność kinetyczną uzyskanych nanonośników lipidowych po czasie 7, 30 i 90 dni, opisanych w przykładach 3, 4, 11, 15. Fig. 3 przedstawia odpowiednio morfologię stałych nanocząstek lipidowych (uzyskanych w przykładzie 3) oraz nanostrukturalnych nośników lipidowych (uzyskanych w przykładzie 5) uzyskaną przy pomocy transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Fig. 4 ukazuje morfologię stałych nanocząstek lipidowych (uzyskanych w przykładzie 3) dzięki zastosowaniu mikroskopii sił atomowych. Fig. 5 przedstawia odpowiednio polimorfizm czystego lipidu (A - palmitynianu cetylu), stałych nanocząstek lipidowych (uzyskanych w przykładzie 3) oraz nanostrukturalnych nośników lipidowych (uzyskanych w przykładzie 4) dzięki skaningowej kalorymetrii różnicowej.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Lipidowe nanocząstki, znamienne tym, że są stabilizowane niejonowymi surfaktantami di-N-tlenkowymi alifatycznych amidów 3,3’-iminobis(N,N-dimetylopropyloaminy), Cn-(DAPANO)2 o wzorze ogólnym 1, przy czym długość prostego nasyconego łańcucha węglowodorowego R wynosi od 9 do 15 atomów węgla.
  2. 2. Lipidowe nanocząstki według zastrz. 1, znamienne tym, że surfaktant zawiera nasycony łańcuch węglowodorowy o długości 11 lub 13 atomów węgla.
    PL 229 225 Β1
  3. 3. Sposób wytwarzania lipidowych nanocząstek, znamienny tym, że w pierwszym etapie przygotowuje się fazę wodną stanowiącą mieszaninę surfaktantu będącego di-N-tlenkowymi alifatycznymi amidami 3,3'-iminobis(N,N-dimetylopropyloaminy), Cn-(DAPANO)2 o wzorze ogólnym 1 w ilości 0.5 do 5% wag. z wodą, po czym całość podgrzewa się do temperatury w zakresie 65-75°C, i przygotowuje się fazę olejową stanowiącą ciekły lipid w stężeniu od 0 do 7% i stopiony stały lipid o stężeniu od 4 do 14% wagowych całości mieszaniny a następnie w drugim etapie miesza się fazę wodną z fazą olejową, a następnie poddaje się działaniu ultradźwięków i otrzymuje się opalizującą lub mleczną, termodynamicznie stabilną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych lub nanostrukturalnych nośników lipidowych.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako stały lipid, w temperaturze ludzkiego ciała stosuje się: palmitynian cetylu, behenian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, tristearynian, monostearynian glicerolu, trimirystyn lub wosk pszczeli.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako ciekły lipid, w temperaturze pokojowej, stosuje się: trójgliceryd kaprylowo - kaprynowy, kwas oleinowy lub olej sojowy.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że surfaktant stosuje się w ilości 0,5-5% wag., fazę olejową ilości 6-12% wag.
  7. 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stały lipid stosuje się w ilości 6-12% wag. przy wytwarzaniu stałych nanocząstek lipidowych.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stały lipid stosuje się w ilości 4-11 % wag., ciekły lipid 1-4% wag. przy wytwarzaniu nanostrukturalnych nośników lipidowych.
  9. 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że mieszanie przeprowadza się przez okres od 5 do 30 min.
  10. 10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że działanie ultradźwiękami przeprowadza się przez 1-25 minut w temperaturze w zakresie od 4°C do 80°C.
PL408053A 2014-04-29 2014-04-29 Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania PL229225B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL408053A PL229225B1 (pl) 2014-04-29 2014-04-29 Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL408053A PL229225B1 (pl) 2014-04-29 2014-04-29 Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL408053A1 PL408053A1 (pl) 2015-04-13
PL229225B1 true PL229225B1 (pl) 2018-06-29

Family

ID=52781999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL408053A PL229225B1 (pl) 2014-04-29 2014-04-29 Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL229225B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL408053A1 (pl) 2015-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Khan et al. Development, in vitro and in vivo evaluation of miltefosine loaded nanostructured lipid carriers for the treatment of Cutaneous Leishmaniasis
JP2022092040A (ja) アプレピタントのエマルジョン製剤
JP5620111B2 (ja) ナノエマルションの製造方法
Sahu et al. Nanoemulsion: A novel eon in cancer chemotherapy
Nikam et al. Nanoemulsion: A brief review on development and application in Parenteral Drug Delivery
Deschamps et al. Biodegradable Pickering emulsions of Lipiodol for liver trans-arterial chemo-embolization
KR20160146669A (ko) 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물
Das et al. Sucrose ester stabilized solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: I. Effect of formulation variables on the physicochemical properties, drug release and stability of clotrimazole-loaded nanoparticles
TW201111382A (en) Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists
Siekmann et al. Submicron lipid suspensions (solid lipid nanoparticles) versus lipid nanoemulsions: similarities and differences
Gardouh et al. Influence of formulation factors on the size of nanostructured lipid carriers and nanoemulsions prepared by high shear homogenization
Izadiyan et al. Improvement of physicochemical properties of nanocolloidal carrier loaded with low water solubility drug for parenteral cancer treatment by Response Surface Methodology
Li et al. Novel surfactant for preparation of poly (L-lactic acid) nanoparticles with controllable release profile and cytocompatibility for drug delivery
US10660855B2 (en) Process for producing a nano-CBD liposome system
Hassan et al. Nanostructured lipid carriers for transdermal drug delivery
Tamer et al. Optimizing intranasal amisulpride loaded nanostructured lipid carriers: Formulation, development, and characterization parameters
Fast et al. Nanoemulsions for intravenous drug delivery
Hirlekar et al. Solid nanostructured lipid carriers loaded with silymarin for oral delivery: Formulation development and evaluation
Khunt et al. Solid lipid nanoparticles
Lee et al. Stable paclitaxel formulations in oily contrast medium
PL229225B1 (pl) Nanocząstki lipidowe i sposób ich wytwarzania
Anagha et al. Effect of lipids and surfactants on solid lipid nanoparticle engineering
Miranda et al. Lipid Nanocarriers
Maslizan et al. Formulation, characterization, and optimization of aripiprazole-loaded lyotropic liquid crystalline nanoparticle for sustained release and better encapsulation efficiency against psychosis disorder
PL219255B1 (pl) Polimerowa nanokapsuła oraz sposób jej wytwarzania