PL223997B1 - Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL223997B1 PL223997B1 PL398835A PL39883512A PL223997B1 PL 223997 B1 PL223997 B1 PL 223997B1 PL 398835 A PL398835 A PL 398835A PL 39883512 A PL39883512 A PL 39883512A PL 223997 B1 PL223997 B1 PL 223997B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- compounds
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- -1 6-acetylaminopropylquinobenzothiazine Chemical compound 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical class C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMYMWCKSANKFPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1CCCl UMYMWCKSANKFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- UOTPODHCDYSKRC-UHFFFAOYSA-N 4-(2H-thiazino[6,5-a]acridin-6-yl)butan-1-amine Chemical class C12=CC3=CC=CC=C3N=C2C(CCCCN)=CC2=C1SNC=C2 UOTPODHCDYSKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUMLAKOLCBCZNF-UHFFFAOYSA-N C12=CC3=CC=CC=C3N=C2C(CCCN)=CC2=C1SNC=C2 Chemical class C12=CC3=CC=CC=C3N=C2C(CCCN)=CC2=C1SNC=C2 JUMLAKOLCBCZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FPNRQVYHDMBGSW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2H-thiazino[6,5-a]acridin-6-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC(C1=NC2=CC=CC=C2C=C11)=CC2=C1SNC=C2 FPNRQVYHDMBGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FATSIXYTRDHHES-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N=C3SC4=CC5=CC=CC=C5N=C4SC3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2N=C3SC4=CC5=CC=CC=C5N=C4SC3=CC2=C1 FATSIXYTRDHHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- IIDBGPNGNGQSET-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCC(C1=NC2=CC=CC=C2C=C11)=CC2=C1SNC=C2 Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCC(C1=NC2=CC=CC=C2C=C11)=CC2=C1SNC=C2 IIDBGPNGNGQSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003517 isothipendyl Drugs 0.000 description 1
- OQJBSDFFQWMKBQ-UHFFFAOYSA-N isothipendyl Chemical group C1=CN=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 OQJBSDFFQWMKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTTAUPUMOLRVRA-UHFFFAOYSA-N prothipendyl Chemical group C1=CN=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JTTAUPUMOLRVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000957 prothipendyl Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne chino[3,2-]benzo[1,4]-tiazyny o wzorze I, w którym Z oznacza H, Cl, SCH3, a R oznacza CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, grupę o wzorze (a), (b), (c), (CH2)nNHCOCH3, (CH2)nNHCOOC2H5, (CH2)nNHCONHCH2CH2Cl, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nNHSO2C6H4CH3, grupę o wzorze (d) lub (CH2)n-NH2, przy czym n oznacza 3 lub 4, oraz ich farmaceutycznie użyteczne solwaty, sole, tautomery i stereoizomery, włączając w to ich mieszaniny, w dowolnych stosunkach. Wynalazek obejmuje również sposoby wytwarzania takich pochodnych, ich zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich otrzymywania.
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe fenotiazyny z grupy chinobenzotiazyn, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Stan techniki
Fenotiazyny stanowią najstarszą i najliczniejszą grupę neuroleptyków. Związki te stosowane są w psychiatrii, a zwłaszcza w leczeniu schizofrenii, stanów maniakalnych i psychoz. Posiadają cenne właściwości przeciwwymiotne, przeciwhistaminowe, uspakajające, przeciwbakteryjne i przeciwnowotworowe. Od strony chemicznej fenotiazyna jest układem trójcyklicznym, gdzie dwa pierścienie benzenowe zostały spięte atomami siarki i azotu. Znaczącą rolę w budowie tych związków odgrywa podstawnik N,N-dialkiloaminoalkilowy w pozycji 10. Aktywność neuroleptyczna jest uwarunkowana odległością atomu azotu w łańcuchu bocznym, która wynosi trzy atomy węgla. Aktywność tę potęgują również podstawniki o charakterze elektronoakceptorowym w pozycji 2. Skrócenie łańcucha węglowego w pochodnych alifatycznych zasadniczo zmienia właściwości neuroleptyczne na przeciwhistaminowe [R. R. Gupta, Phenothiazines and 1,4-benzothiazines. Chemical and biological aspects, Elsevier, Amsterdam (1988)].
Modyfikacje struktury fenotiazyn obejmują najczęściej modyfikacje podstawnika w pozycji 10 i modyfikacje pierścienia benzenowego. Ostatnio duże znaczenie mają pochodne fenotiazyn o właściwościach przeciwnowotworowych, przeciwbakteryjnych, modulujących oporność wielolekową, przeciwwirusowych [N. Motohashi, M. Kawase, K. Satoh, H. Sakagami „Cytotoxic potential of phenothiazines Curr. Drug Targets, 7, 1055-1066 (2006); K. Pluta, B. Morak-Młodawska, M. Jeleń - „Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines” Eur. J. Med. Chem., 46, 3179-3189 (2011)].
Największe możliwości modyfikacyjne struktury fenotiazyn niesie z sobą zmiana jednego lub obu pierścieni benzenowych na heterocykliczny pierścień azynowy. W ten sposób wprowadzono do układu fenotiazyny pierścień heterocykliczny: pirydynowy, pirydazynowy, pirymidynowy czy pirazynowy. Z tej grupy związków największe znaczenie mają pochodne 1-azafenotiazyny, będące lekami: prothipendyl, isothipendyl i oxopendyl, wykazujące właściwości przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne, przeciwkaszlowe i uspokajające.
Zmodyfikowane struktury fenotiazyn [M. Nowak, K. Pluta, K. Suwińska, L. Straver - „Synthesis of new pentacyclic diquinothiazines” J. Heterocycl. Chem., 44, 543-550 (2007), M. Jeleń, K. PIuta “Synthesis of 6-aminoalkyldiquino-1,4-thiazines and their acyl and suifonyl derivatives Heterocycles,
75, 859-870 (2008)], w których w miejsce pierścieni benzenowych wprowadzono dwa pierścienie chinoliny (liniowo skondensowane 6-podstawione dichinotiazyny (dibenzo-[b,i]-1,9-diazafenotiazyny)) wykazują aktywność przeciwnowotworową w stosunku do ludzkich linii komórek nowotworowych białaczki, czerniaka, nowotworu płuc, nowotworu jajnika, nowotworu piersi, nowotworu okrężnicy, nowotworu nerek, nowotworu prostaty i nowotworu centralnego układu nerwowego. Związki te także silnie hamują proliferację limfocytów komórek jednojądrzastych ludzkiej krwi (stymulacja mitogenem PHA)
[K. Pluta, M. Jeleń, B. Morak-Młodawska, M. Zimecki, J. Artym, M. Kocięba - „Anticancer Activity of newly Synthesized Azaphenothiazines in NCI's Anticancer Screening” Pharmacol. Reports, 62, 319-332 (2010); M. Zimecki, J. Artym, M, Kocięba, K, Pluta, B. Morak-Młodawska, M. Jeleń „Immunosupressive activities of newly synthesized azaphenothiazines in human and mouse models Cell. Mol. Biol. Lett., 14, 622-635 (2009)].
Istota wynalazku
Istotą wynalazku są pochodne chino[3,2-b]benzo[1,4]-tiazyny o wzorze I:
w którym
Z oznacza H, Cl, SCH3, a
R oznacza CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2,
PL 223 997 B1
przy czym n oznacza 3 lub 4 oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach.
Istotą wynalazku są także sposoby otrzymywania takich nowych pochodnych chino[3,2-b]benzo[1,4]tiazyny według wynalazku.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2,
obejmujący reakcję liniowo skondensowanej tetracyklicznej 6H-chino[3,2-b]benzotiazyny o wzorze V:
s w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3, z chlorowodorkiem chlorków dialkiloaminoalkilowych, w szczególności chlorku 2-dietyloaminoetylowego, chlorku 3-dimetyloaminopropylowego, chlorku 3-dimetylo-2-metylopropylowego, 1-(2'-chloroetylo)piroiidyny, 1-(2'-chloroetylo)piperydyny i 1-metylo-2-(2'-chloroetylo)piperydyną, we wrzącym dioksanie w obecności NaOH.
Korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chino[3,2-b]benzo[1,4]tiazyny o powyższym wzorze I, w którym:
Z oznacza Cl lub SCH3, a
R oznacza (CH2)nNHCONHCH2CH2CI lub (CH2)nNHCOCH3, przy czym n oznacza 3 lub 4 oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach.
Wyjątkowo korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne wybrane z grupy obejmującej: 6-acetyloaminopropylochinobenzotiazynę,
6-chloroetyloureidopropyiochinobenzotiazynę i
6-chloroetyloureidobutylochinobenzotiazynę.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza:
PL 223 997 B1
przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję liniowo skondensowanej tetracyklicznej 6H-chino[3,2-b]benzotiazyny o wzorze V:
w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3, z bromopropyloftalimidem lub bromobutyloftalimidem we wrzącym toluenie w obecności wodorku sodowego.
Według wynalazku korzystne jest aby liniowo skondensowana tetracykliczna 6H-chino[3,2-b]-benzotiazyna o wzorze V:
| Ή | A | ||
| L ΐΑ | |||
| ty | N | ||
| H |
w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3, stanowiącą związek wyjściowy dla powyższych reakcji otrzymywania związków o wzorze I według wynalazku powyżej, była otrzymywana w reakcji dichinoditiinu o wzorze Il:
i disulfidu 2,2'-dichloro-3,3'-dichinolilowego o wzorze III:
z para-podstawioną aniliną o wzorze IV:
w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3.
PL 223 997 B1
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)n-NH2, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący hydrolizę związku o wzorze I, w którym R oznacza:
przy czym n oznacza 3 lub 4, otrzymanego według powyżej zdefiniowanego sposobu w obecności hydrazyny.
Otrzymywane tym sposobem 6-aminopropylochinobenzotiazyny i 6-aminobutylochinobenzotiazyny posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową stanowią pewną grupę związków według wynalazku, a jednocześnie stanowią związki wyjściowe dla poniższych sposobów otrzymywania pozostałych związków o wzorze I według wynalazku.
I tak, istotą wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)nNHCOCH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję 6-aminopropylochinobenzotiazyny lub 6-aminobutylochinobenzotiazyny o wzorze I otrzymanej powyższym sposobem z bezwodnikiem octowym w pirydynie w temperaturze pokojowej. Temperatura pokojowa według wynalazku oznacza temperaturę zbliżoną do 20°C.
Kolejno, istotą wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)nNHCOOC2H5, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję 6-aminopropylochinobenzotiazyny lub 6-aminobutylochinobenzotiazyny o wzorze I otrzymanej powyższym sposobem z chloromrówczanem etylu w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)nNHCONHCH2CH2CI, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję
6-aminopropylochinobenzotiazyny lub 6-aminobutylochinobenzotiazyny o wzorze I otrzymanej powyższym sposobem z 2-chloroetyloizocyjanianem w etanolu prowadzoną najpierw przez około 1 godzinę w temperaturze wynoszącej w przybliżeniu 0°C przez 1 godzinę, a następnie przez około 24 godziny w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest także sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)nNHSO2CH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję 6-aminopropylochinobenzotiazyny lub 6-aminobutylochinobenzotiazyny o wzorze I otrzymanej powyższym sposobem z chlorkiem metanosulfonylowym w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest wreszcie sposób otrzymywania związku o wzorze I według wynalazku, w którym R oznacza (CH2)nNHSO2C6H4CH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, obejmujący reakcję 6-aminopropylochinobenzotiazyny lub 6-aminobutylochinobenzotiazyny o wzorze I otrzymanej powyższym sposobem z chlorkiem p-toluenosulfonylowlm w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku są także związki o wzorze I według wynalazku jako substancje aktywne leków, jako związki antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe a także jako inhibitory proliferacji komórek nowotworowych.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków o wzorze I według wynalazku do przygotowania leków do leczenia nowotworów, w szczególności nowotworów wybranych z grupy obejmującej białaczkę limfatyczną, raka jelita grubego i nowotwór naskórka.
Istotą wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze I według wynalazku włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwanty.
Opis wynalazku
Poniżej opisano przykładowe sposoby otrzymywania wskazanych powyżej związków o wzorze I według wynalazku.
PL 223 997 B1
Celem otrzymania związku o wzorze I według wynalazku należy dysponować znaną ze stanu techniki liniowo skondensowaną tetracykliczną 6H-chino[3,2-b]benzotiazyną o wzorze V:
w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3.
Związek ten można otrzymać dowolnym sposobem znanym ze stanu techniki. Na przykład, tetracykliczną 6H-chino[3,2-b]benzotiazynę o wzorze V można otrzymać na drodze reakcji dichinoditiinu o wzorze Il:
i disulfidu 2,2'-dichloro-3,3'-dichinolilowego o wzorze III (związek 2):
z para-podstawioną aniliną o wzorze IV (związek 3):
z w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3.
W rezultacie tej reakcji otrzymuje się liniowo skondensowane 9-podstawione (w pierścieniu benzenowym) tetracykliczne 6H-chino[3,2-b]benzotiazyny (grupa związków 4 obejmująca 6H-chinobenzotiazynę, 9-chloro-6H-chinobenzotiazynę i 9-metylotio-6H-chinobenzotiazynę), jak opisano w publikacji: M. Jeleń, K, Pluta - „Synthesis of quinobenzo-1,4-thiazines from diquino-1,4-dithiin and
2,2'-dichloro-3,3'-diquinolinyl disulfide Heterocycles, 78, 2325-2336 (2009).
Związki 4 są związkami wyjściowymi dla sposobu otrzymywania związków o wzorze I według wynalazku przeprowadzanego według opisanych poniżej sposobów poprzez wprowadzanie do związków 4 farmakoforowych podstawników według wynalazku do tiazynowego atomu w pozycji 6 w miejsce atomu wodoru.
Poniżej omówiono i przedstawiono odpowiednie schematy reakcji według wynalazku dla otrzymywania poszczególnych związków o wzorze I według wynalazku.
Zgodnie z poniższym schematem 1:
PL 223 997 B1 związki 4 (6H-chinobenzotiazynę, 9-chloro-6H-chinobenzotiazynę, 9-metylotio-6H-chinobenzotiazynę) (1 mmol) poddano reakcjom z chlorowodorkami chlorku 2-dietyloaminoetylowego, chlorku 3-dimetyloaminopropylowego, chlorku 3-dimetylo-2-metylopropylowego, 1-(2'-chloroetylo)pirolidyny, 1-(2'-chloroetylo)piperydyny i 1-metylo-2-(2'-chloroetylo)piperydyny (3 mmole) we wrzącym dioksanie (20 ml) w obecności NaOH (3 mmole).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny.
Po schłodzeniu mieszaninę wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano chloroformem.
Po wysuszeniu ekstraktu, odparowaniu chloroformu i oczyszczeniu przy pomocy chromatografii kolumnowej otrzymano 6-(2'-dietyloamino)etylowe (związki 7), 6-(3'-dimetyloamino)propylowe (związki 8), 6-(3'-dimetyloamino)-2'-metylopropylowe (związki 9), 6-[2'-(1”-pirolidynylo)etylowe] (związki 10), 6-[2'-{1”-piperydynylo)etylowe] (związki 11) i 6-[2'-(1-metylo-2”-piperydynylo)etylowe] (związki 12) pochodne chinobenzotiazyny oraz 9-chloro- i 9-metylotiochinobenzotiazyny według wynalazku (wydajności reakcji, temperatury topnienia i dane spektroskopowe tych związków zamieszczono w tabeli 2).
Zgodnie z poniższym schematem 2:
związki 4 (6H-chinobenzotiazynę, 9-chloro-6H-chinobenzotiazynę, 9-metylotio-6H-chinobenzotiazynę) (1 mmol) poddano reakcjom z (1 mmol), ogrzewano we wrzącym toluenie (10 ml) w obecności wodorku sodowego (10 mmoli) przez 0,5 godziny.
Następnie, dodano bromopropyloftalimid lub bromobutyloftalimid (2,2 mmola) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny.
Po odparowaniu toluenu, dodaniu chloroformu i zatężeniu części chloroformowej oraz oczyszczeniu przy pomocy chromatografii kolumnowej otrzymano 6-ftalimidopropylochinobenzotiazynę i 6-ftalimidobutylochinobenzotiazynę (związki 13) stanowiące związki o wzorze I według wynalazku.
Następnie, związki 13 poddano hydrolizie w etanolu w obecności 80% hydrazyny otrzymując 6-aminopropylochinobenzotiazyny i 6-aminobutylochinobenzotiazyny (związki 14) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Powyższe związki 14 są związkami wyjściowymi do otrzymywania pozostałych związków o wzorze I według wynalazku na drodze omówionych poniżej kolejnych pięciu schematów reakcji zestawionych zbiorczo na poniższym rysunku:
PL 223 997 B1
NHCOOCjH, CfCOOCjH,
Według pierwszego z tych schematów związki 14 (1 mmol) poddano reakcji z bezwodnikiem octowym (32 mmole) w pirydynie (5 ml) przebiegającej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml). Powstały osad odsączono i oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej otrzymując 6-acetyloaminopropylochinobenzotiazyny i 6-acetyloaminobutylochinobenzotiazyny (związki 15) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Według kolejnego schematu związki 14 (1 mmol) poddano reakcji z chloromrówczanem etylu (1,3 mmola) w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu (2 ml) i 10% roztworu Na2CO3 (1 mmol) przebiegającej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, osuszono, zatężono i oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej otrzymując 6-etoksykarbonyloaminopropylochinobenzotiazyny i 6-etoksykarbonylobutylochinobenzotiazyny (związki 16) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Według kolejnego schematu związki 14 (1 mmol) poddano reakcji z 2-chloroetyloizocyjanianem (2 mmole) w etanolu (25 ml) przebiegającej początkowo w temperaturze wynoszącej 0°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu etanolu, dodano chloroformu, a następnie część rozpuszczalną zatężono i oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej. Otrzymano 6-chloroetyloureidopropylochinobenzotiazyny i 6-chloroetyloureidobutylochinobenzotiazyny (związki 17) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Według następnego schematu związki 14 (1 mmol) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylowym (1,5 mmola) w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu (10 ml) i 10% roztworu Na2CO3 (14 ml) przebiegającej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, osuszono, zatężono i oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej. Otrzymano 6-metanosulfonyloaminopropylochinobenzotiazyny i 6-metanosulfonyloaminobutylochinobenzotiazyny (związki 18) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Według ostatniego schematu związki 14 (1 mmol) poddano reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylowym (1,5 mmola) w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu (12 ml) i 10% roztworu Na2CO3 (7 ml) przebiegającej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, osuszono, zatężono i oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej. Otrzymano 6-p-toluenosulfonyloaminopropyPL 223 997 B1 lochinobenzotiazyny i 6-p-toluenosulfonyloaminobutylochinobenzotiazyny (związki 19) według wynalazku posiadające w pozycji 9 atom wodoru, chloru lub grupę tiometylową.
Celem określenia właściwości biologicznych związki o wzorze I według wynalazku poddano testom przesiewowym w następujących modelach in vitro na krwi ludzkiej: test cytotoksyczny na jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej, test proliferacyjny na fitohemaglutyninę (PHA) z użyciem jednojądrzastych komórek krwi obwodowej oraz test hamowania indukcji czynnika nekrozy nowotworów (TNF-α), indukowanego lipopolisacharydem (LPS) w hodowli pełnej krwi ludzkiej. Związki, jako silnie hydrofobowe, rozpuszczano wstępnie w DMSO, potem w medium hodowlanym. Związki według wynalazku wykazały silne działanie antyproliferacyjne i niską toksyczność.
Do ostatniej fazy badań wybrano trzy związki: 6-chloroetyloureidopropylochinobenzotiazynę (związek 17 oznaczony w tabeli 1 jako KPC3c) o wzorze I, w którym podstawnik R oznacza (CH2)3NHCONHCH2CH2CI, 6-acetyloaminopropylochinobenzotiazynę (związek 15 oznaczony w tabeli 1 jako KPC4a) o wzorze I, w którym podstawnik R oznacza (CH2)4NHCoCH3, 6-chloroetyloureidobutylochinobenzotiazynę (związek 17 oznaczony w tabeli 1 jako KPS4c) o wzorze I, w którym podstawnik R oznacza (CH2)4NHCONHCH2CH2CI, dla których przeprowadzono badanie ich aktywności antyproliferacyjnej w stosunku do trzech linii nowotworowych w porównaniu do leku referencyjnego - cisplatyny. Liniami nowotworowymi objętymi tym badaniem były linie L-1210 (białaczka limfatyczna), SV-948 (rak jelita grubego) i A-341 (nowotwór naskórka).
Badanie to przeprowadzono w następujący sposób. Komórki nowotworowe, zawieszone w płynie hodowlanym, nałożono na dołki płaskodennej płytki 96-dołkowej (Nunc) w liczbie: 2,5 x 104/dołek (SV 948 i A431) oraz 1,5 x 104/dołek (L-1210). Badane związki rozpuszczono w DMSO (10 mg związku w 1 ml DMSO i dalej w płynie hodowlanym) i dodano do hodowli (w momencie założenia) w stężeniach: 0,1, 1,5, 10, 25 oraz 50 μg/ml. Hodowlę prowadzono przez 72 godziny. Kontrolę stanowiły tylko komórki odpowiedniej linii nowotworowej. Jako lek referencyjny zastosowano cisplatynę w takich samych stężeniach. Odczytano wartość OD (550/630 nm) w teście MTT, która jest odbiciem stopnia przeżycia komórek.
Badane związki według wynalazku wykazały aktywność porównywalną lub tylko nieco niższą niż cis platyna, co potwierdzają uzyskane wyniki zestawione w poniższej tabeli 1.
T a b e l a 1
Aktywność antyproliferacyjna (wartości w teście MTT i procentowa wartość w stosunku do próbki kontrolnej) związków według wynalazku (w stężeniach 0,1, 1, 5, 10, 25 i 50 μg/ml) oraz leku referencyjnego (cisplatyny) względem wybranych linii nowotworowych A-341, L-1210 i SV-948
| Nr | Symbol | 0,1 | 1 | 5 | 10 | 25 | 50 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| A-431 (nowotwór naskórka) | |||||||
| 1. | KPC3c | 0,6220 | 0,5980 | 0,5610 | 0,0310 | 0,0303 | 0,0318 |
| (106,8) | (107,0) | (98,8) | (5,9) | (6,4) | (7,6) | ||
| 2. | KC4a | 0,5923 | 0,5643 | 0,5273 | 0,2240 | 0,0518 | 0,0470 |
| (101,7) | (101,0) | (91,0) | (42,8) | (10,9) | (11,3) | ||
| 3. | KPS4c | 0,6095 | 0,6050 | 0,6905 | 0,0313 | 0,0305 | 0,0295 |
| (104,7) | (108,3) | (119,2) | (6,0) | (6,4) | (7,1) | ||
| 4. | cisplatyna | 0,5370 | 0,3450 | 0,0770 | 0,0460 | 0,0368 | 0,0328 |
| (92,2) | (61,7) | (13,3) | (8,8) | (7,7) | (7-9) | ||
| L-1210 (białaczka limfatyczna) | |||||||
| 5. | KPC4a | 0,4525 | 0,4495 | 0,3490 | 0,1035 | 0,0475 | 0,0428 |
| (100,4) | (94,7) | (72,5) | (22,8) | (9,9) | (9,0) | ||
| 6. | KPC3c | 0,4168 | 0,4738 | 0,4190 | 0,0323 | 0,0320 | 0,0330 |
| (92,5) | (99,9) | (87,1) | (7,1) | (6,7) | (6,9) | ||
| 7. | KPS4c | 0,4333 | 0,4775 | 0,5210 | 0,0375 | 0,0305 | 0,0308 |
| (91,6) | (100,6) | (108,3) | (8,2) | (6,4) | (6,5) | ||
| 8. | cisplatyna | 0,4238 | 0,4028 | 0,2868 | 0,1153 | 0,0398 | 0,0333 |
| (94,1) | (84,9) | (59,6) | (25,3) | (8,3) | (7,0) |
PL 223 997 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| SV-948 (rak jelita grubego) | |||||||
| 9. | KPC3c | 0,9105 | 0,9425 | 0,0333 | 0,0328 | 0,0315 | 0,0333 |
| (93,5) | (96,4) | (3,4) | (3,1) | (3,0) | (3,2) | ||
| 10. | KPC4a | 0,9268 | 0,9883 | 0,4425 | 0,0438 | 0,0303 | 0,0298 |
| (95,2) | (101,1) | (44,9) | (4,2) | (2,9) | (2,9) | ||
| 11. | KPS4c | 0,8725 | 0,9928 | 0,0390 | 0,0308 | 0,0310 | 0,0305 |
| (89,6) | (101,6) | (4,0) | (3,0) | (3,0) | (3,0) | ||
| 12 | cisplatyna | 0,9265 | 0,3293 | 0,0565 | 0,0543 | 0,293 | 0,0308 |
| (95,1) | (33,7) | (5,7) | (5,2) | (2,8) | (3,0) |
W poniższej tabeli 2 zestawiono dane fizykochemiczne (temperatura topnienia i dane spektro1 skopowe 1H NMR i MS) związków według wynalazku oraz wydajności (Wyd.) otrzymywania tych związków opisanymi powyżej sposobami.
PL 223 997 B1
Tabela, 2
| Wzór związku | Temp. topn, rc) Wyd. (%) | 1H NMR (δ, CDClj, a-DMSO-de) | FABMS (mtó, wzgl. ini) |
| σχο 1 (CHjJj '£f | 104-105 89 | 2.34 (m, 2H, CH;), 3.94 (t,2H, NCH;), 4.32 (t, 2H, NCH;}. 6 90 (m, 1H, H-7) 6.92 (m, 1H, H-9). 7.05 (d, 1H. H-10), 7.14 (t, 1H. H-8), 7.22 (t, 1H. H-2) 7,42 ((, 1H, H-3), 7.46 (d, 1H, H-1) 7.55 (m, 2H. H-4, H-12), 7.66 (m, 2H, 2H^,m) 7.77 (m, 2H. 2H | 438 (M+1,100) 437 (Mł, 65) 250 (M-CnHeO2N, 30) |
| 1 (CHjb HjM | 142-143 81 | 2.16 (m, 2H, CHS), 3.03 (t, 2H, NCH2) 4.28 (t, 2H, MCHi), 6,88 (m, 1H, H-7) 6.90 (m, 1H, H-9), 7.03 (d,1H, H-10) 7.12 (t, 1H, H-8), 7.18 (t, 1H, H-2) 7.43 (m, 2H, H-1, H-3). 7.52 (s, 1H, H12) 7,67 (d, 1H, H-4)* | 308 (M+1,100) 291 (M+1-NH;, 50) 263 (M+l-CiHaNHj, 40) 250 ({Μ+1-CjHeNH;, 50) |
| σχο (CH* . hn-—cX \»3 | 114-115 89 | 1.99 (8, 3H, CHa), 2.09 (m. 2H, CH;) 3.43(m, 2H, NCH;), 4.39 (m, 2H, NCH;) 6.28 (·, 1H, NH), 6.96 (m, 2H, H-7, H9) 7.09 (d, 1H. H-10), 7.16 (t, 1H, H-8) 7.28 (t. 1H, H-2), 7.58 (m, 2H, H-1, H3) 7.64 (®. 1H, H-12), 7,72 (m, 1H, H-4) | 350 (M+1, 100) 263 (M+1-C2H5NHCOCH3, 10) 250 (M+l-CjHeNHCOCH;, 25} |
| σχο i (CHz), i HN-C(f 0CjHs | 82-83 79 | 1,28 (t, 3H, CH3), 2.10 (m, 2H, CH,) 3.38 (ffl, 2H, NCH;). 4.13 (m. 2H, CHa) 4.32 (m, 2H. NCH;). 6 92 (t, 1H. H-9) 6.94 (d, 1H, H-7). 7.06 (d, 1H, H-10) 7.15 (t, 1H, H-8), 7.27 (t, 1H, H-2) 7.50 <rn, 2H. H-1, H-3), 7.60 (s, 1H, H12) 7.85 (m, 1H, H-4) | 380 (M+1,100) 277 {M+1-CH;NHCO;C;H5, 15) 263 (M+1-C;HaNHCO;C^Hs, 20) 250 (M+1-C3HeNCO;C;Hs, 35) |
| σχο 1 (ĆHib HN-e-HHCHjCHiCI 0 | 177-178 66 | 2.09 (m, 2H, CH;), 3.49 (m, 2M, NCH;) 3,50{m, 2H, CH;), 3.57 (m, 2H, NCH;) 4,44 (m, 2H, NH;), S.99 (m, 2H. H-7. H-9) 7,12 (d, 1H. H-10), 7.20 (t, 1H, H-8) 7,31 (l, 1H, H-2), 7,54 (m, 2H, H-1, H3) 7,69 (m, 1H, H-4) | 413 (M+1, 40) 377 (M+1-HCI, 40) 277 (M+1- CHjNHCONHCHjCHjCI, 35) 263 (M+1- CaHsNHCONHCHjCHaCI, 45) 250 (M- C3H6NHCONHCH;CH;CI, 70) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (’C) Wyd. (%) | 1H NMR (δ, CDCL a-DMSO-de) | FABMS (m/z, wzgt. int.) |
| σχο 1 CCHjJj HN-SOiCHj | 117-118 74 | 2.16 (m, 2H. CH2), 2.86 (s, 3H, CHj) 3.31 (m, 2H, NCH2), 4.53 (m, 2H, NCH2) 5.99 (s. 1H, NH), 6.97 (m, 2H, H-7, H“9) 7.07 (d. 1H. H-10). 7.17 (t. 1H. H-8) 7.30 (t, 1H, H-2), 7.S1 (d, 1H, H-1) 7.55 (t, 1H, H-3). 7.63 (s,1H, H-12) 7.92 (m, 1H, H-4) | 386 (M+1,100) 277 (M+1-CH2NHSO2CH3, 35) 250 (M+1CjHeNHSO2CH3. 60) |
| 0X0 i HN-SOjCeHjCHj | 68-69 78 | 2.02 (m, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3) 3.11 <m, 2H, NCKj), 4.24 (m, 2H. NCHj) 6,86 (d, 1H, H-7), 6.91 (t, 1H, H-9) 7.02 (d, 1H, H-10). 7.10 (t, 1H. H-8) 7.14 (d, ŹH.H^), 7.29 (t, 1H, H2) 7.49 (d, 1H.H-1), 7 56 (m, 2H, H-3, H-12) 7.61 (d, 2H, Η^Ιη), 7.92 (m, 1H, H4) | 462 (M+1,100) 277 (M+1- CH2NHSO2C6H4CH3. 60) 263 (M+1- CzH5NHSO2CeHłCH3, 70) 251 (M+1- C3HsNHSOzCtH4CH3,96) 250 (M+1- CsHeNHSO2C,H«CH3, 90) |
| oxo 1 K | 111-112 89 | 1.92 (m,4H, 2CHj), 3.78 (t,2H, CH2), 428 (t, 2H, NCHZ), 6.88 <t, 1H, H-9) 6.90 (d, 1H, H-7), 7.05 (d, 1H, H-10), 7.13 (t, 1H, H-8), 7.22 (t, 1H, H-2) 7.44 (t, 1H. H-3), 7.47 (d, 1H, H-1) 7.58 (s, 1H. H-12), 7.63 (d, 1H. H-4) 7.69 <m. 2H, 2H ,*,), 7.81 (m, 2H, | 452 (M+1. 100) 2e3(M+1-C3HeNO2CłH4, 20) 250 (M-C12H12O2N, 50) |
| αχο {PWł HjN | 158-159 84 | 1.66 (m, 2H, CHZ), 1.92 (m, 2H, CHZ) 2.28 (t, 2H, NCHj), 4.24 (t, 2H, NCHi) 6.90 (t 1H, H-9). 6 91 (d, 1H, H-7) 7.06 (d,1H, H-10), 7.15 (t. 1H. H-8) 7.23 (t, 1H, H-2), 7.47 (t, 1H, H-3) 7.48 (d, 1H, H-1), 7.58 (s, 1H, H-12) 7.69 (d, 1H, H-4)* | 322 (M+1, 100) 263 (M+1-C3H7NH2, 30) 250 (Μ+1-CłHeNHi, 7 5) |
| αχο HN-zCy CHi | 132-133 92 | 1.70 (m, 2H, CH2), 1.91 (m, 2H, CH2) 1.93 (S, 3H, CHj), 3 36(m, 2H, NCH2) 4.29 (m, 2H, NCH2), 6.93 (m. 2H, H7, H-9) 7.09 (d. 1H, H-10), 7.17 (t, 1H, H-8) 7.25 (t, 1H, H-2), 7.50 (t, 1H, H-3) 7.51 (d. 1H, H-1), 7.63 (5, 1H, H-12) 7.75 (m, 1H, H-4) | 364 (M+1, 100) 277 (M+1-C2HSNHCOCH3, 15) 263 (M+1-C,H7NHCOCH3, 20) 250 (M+1-C«H8NHCOCH3, 50) |
PL 223 997 B1
| Wite związku | Temp. tepn. fC} Wyd. (%) | 1H NMR (S, CDCij, a-DMSG-de) | FAS MS (m/2, wzgl, int.) |
| 0X0 w— aCA | 60-91 90 | 1.26 (t, 3H, CHaM-TO (m, 2H, CHj). 1.92 (fń, 2H, CHj}, 3.29 (m,2H, NCH,) 4.10 (m, 2H, CH,), 4.26 (m, 2H, NĆHj} 6.91 (m, 2Ht H-7, H-9), 7.08 (d, 1H, H-10) 7.16 (t, 1H, H-6), 7.26(11H, H-2) 7.49 (t, 1H, H-3), 7.50 (d, 1K, H-1) 7.60 (s, 1H. H-12), 7.74 (m, 1H, H-4) | 394 (M+1,100) 277 (M+1- CjHsNHCOiCjHg, 20) 250 (M+1»CsHsNCOAH5, 35} |
| i ‘W. ) HN-C-NHCHjCHjCt 0 | 132-133 65 | 1.89 (m, 2H, CH2), 3.27 (m, 2H, CHS) 3.47 (m, 2H, CHj), 3.56(m, 2H, NCH2) 4.23 (m, 2H, NCH,), 4,96 (m, 2H, NMa) 6.91 (m, 2H, H-7, H-9}, 7,06 (m. 1H, H-10) 7.15 (t,1H,H-8), 7,24 (t,1H, H-2) 7.47 (t, TH, H-3), 7.48 (d,1H, H-1) 7.58 (S, 1H, H-12), 7.69 (m, 1H, H-4) | 427 (M+1,100) 391 (M+1-HCI, 35) 263 (M+1- CsHjNHCONHCHaCHaCl, 30) 250 (M+1- CaHeNHCONHCHsCH^i, 80) |
| αχο ł ' HN-SO^Hj | $7-98 69 | 1.78 (m, 2H, CH2). 1.96 (m,2H, CH2) 2.93 (S, 3H, CHj), 3.25 (m, 2H, NCHj) 4.34 (ffi, 2H, NCH2), 4.76 (m, 1H, NH) 6.S5 (m, 2H, H-7, H-9), 7.10 (d, 1H, H-10) 7.18 (t 1H, H-8), 7.28 (t, 1H, H-2) 7,51 (m, 2H. H-1, H-3), 7.64 (s, 1H, H-12) 7.85 (m, 1H, H-4) | 400 (M+1,100) 263 (M-CaHeNHSOjtCH,, 25) 250 (M+1C4HBNHSOaCH3, 50) |
| XXQ i (ψ»4 HN-SOjCeH.CH, | 63-64 74 | 1.66 (m, 2H, CHa),2.39 (ro, 2H, CHJ 2,39 (s, 3H, CHa), 3.07 (m, 2H, NCHa) 4.19 (m, 2H, NCH2), 4.65 (m, 1H, NH) 6,87 (d. 1H, H-7), 6.92 (t, 1H, H-9) 7.08 (d, 1H, H-10), 7,15 (t, TH, H-8) 7,25 (ffi, 3H, H-2, 2Η«^), 7.49 (m, 2H,H-1, H-3) 7.61 (s, TH, H-12), 7.71 (ffi, 3H, H-4. ZHąąnl................... / ...... ........ j | 476 (M+T,100) 369 (M+l-OCe^GHj, 25) 277 (M*1- C2H«NHSO2CsHXH3, 20) 250 (M+1- C4H8NHSO2CeH4CH3, 20) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp topn. CC) Wyd. <%) | ’H NMR (S, CDCI3, ą-DMSO-de) | FAB MS (m/z, wzgl, int.) |
| 0X0 1 (CHih (CjHsfeM | olej 74 | 1.17 (t. 6H,2CH3), 2.73 (m,4H, 2CH2) 2.95 (t. 2H, CH2). 4.23 (m, 2H. nch2) 5.89 (t, 1H, H-9), 7.03 (2d, 2H, H-7, H-10) 7.14 (t, 1H, H-8), 7.23 (t, 1H, H-2) 7.46 (m, 2K, H-1, H-3), 7.54 (s, 1H, H-12) 7.67 (d, 1H,H~4) | 350 (M+1,100) 277 (M+1-NH(C2HS}2| 58) 250 (M+1-CaH3N(C2H2)2, 50) |
| ocoo 1 (CHjh N(CH3s2 | 65-66 81 | 2.08 (m, 2H, CK2), 2.30 (s, 6H, 2CH3) 2.49 (m, 2H, CHa), 4.26 (t, 2H, NCH2) 6.96 (t,1H, H-9), 6.89 (d, 1H.H-7) 7.07 (d, 1H, H-10), 7.15 (t. 1H, H-8) 7.24 (t, 1H, H-2), 7.48 (t, 1H, H-3) 7.49 (d, 1H, H-1), 7.59 (s, 1H, H-12) 7.69 (d, 1H, H-4) | 336 (M+1,100) 291 (M+1-NH(CHj)2, 52) 250 (M+1-CsHeNH(CH3)2, 28) |
| 0005 1 CHiCHJCHaJCHjNtCHjh | olej 76 | 0.99 (t, 3H, CH3), 2.20 (m, 1H, CH2) 2.26 (s, SH, 2CH3), 2.27 (m, 1H, CH) 2.35 (m, IH.CHj), 4.35 (m, 2H, NCH2). 6.95 ft 1H, H*9>, 7.07 (d, 1H, H-7) 7.14 (d. 1Ή, H-10), 7.19 (t, 1H, H-8) 7.27 (t, 1H, H-2), 7.50 (t,1H, H-3) 7.53 (d, 1H, H-1), 7.68 (s, 1H, H-12) 7.73 (d, 1H, H-4) | 350 {M+1,100) 305 {M+1-NH(CH3)a, 62) 363 {M+1-C3H7H(CH3)a, 36) 250 {M+1- C4HeN(CHi)a, 24} |
| 0X0 1 (jHtó 0 | 68-69 82 | 1,88 (m, 4H, 2CH3), 2.80 (m, 4H, 2CHa) 3.04 (m, 2H, CHi), 446 (m. 2H. NCHj) 6,90 (t, 1H, H-9), 7.06 (2d, 2H, H-7, H-10) 7.16 (t,1H, H-8), 7.24 (t, 1 W, H-2) 7,47 (m, 2H, H-1, H-3), 7.57 (s, 1H, H-12) 7.68 (m, 1HS H-4) | 348 (M+1,52) 277 (M+1-C<HsN, 100) 250 (M+1-CaH4NC4H8, 28) |
| 0X0 1 (ψΗ* 0 | 71-72 83 | 1.68 (m, 2H, CH2), 1,87 (m, 4H, 2CH3) 2.90 (m, 4H, 2CHi), 3.13 (m, 2H, CHa) 4.60 (m, 2H, NCHj), 6.92 {t, 1H, H9) 7.07 (d, 1H, H-7), 7.21 (d+t, 2H, H-8, H-10) 7,26 (t, 1H, H-2), 7,46 (m, 2H, H-1, H-3) 7,59 {5, 1H, H-12), 7,67 (d, 1H, H-4) | 362 (M+1,100} 277(M+1-CsHnN,55) 250 (M+1- CjHiNCęH^, 21) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (°C) Wyd. (%) | 1H NMR (δ. CDCb, a-DMSO-de) | FABMS (m/z, wzgl. int) |
| 0X0 A | 109-110 80 | 1,43 (m, 4H. 2CH2), 1,83 (m, 2H, CH2) 2,21 (m, 4H, 2CH2), 2,44 s, 3H. CH3) 2,88 (m, 1H, CH). 4,18 (m, 1H, NCH2) 4.30 (m, 1H, NCH2), 8.89 (t, 1H, H9) 6.93 (d. 1H, H-7), 7.05 (d, 1H. H-10) 7.14 (t, 1H.H-8), 7.23 (t, 1H, H-2) 7.47 (m, 2H, H-1, H-3), 7.57 (δ. 1H, H-12) 7.66 (m, 1H, H-4) | 376 (M+1,100) 277 (M+1- C6H10NCHs, 19) 263 (M+1- CeH12NCH3, 48) 250 (M*1- C2H4NCsHeCH3. 37) |
| ΑΧ0 mb | 161-162 85 | 2.30 (m, 2H, CH2), 3.91 (t,2H, NCH2), 4.35 (t. 2H, NCH2), 6.84 (m, 1H, H-7) 7.05 (d, 1H, H-10), 7.12 (dd, 1H, H8) 7.28 (t, 1H, H-2), 7.47 (t, 1H, H-3) 7.50 (d, 1H, H-1), 7.62 (s, 1H, H-12) 7.67 (m, 3H, H-4. 2H^.) 7.75 (m. 2H, 2H w^) | 472 (M+1.100) 311 (M-C,HeO2N, 20) 297 (M-C10H«O2 N. 20) 284 (M*1-CnH10OjN 30) |
| ΌΧ0 1 (CMjh HjN | 84-85 76 | 2.08 (m. 2H. CH2), 2.97 (t 2H, NCH2) 4.24 (m, 2H,, NCH2), 7.14 (d, 1H, H7) 7.25 (dd, 1H. H-8), 7.34 (m, 2H, H-2, H-10) 7.56 (t, 1H, H-3), 7.88 (m, 2H, H-1, H-4) 8.01 (δ, 1H, H-12) | 342 (M+1, 100) 325 (M+1-NH3, 40) 295 (M+1-C4HbN, 20) 284 (M+l-CsHeN, 35) |
| ΌΧ0 κ<· CHj | 172-173 84 | 2.00 (s, 3H, CHj), 2.08 (m, 2H. CH2) 3.43(m, 2H, NCH2), 4.50 (m. 2H, NCH2) 6.92 (d, 1H, H-7). 7.12 (d, 1H, H-10) 7.16 (d, 1H, H-8), 7.3Θ (t, 1H, H-2) 7.58 (m, 2H, H-1. H-3). 7.74 (s, 1H, H-12) 8.05 (m, 1H, H-4) | 384 (M+1, 100) 311 (M+1-CH3NHCOCH3, 40} 297 (M+1-C2H5NHCOCHj, 45) 284 (M+l-CjHeNHCOCH), 65) |
| XX HN-C? OCjHj | 121-122 78 | 1.24 (t, 3H, CHj), 2.06 (m, 2H, CH?) 3.37 (m, 2H, NCH2), 4.07 (m. 2H, NCH2) 4,39 (t. 2H, NCH2), 6.89 (d, 1H, H-7) 7.08 (d, 1H, H-10), 7.13(dd, 1H, H8) 7.32 (t. 1H, H-2). 7.53 (m, 2H, H-1, H-3) 7.68 (», 1H, H-12), 8.05 (m, 1H, H-4) | 414 (M+1,100) 311 (M+1-CH3NHCO2C2HS, 40) 297 (M+1- CiHsNHCOiCjHe, 45) 284 (M+1- C^NHCOjCiHs 65) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (°C) Wyd. (%) | ’H NMR (δ. CDCIs, a-DMSO-de) | FABMS (mfe, wzgl. łnt) |
| ΉΧΟ 1 iCHife 0 | 151-152 68 | 1.25 (m, 2H, CHj), 2.09 (m, 2H, CH2) 3,43(m, 2H, NCHj), 3.52 (m, 2H, NCHj) 4.59 (t, 2H, NCHj), 7.10 (d, 1Η, H-7) 7.21 (d, 1H, H-10), 7.29 (d, 1H, H-8) 7.55 (t, 1H, H-2), 7.66 (d, 1Η, H-1) 7,75 (m, 2H, H-3, H-4), 7.97 (s, 1H, H-12) | 448 (M+1,21) 411 (M+1-HCI, 100) 368 (M-NHjCHjCHjCJ, 22) 325 (M- NHjCONHCKjCHjCJ, 38) 284 (M+1- c3h6nhconhch2ch2ci, 43) |
| ΉΧΟ 1 w» HW-SOjCH» | 129-130 76 | 2.14 (m, 2H, CHj), 2.87 (s, 3H, CH3) 3.30 (m, 2H, NCHj). 4.44 (t. 2H, NCHj) 6,88 (d, 1H. H-7), 7.06 (d, 1H, H-10) 7,11 (dd, 1H, H-8), 7.32 (t, 1H, H-2) 7,53 (d,lH, H-1), 7,66 (t, 1H, H-3) 7.65 (s, 1H, H-12), 7,97 (m, 1H, H-4) | 420 (M+1, 100) 311 (M+1-CH5NHSOiCH3, 297 (M+1CjH5NHSOjCH3, 30) 284 (M+1C3H,jNHSO2CH3, 50) |
| ΌΧΟ I (CHiJ, HN-SOjCjH^CH} | 116-117 76 | 2,01 (m, 2H, CHj), 2.36 (s, 3H, CHa) 3.11 (m, 2H, NCHj), 4.29 (t, 2H, NCHj) 6.86 (d, 1H, H-7), 7.04 (d, 1H, H-10) 7.10 {dd, 1H, H-8), 7.16 (d, 2H, 7^34^1 H, H-2), 7.52 (d, 1H, H-1) 7.59 (t, 1H, H-3), 7.63 (m, 3H, H-12, Hi»«»n) 8.03 (d, 1H, H-4) | 496 (M+1, 100) 311 (M+1- CHsNBSOjCeH^Hfc 35) 297 (M+1- CjHbNHSOjCsH^CHs, 30) 284 (M+1- CjHeNHSOiCeHłCHs, 45) |
| ΉΧΟ 1 | 139-140 88 | 1.90 (m, 4H, 2CHj), 3.77 (m,2H, NCHj), 4.28 (m, 2H, NCHj), 6.80 (d, 1H, H-7) 7.01 (d, 1H. H-10), 7.08 {dd, 1H, H8) 7.25 (m, 1H, H-2), 7.46 {d, 1H. H-1) 7.48 (t, 1H, H-3), 7.61 (s, 1H, H-12) 7.70 (Ol, 3H, H-4,2H fiB(tm) 7.81 (m, 2H, 2H ^.), | 486 (M+1, 100) 284 (M-CuHijOjN, 30) |
| ’υςςο HjN | 95-96 71 | 1.68 (m, 2H, CHj), 1.77 (m, 2H, CH2) 2.83 (m, 2H, NCHj), 4.19 (m, 2H, NCHj) 7.10 (d, 2H, H-7), 7.22 (d, 1H, H-10) 7.30 (m,2H, H-8, H-2), 7.53 (t, 1H, H-3) 7.64 (m, 2H, H-1, H-4), 7.97 (S, 1H, .H-12) | 356 (M+1, 100) 284 ({Μ+Ι-Ο,ΗβΝΗϊ, 3 5) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (°C) Wyd. (%) | 1H NMR (5. CDCi3, a-DM S 0 -de) | FABMS (tn/z, wzgl. int) |
| ογΥγγ%ι KN-(ζ; | 144-145 85 | 1.72 (m, 2H, CH2), 1.91 (m, 2H. CHi) 1.96 {8, 3H, CK,). 3.34 (m, 2K, NCH2) 4.40 (m, 2H, NCHj), 6.90 (d, 1H, H7} 710 (m. 1H. H-8), 7.16 (d, 1H. H-10) 7.25 (m, 1H. H-2), 7.34 (t, 1H, H-3) 7.56 (tn, 2H. H-1, H-4), 7.73(s, 1H, H12) | 398 (M+1,100) 297 (Μ+1-CsHtNHCOCHj, 35) 284 (M+l-CiHgNHCOCHj, 80) |
| '0X0 4* L» HM-CX OCjH, | 130-131 79 | 1 21 (m, 5H, CHS, CHj},1.69 (m, 2H, CHa). 1.89 (m, 2H, NCH2), 3,25 (m, 2H, NCH2) 4.06 (m, 2H, NCHi), 6,98 (d, 1H, H- 7) 7.15 (d, 1H, H-10), 7.20 (dd, 1H. H· 8) 7.26 (ł, 1H, H-2), 7.40 (t, 1H, H-3) 7,59 (d, 1H, H-1), 7.63 (d, 1H, H-4) 7.82 (s. 1H, H-12) | 428 (M+1,100) 297 (M+1- C3H7NHCO2C3H£, 30) 284 (M+1- CgHgNHCOaCjHs, 62) |
| *0X0 HN-C-NHCHjCHjCI 0 | 184-155 63 | 1.25 (m. 2H, CH2), 1.88 (m, 2H, CHj) 1.99 (m, 2H, CHj), 3.50 (m, 2H, NCHj) 3.71 £m, 2H NCH2), 4.75 (m, 2H, NHi) 7.10 (d, 1H, H-7), 7,35 (dd. 1H, H-8) 7.59 (m, 2H, H-2, H-10), 7.71 (d, 1H, H-1) 7.82 (m, 2H, H-3, H-4), 8.06 (s, 1H, H-12) | 462 (M+1, 3) 425 (M-HCi, 100) 382 (M-NHaCHaCHaCi, 8) 297 (M+1 - CjHtNHCONHCHjCHjCI, 16) 284 (M+1- C4HeNHCONHCHaCHsCI, 38) |
| ręce Rft@i HM-SOjCH) | 163-154 74 | 1.83 (m, 2H, CH^, 2.10 (tn, 2H, CHa) 2.96 (s, 3H, CH,), 3.27 (tn, 2H, NCH2) 4.70 (m, 2H, NCH2), 7.06 (d, 1H, H7) 7.18 (d. 1H, H-10). 7.47 {m, 2H, H-2, H-8,) 7,62 (d. 1H, H-1), 7,70 (m, 2H, H-3. H-4) 7.90 ($, 1H, H-12) | 434 (M+1,100) 297 (M-CsH6NHSO2CHs, 19) 284 (M+1C4H8NHSO2CH3, 43) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (°C) Wyd. W | 5H NMR (8, CDCb, SbDMSG-de) | FAB MS (m/z, wzgl. int.) |
| ΌΧΟ i «Η* MN-SOiCsHłCHj | 140-141 76 | 1.68 (m, 2H, CHj), 1.88 (m, 2H, CHj) 2.40 (s. 3H, CHj), 3.05 (m, 2H, NCHj) 4.34 (m, 2H, NCH2), 6.86 (d. 1H, H7) 7.09 (d, 1H, H-10), 7.14 (d, 1H, H-8) 7,25 (m, 2H, ZH^}, 7.34 (t, 1H, H2) 7.55 (d, 1H. H-1), 7.56 (t, 1H, H-3) 7.72 (m, 3H, H-12, 2Η^), 8.04 (d, 1H, H-4) | 510 (M+1,100) 297 (M+1- C3H7NHSOjCeH4CH3, 21) 2S4 (M+1- C4H8NHSO2CbH4CH3, 50) |
| ΌΧΟ 1 iCMjli | 74-75 79 | 1.17 (t, 6H, 2CH3), 2.74 (m, 4H, 2CHj) 2.94 (t, 2H, CH2), 4.31 (m, 2H, NCH2) 6.97 (d, 1H, H-7), 7.03 (d, 1H.H-10) 7.10 {dd, 1H, H-8), 7.25 (t, 1H, H-2) 7,48 (t, 1H, H-3), 7.49 (d, 1H, H-1) 7.57 (s, 1H, H-12), 7.67 (d, 1H, H-4) | 384 (M+1, 82) 311 (M+1-NH(CjH9)2, 100) 284 ((M+1-C2H4N(CjH2)2, 30) |
| ΌΧΟ 1 «*ώ» Ν(ΟΗώ | olej 81 | 2.09 (m,2H, CH2},2.36 (s, 6H, 2CH3) 2.57 (m, 2H. CH2), 4.25 (t, 2Η, CH2) 6.82 (d, 1H, H-7), 7.06 (d. 1H, H-10) 7.11 (dd, 1H, H-8), 7,27 (t, 1H, H-2) 7.50 (t, 1H, H-3), 7.61 (s, 1H, H-1) 7.61 (8,1H, H-12), 7.69 id, 1H. H-4) | 370 (M+1, 100} 325(M+1-NH(CH,)j,51) 298 (M+1-C2H4NH(CH3)ai 20} 284 (M+1-C3H«NH(CH3)2. 18} |
| i CHjCHfCWjJGHjNtCHalt | olej 79 | 0.98 (d, 3H, CHj), 2.20 (m, 1H. CH2) 2.26 (s, 6H, 2CH,). 2.28 (m, 1H, CH) 2.33 (m. 1H. CHj), 4.35 (m, 2H, NCHj), 6.98 (d, 1H, H-7), 7.13 (d, 1H, H-10) 7.14 (dd, 1H, H-8), 7.26 (t, 1H, H-2) 7.52 (t, 1H, H-3), 7.54 (d,1H, H-1) 7.68 (s, 1H, H-12), 7.72 (d, 1H, H-4) | 384 (M+1, 100) 339 (M+1-NH(CH*)i, 78) 297 {M+l-CaHrNiCHsh, 35) 284 (M+1-C4H8N(CH3)j, 22) |
| ? i (jHjh o | 68-69 79 | 1.96 (m, 4H, 2CH2), 2.95 (m, 4H. 2CHj) 3.15 (rn, 2H, CHZ), 4.51 (m, 2H, NCHa) 8.04 (m, 2H, H-7, H-10), 7.13 (d, 1H, H-8) 7.28 (t, 1H, H-2), 7.50 (1,1H, H-3) 7.51 (d, 1H, H-1), 7,61 (5, 1H, H-12) 7.67 (d, 1H, H-4) | 382 (M+1,76) 311 (M+l-HNCjHe, 100) 284(M+1-C2H4NCsH,o, 15) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. (°C} Wyd, (%) | ’H NMR (§, CDCls, 9*DMS0«<Iq} | FABMS (m/z, wzgl. int.) |
| ΥγΥΎ'Ί I tyHała 0 | 93-94 82 | 1.53 (m. 2H, CHa), 1.74 (m,4H, 2CH2) 2.67 (m, 4H, 2CHJ, 2.92 (m, 2H, CH2) 4,45 (m, 2H, NCHi), 7.04 (d, 1H, H7) 7.12 (m, 2H. H-8, H-10), 7.27 (t. 1H, H*2) 7,49 (t, 1H, H-3), 7,50 (d, 1H, H-1) 7,59 (S, 1H, H-12), 7,67 (d, 1H, H-4) | 396 (M+1,32) 311 (M-H-HNCsH», 100) 284 (M+1-CiH4NCsB«>, 21) |
| W o | 139-140 74 | 1.51 (m, 2H, CHj), 1.92 (m, 8H, 4CH4 2.66 (s, 3H, CHS), 3.16 (m, 1H, CH) 4.31 (m, 2H, HCH2), 6,93 (d, 1H, H7) 7.12 (d, 1H, H-10), 7.18 (d, 1H, H-8) 7,33 (t, 1H, H-2), 7.55 (t, 1H, H-3) 7.57 (d, 1H, H-1), 7.67(s 1H, H-12) 7.69 (d, 1H, H-4) | 410 (M+1,100) 311 (Μ+1-<^Η«ΝΟΗ3.26} 297 (Μ+1-CeH^NCHj, 60) < 284 (M+l-CzH^CjHeNCH,, 49) |
| ΌΧΟ 1 IW. K | 141-142 88 | 2,27 (m, 2H, CHa), 2.46 (s, 3H, CH3) 3.85 <t,2H, NCHj),4.58 (m, 2H, NCHj) 6.97 (d, 1H, H-7), 7.02 (d, 1H, H-10) 7,12 (dd, 1H, H-8), 7.38 {t. 1H, H-2) 7.57 (t, 1H, H-3), 7,58 (d, 1H, H-1) 7,63 (m, 2H, 2H 7.69 (m, 3H, H-12, 2H ^), 7.80 (d, 1H, H-4) | 484 (M+1, 100) 296 (M-CsHeCeHiOi N, 10) |
| Jpbb HnM | 94-95 88 | 2.40 (m, 2H, CH2), 2,49 (s, 3H, CH3) 2.73 (m, 2H, CH2), 4.23 (m, 2H, NCH2) 7.10 fd, 1H, H-7), 7.11 fd, 1H, H-8) 7.29 ft, 1H, H-2), 7.45 (d, 1H, H-10) 7.52 (t, 1H, H-3), 7.83 (m, 2H, H-1, H-4) 7,94 {e, 1H, H-12)* | 354 (M+1,100) 337 (Μ+1-HHj, 40) 296 (M+1-C3HsNHi, 20) |
| WsZy^/S/S UUUU fce CHa | 138-139 86 | 2.0 (», 3H, CHa), 2.14 (m, 2H. CH2) 2,49 (s, 3H, CH,), 3.48 {m, 2H, CH2) 4.85 (m, 2H. NCK2). 7.05 (m, 2H, H7, H-10) 7.16 (d, 1H, H-8), 7.50 (t, 1H, H-2) 7,63 (d, 2H, H-1), 7.29 (t, 1H, H-3) 7.93 (s, 1H, H-12). 8.98 (m, 1H, H-4) | 396 (M+1, 100) 395 {M\ 40) 337 (M-HHCOCH3,10) 29© (M+1-CjHsNHCOCH3, 45) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. <’C> Wyd. (%) | łH NMR (S, CDCI3i a-DMSO-d») | FABMS (mte, wzgi. int,) |
| ~αχο OCjHj | 125-126 82 | 1.28 (t, 3H, CHj), 2.07 (m, 2H, CH2) 2.45 (s, 3H, SCHh), 3,36 (m, 2H, CHj) 4.10 (m, 2H, CHZ), 4,34 (m, 2H. NCHj) 6,88 (d, 1H. H-7), 6.99 (d, 1H, H-10) 7.08 (dd, 1H, H-8), 7.28 (t, 1H, H-2) 7.51 (m, 2H. H-1, H-3), 7.63(8, 1H, H-12) 7.93 (m, 1H, H-4) | 426 (M+1,100) 296 (M+1- C3H6NHCO2C2HS( 40) |
| wrrYT^ sęHja HN~|~W1CHjCHjCI 0 | 167-168 66 | 1.25 (m. 2H, CH2), 2.06 (m, 2H, CHa) 2.48 (8, 3H, SCH3), 3.48 (m, 2H. CH2) 3.49 (m, 2H, CHj), 3.55 (t, 2H, NCHj) 6.92 (d, 1H, H-7), 7.02 (d, 1H, H-10) 7.08 (d, 1H, H-8), 7.34 (t, 1H,H-2) 7.54 (d, 1H, H-1), 7.58 (t, 1H, H-3) 7.72 <S, 1H, H-12), 8.14 (m, 1H. H-4) | 458 (M+, 100) 459 (M+1, 90) 380 (M-NHCjH«C1, 30) 323 (M- CH2NHCONHC2H4C!, 10) 310 (M+1- C2H4NHCONHC2H4Ci, 20) 296 (M+1- C3HsNHCONHC2H4Ct, 40) |
| Wi-SOtCH, | 100-101 | 2.13 (m, 2H, CHj), 2.45 (s, 3H. CH3) 2.88 (s, 3H, SCH3), 3.29 (m, 2H, CHj) 4.41 (m, 2H, NCHj). 6.88 (d, 1H, H7) 6.97 {d, 1H, H-10), 7.05 (d, 1 Η, M-8) 7.28 (t, 1H, H-2), 7.49 (d, 1H, H-1) 7.53 (t, 1H. H-3), 7.61 (s, 1H, H-12) 7.91 im, 1H, H-4) | 432 (M+1,100) 353 (Μ+1-SOjCHj, 10) 323 (M-CHjNHSOjCHs, 25) 309 (M- CjH4NHS0jCH3, 30) 296 (M+1C3H6NHSO2CH3i 60) |
| o& | 70-71 79 | 2.00 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3) 2.44 (s 3H, CHj), 3.10 (m, 2H, CHj) 4.29 (m, 2H, NCHj), 6 79 (d, 1H. H7) 6.94 (d, 1H, H-10), 7.01 (d, 1H, H-8) 7.14 (d, 2H, 2H^„), 7.31 (t, 1H, H2) 7.50 (d, 1H, H-1), 7,58 (m, 2H. H-3, H-12) 7.65 (d, 2H. SH^»), 7.93 (d, 1H, H-4) | 508 (M+1, 100) 323 (M- CHjNHSOjCeHłCHj, 25) 309 (M- CjH^HSOjsCeH^H», 30) 296 (M+1- C3HsNHSO2CeH4CHj, 40) |
| TOOO 1 φΗ« Vr o | 118-119 87 | 1.90 (m, 4H, 2CH2), 2.44 (s, 3H, CH,) 3.77 (t, 2H, CHj), 4.27 (m, 2H. NCHj) 6,82 (d, 1H, H-7), 6.98 (d, 1H, H-10) 7.05 (dd, 1H, H-3), 7.23 (t, 1H, H-2) 7.45 (t, 1H. H-3), 7.47 (d, 1H, H-1) 7.58 (8,1H, H-12), 7.64 (d, 1H. H-4) 7.89 (m, 2H, 2H mi™). 7.82 (m, 2H, „ZtLfiaiimJ—- | 498 (M+1, 70) 497 (M*, 100) 296{M-C«H,iO2N,40) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. i°C) Wyd. {%) | 1H NMR (δ, CDCfj, a-DMSO-ds) | FABMS (m/z, wzgl. int.) |
| XX; 1 MjM | 102-103 83 | 1,50 (m, ZH, CH2), 1.73 (m. 2H, CH2) 2.46 (s, 3H, SCH3), 3.29 (m, 2H, CH2) 4.16 (m, 2H, NCH2), 7.03 (d, 2H, H7) 7.07 (m, 2H,, H-9, H-10), 7.27 (t,1H,H-2) 7.50 (t, 1H, H-3). 7.58 (d, 1H, H-1) 7.26 (d, 1H, H-4), 7.92 {», 1Ή, H-12)* | 388 (M+1, 100) 351 (Μ+1-NHj. 50) 337 (M- CH2NH2, 30) 309 (M-CaHsNHj, 50) 296 (M+1-C4HsNH2l 90) |
| “0X0 i - 1 iw— XCH3 | 135-136 85 | 1.75 (t, 2H, CH2), 1.96 (t, 2H, CH2) 1.98 (s, 3H, CHj), 2.47 (S, 3H, SCHj) 3.34 (m, 2H, CH2). 4.54 (tn, 2H, NCH2) 6.97 (d, 1H, H-7), 7.03 (d, 1H, H-10) 7.12 (d, 1H, H-8), 7.40(1, 1H, H-2) 7.58 (d, 1H, H-1), 7.63 (1, 1H, H-3) 7,80 (s, 1H, H-1, H-12), 8.49 (d, 1H, H-4) | 410 (M+1,100) 296 (M+1-C4H8NHCOCH3, 45) |
| “0X0 Τ“· MN—CX OCiH, | 95-96 84 | 1.22 (t, 3H, CHj), 1.69 (t, 2H, CH2), 1.90 (t. 2H, CHj), 2.46 (s, 3H, CK3,) 3.28 (m, 2H. CH2), 4,09 (m, 2H, CH2) 4.36 (η, 2H, NCHj), 6,89 (d, 1H, H7) 7.02 (d, 1H, H-10), 7.09 (d, 1H, H-8) 7.30 (t, 1H, H-2), 7.52 (d, 1H, H-1) 7.53 (t, 1H, H-3). 7.67 (S, 1H, H-12) 7,96 (d, 1H, H-4) | 440 (M+1,100) 296 (M+1- C4H„NHCO2C2HSl 35) |
| “0X0 mł-g-MHCHjCHjCI O | 129-130 68 | 1.25 (m, 2H, CHj), 1.71 (m, 2H, CHj) 1.92 (m, 2H, CH2), 2.46 <s, 3H, CH3) 3.32 (m, 2H, HCH2), 3.50 (m, 2H, CHa) 3.56 (m, 2H, NCH2), 6.92 (d, 1H, H7) 7.03 (d, 1H, H-10),7.12 {d, 1H, H-8) 7.27 (t, 1H, H-2), 7.39 (t, 1H, H-3) 7.55 (m, 2H, H-1, H-4), 7.72 (s, 1H, L±12) | 473 (M+1, 98) 472 (M*, 100) 437(M+1 -HCł) 394 (M-NHCH2CH2CI, 35) 309 (M+1- C3H2NHCONHCHiCHjCI, 40) 296 (M+1- C*HeNHCONHCHjCH2CI, 100) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp, topn. ĆO Wyd. (%) | ’H NMR (6, CDClj, B~DMS0**cig} | FA8 MS (m/z, wzgl. int.) |
| Ύιχο HW-SOjCM, | 119-120 ’ 77 | 1.76(01,2H, CHa), 1.94 (m, 2H, CH;) 2.45 (s, 3H, SCH3), 2.94 (s, 3H, CHS) 3.25 (m, 2H, CHZ), 4.32 (m, 2H, NCH;) 6.86 (d, 1H, H-7), 7.05 (d. 1H, H-10) 7.09 (d, 2H, H-8). 7.27 (t, 1H, H-2) 7.51 (m, 2H, H-1, H-3), 7.65(8,1H, H-12) 7.78 (m. 1H, H-4) | 446 (M+1,100) 309 (M-CjHeNHSO2CHj, 15) 296 (M+1C*H8NHSOsCHa, 40) |
| σχο 1 RH* HN-SOiCj^CHj | 119-120 81 | 1.84 (m, 2H, CHa), 1.83 (m,2H, CH;) 2.38 (S, 3H, CHj), 2.44(s, 3H, SCH3) 3.05 (m. 2H, CH2), 4.16 (m,2H, NCH;) 6.78 (d, 1H, H-7), 6.99 (d, 1H, H-10) 7.06 id, 1H. H-8), 7,25 {m, 3H, H-2, 2Hm«.) 7.49 (m, 1H, H-1, H-3), 7.59(8, 1H, H-12) 7.72 (m, 5H, H-12, H^.) | 522 (M+1, 100) 521 (M+, 55) 309 (M- CaHjNHSOjC^CHfc 40) |
| t <^Ηί!ί {CjMifeN | 48-49 81 | 1.18 (i, 6H, 2CH3), 2.44 (a. 3H, CH3) 2.75 (m, 4H, 2CHa), 2.95 (m. 2H, CHj) 4.32 (m, 2H, NCHj), 6.98 (m,2H, H7, H-10) 7. 07 (d, 1H, H-8), 7,23 (t, 1H, H-2) 7.46 (rrt, 2H, H-1, H-3), 7.55 (a, 1H, H-12), 7.66{d, 1H, H-4) | 396 (M+1, 100) 380 (M+1-CH3) 323 (M*1-NiC2Hs)i, 90) 310 (M+t-CHaNtCaHsfe, 15) 296 (M+1-CaH4N(CaH^, 30) |
| xooo V\A/\/ i Mk M(CHA | 55-56 82 | 2.18 (m, 2H, CHa), 2.45 (s, 9H, 3CH3) 2, 72 (m, 2H, CHj), 4.27{m, 2H, NCHj) 6.90 (d, 1H, H-7), 7.02 (d, 1H, H-10) 7.08 (d. 1H, H-8). 7.25 (t, 1H, H-2) 7.49 (t, 1H, H-3), 7.50 (s, 1H, H-1) 7.61 (8,1H, H-12), 7.67 (d, 1H, H-4) | 382 (M+1, 100) 337 (M-N(CH3)a, 95) 309 (M-CSH,N(CH3);, 35) 296 (M+1-C3HeN{CH3)i, 35) |
| kJk^ANA> CHjCTiCHsJCHjNICK* | Olej 79 | 1.02 (d. 3H, CHi), 2.30 (8, 6H, 2CHS) 2.46 (a, 3H, CHj). 4,31 (m, 5H, 2CH;, CH) 7.04 (d, 1H, H-7), 7.07 (d, 1H, H-10) 7.10 (d, 1H, H-8). 7.26 (t, 1H, H-2) 7.52 (t, 1H, H-3), 7.53 (d, 1H, H-1) 7.88 (s, 1H. H-12). 7.70 (d, 1H. H-4) | 396 (M+1, 96) 351 (M-N(CH3)2, 100) 309 (M-C5H?N(CH3}2, 60) 296 (M+1-C«HeN(CHj)a, 30) |
PL 223 997 B1
| Wzór związku | Temp. topn. rc) Wyd. (%) | ’H NMR (6, CDCIj, e-DMSO-dg) | FAB MS (m/z, wzgi. int) |
| (pfc O | 90-91 77 | 1.93 (m, 4H, 2CHj), 2.45 (», 3H, SCHj) 1.74 (m, 4H, 2CHj), 2.88 (m, 4H. 2CHj), 3.09 (m. 2H, CHj), 4.49 (m, 2H, NCHj) 7.00 (d, 1H, H-7), 7.05 (d, 1H, H-10) 7.09 (d, 1H, H-8), 7.26 (t, 1H, H-2) 7.49 (t,1H, H-3), 7.50 (d. 1H, H-1) 7.59 {», 1H, H-12), 7.68 (d, 1H, H-4) | 394 (M+1,100) 323 (M-NC4He, 90) 309 (M-CH2N(CHj)4, 10) 296(M+1-CjH4N(CHj)«, 30) |
| UCAa> I 4$4& 0 | 59-60 79 | 1.66 (m, 2H, CH2), 1.70 (m,6H, 3CHi) 2.44 (S, 3H, CHj), 2.59 (m, 2H, CHj). 2.88 (m, 2H, CHj), 4.41 (m, 2H, NCHj) 6.99 (d, 1H, H-7), 7.03 (d, 1H, H-10) 7.08 (dd, 1H, H-8), 7.24 (t, 1H, H-2) 7.48 (t, 1Ή, H-3), 7.49 <d, 1H, H-1) 7.57 (s, 1H, H-12), 7.67 (d, 1H, H-4) | 408 (M+1, 100} 323 (M+1- HNCeHio, 10) 284 (M+1-CjH4NCsH1(ł, 20) |
| χχχο | 129-130 81 | 1.40 (m, 2H, CHj), 1.72(m, 4H, 2CHj) 1.84 (m, 2H, CHj), 2.17 (m, 2H, CHj) 2.41 (s, 3H, SCH3), 2.53 (s, 3H, NCHj) 3.02 (m, 1H, CH). 4.24 (m, 2H, NCHj) 6.87 (d, 1H, H-7), 7.00 (d, 1H, H-10) 7.09 (d, 1H, H-8), 7.25 (t, 1H, H-2) 7.48 (t, 1H, H-3), 7.49 (d, 1H. H-1) 7.59 (s, 1H, H-12), 7.64 (d, 1H, H-4) | 422 (M+1,100) 309 (M+1-CHN{CHj) CsH,, 15} 296 (M+1- (CHj)j NCHjCsHb, 15) |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne chino[3,2-b]benzo[1,4]tiazyny o wzorze I:w którymZ oznacza H, Cl, SCH3, aR oznacza CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2,PL 223 997 B1 przy czym n oznacza 3 lub 4 oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach.
- 2. Pochodne chino[3,2-b]benzo[1,4]tiazyny według zastrz. 1, znamienne tym, żeZ oznacza Cl lub SCH3, aR oznacza (CH2)nNHCONHCH2CH2CI lub (CH2)nNHCOCH3, przy czym n oznacza 3 lub 4 oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach.
- 3. Pochodne chino[3,2-b]benzo[1,4]tiazyny według zastrz. 2, wybrane z grupy obejmującej6-acetyloaminopropylochinobenzotiazynę, 6-chloroetyloureidopropylochinobenzotiazynę, 6-chloroetyloureidobutylochinobenzotiazynę oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach
- 4. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym:R oznacza CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, znamienny tym, że obejmuje reakcję liniowo skondensowanej tetracyklicznej 6H-chino[3,2-b]benzotiazyny o wzorze V:w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3, z chlorowodorkiem chlorków dialkiloaminoalkilowych, w szczególności chlorku 2-dietyloaminoetylowego, chlorku 3-dimetyloaminopropylowego, chlorku 3-chloroetylo)piperydyny i 1-metylo-2-(2'-chloroetylo)piperydyną, we wrzącym dioksanie w obecności NaOH.PL 223 997 B1
- 5. Sposób według zastrz. 4 otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że rzeczoną 6H-chino[3,2-bjbenzotiazynę o wzorze V:w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3, otrzymuje się w reakcji dichinoditiinu o wzorze Il:i disulfidu 2,2'-dichloro-3,3'-dichinolilowego o wzorze III:z para-podstawioną aniliną o wzorze IV:w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3.
- 6. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza:przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję liniowo skondensowanej tetracyklicznej 6H-chino[3,2-b]benzotiazyny o wzorze V:w którym Z oznacza H1 Cl lub SCH3, z bromopropyloftalimidem lub bromobutyloftalimidem we wrzącym toluenie w obecności wodorku sodowego.PL 223 997 B1
- 7. Sposób według zastrz. 6 otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że rzeczoną 6H-chino[3,2-b]benzotiazynę o wzorze V:w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3. otrzymuje się w reakcji dichinoditiinu o wzorze Il:i disulfidu 2,2'-dichloro-3,3'-dichinolilowego o wzorze III:z para-podstawioną aniliną o wzorze IV:w którym Z oznacza H, Cl lub SCH3.
- 8. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)n-NH2, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje hydrolizę związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego zastrz. 6 albo 7 w obecności hydrazyny.
- 9. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)nNHCOCH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego w zastrz. 8 z bezwodnikiem octowym w pirydynie w temperaturze pokojowej.
- 10. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)nNHCOOC2H5, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego w zastrz. 8 z chloromrówczanem etylu w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
- 11. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)nNHCONHCH2CH2CI, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego w zastrz. 8 z 2-chloroetyloizocyjanianem w etanolu prowadzoną najpierw przez około 1 godzinę w temperaturze wynoszącej w przybliżeniu 0°C przez 1 godzinę, a następnie przez około 24 godziny w temperaturze pokojowej.
- 12. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)nNHSO2CH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego w zastrz. 8 z chlorkiemPL 223 997 B1 metanosulfonylowym w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
- 13. Sposób otrzymywania związku o wzorze I zdefiniowanym w dowolnym zastrz. od 1 do 3, w którym R oznacza (CH2)nNHSO2C6H4CH3, przy czym n oznacza 3 lub 4, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze I otrzymanego według sposobu zdefiniowanego w zastrz. 8 z chlorkiem p-toluenosulfonylowym w mieszaninie dwufazowej chlorku metylenu i 10% roztworu Na2CO3 w temperaturze pokojowej.
- 14. Związki o wzorze I zdefiniowane w dowolnym zastrz. od 1 do 3, znamienne tym, że są substancjami aktywnymi leków.
- 15. Związki o wzorze I zdefiniowane w dowolnym zastrz. od 1 do 3, znamienne tym, że są związkami antyproliferacyjnymi i przeciwnowotworowymi.
- 16. Związki o wzorze I zdefiniowane w dowolnym zastrz. od 1 do 3, znamienne tym, że są inhibitorami proliferacji komórek nowotworowych.
- 17. Zastosowanie związków o wzorze I zdefiniowanych w dowolnym zastrz. od 1 do 3, do przygotowania leków do leczenia nowotworów.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że rzeczone nowotwory wybrane są z grupy obejmującej białaczkę limfatyczną, raka jelita grubego i nowotwór naskórka.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowany w dowolnym z zastrz. 1-3, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwanty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398835A PL223997B1 (pl) | 2012-04-16 | 2012-04-16 | Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398835A PL223997B1 (pl) | 2012-04-16 | 2012-04-16 | Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398835A1 PL398835A1 (pl) | 2013-10-28 |
| PL223997B1 true PL223997B1 (pl) | 2016-11-30 |
Family
ID=49449228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398835A PL223997B1 (pl) | 2012-04-16 | 2012-04-16 | Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223997B1 (pl) |
-
2012
- 2012-04-16 PL PL398835A patent/PL223997B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398835A1 (pl) | 2013-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022261154A1 (en) | Substituted fused azines as kras g12d inhibitors | |
| JP6951767B2 (ja) | 抗癌薬として使用される複素環式化合物 | |
| EP3530656B1 (en) | 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative, and preparation and application thereof | |
| Martorana et al. | Synthesis, antiproliferative activity, and in silico insights of new 3-benzoylamino-benzo [b] thiophene derivatives | |
| Kikuchi et al. | Synthesis of febrifugine derivatives and development of an effective and safe tetrahydroquinazoline-type antimalarial | |
| Sunduru et al. | Discovery of new 1, 3, 5-triazine scaffolds with potent activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv | |
| EP3130585A2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4-amine derivatives and related compounds for the treatment of cancer | |
| AU2019316858B2 (en) | Smad3 inhibitors | |
| CN109053854B (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
| Abu-Aisheh et al. | Synthesis and biological activity assays of some new N1-(flavon-7-yl) amidrazone derivatives and related congeners | |
| JP2016510042A (ja) | ピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物、その製造方法、薬剤組成物及びその用途 | |
| Toan et al. | Quinoline-pyrimidine hybrid compounds from 3-acetyl-4-hydroxy-1-methylquinolin-2 (1H)-one: Study on synthesis, cytotoxicity, ADMET and molecular docking | |
| Bhambra et al. | Novel fluorinated benzimidazole-based scaffolds and their anticancer activity in vitro | |
| Gucký et al. | Cyclocondensation reaction of heterocyclic carbonyl compounds, Part XIII: Synthesis and cytotoxic activity of some 3, 7-diaryl-5-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl) pyrazolo [4, 3-e][1, 2, 4] triazines | |
| Gangjee et al. | Synthesis of N4-(substituted phenyl)-N4-alkyl/desalkyl-9H-pyrimido [4, 5-b] indole-2, 4-diamines and identification of new microtubule disrupting compounds that are effective against multidrug resistant cells | |
| US20040138288A1 (en) | Anticancer compounds | |
| Ai et al. | Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of pyrimido [5, 4-c] quinoline-4-(3H)-one derivatives | |
| Choudhary et al. | Simple monocyclic pyrimidine analogs as microtubule targeting agents binding to the colchicine site | |
| Chen et al. | Synthesis of novel β-carbolines with efficient DNA-binding capacity and potent cytotoxicity | |
| WO2010098344A1 (ja) | 三環性ピラゾロピリミジン誘導体 | |
| Matiadis et al. | Synthesis, X-ray crystallographic study, and biological evaluation of coumarin and quinolinone carboxamides as anticancer agents | |
| PL223997B1 (pl) | Nowe pochodne chino[3,2-B]benzo[1,4]-tiazyny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie do przygotowywania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| Priolkar et al. | Design, synthesis, and characterization of novel linomide analogues and their evaluation for anticancer activity | |
| Khan et al. | Design, synthesis, in vitro antiproliferative evaluation and GSK-3β kinase inhibition of a new series of pyrimidin-4-one based amide conjugates | |
| Guo et al. | Design and synthesis of 1-substituted-β-carboline derivatives as potential anticancer agents |