PL223427B1 - Nowe blokery optyczne oparte na bis-porfirynach o rozszerzonym chromoforze - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o unikalnej budowie i właściwościach, które mogą być stosowane jako substancje silnie blokujące promieniowanie laserowe. Związki te można otrzymać w wieloetapowej syntezie z prostych substratów.

Wynalazek dotyczy nowych materiałów i technologii, a zwłaszcza metod syntezy związków, które mogłyby znaleźć zastosowanie jako „blokery optyczne” (ang. optical limiters). „Blokery optyczne” to urządzenia, w których transmitancja materiału maleje w odpowiedzi na wzrost intensywności wiązki światła padającego. Umożliwiają one ochronę elementów optycznych, czujników czy też oczu ludzkich przed działaniem bardzo szkodliwego, intensywnego promieniowania np. laserowego. Od pewnego czasu postuluje się konstrukcję „blokerów optycznych” opartych na optycznych procesach nielini owych. Substancje takie powinny charakteryzować się przede wszystkim silną zależnością nieliniowej transmitancji od intensywności padającej wiązki promieniowania oraz szybką odpowiedzią materiału na padające światło. Do najczęściej wykorzystywanych efektów nieliniowych w projektowaniu tego typu urządzeń zabezpieczających należy absorpcja dwufotonowa (2PA). Zjawisko to polega na równoczesnej absorpcji dwóch fotonów, której rezultatem jest przejście cząsteczki ze stanu podstawowego do stanu wzbudzonego.

Zapotrzebowanie na blokery optyczne stale rośnie, co wynika z upowszechniania się laserów. Tymczasem obecnie stosowane urządzenia są zbyt drogie i mają duże rozmiary. Dalekie od doskonałości są przede wszystkim rozwiązania stosowane do ochrony ludzkich oczu (np. pilotów wojskowych).

Optymalnym rozwiązaniem, jeśli chodzi o „blokery optyczne” oparte na efektach nieliniowych, są substancje, w których występuje zarówno 2PA (bardzo szybka reakcja w skali femtosekundowej), jak i tzw. odwrotna nasycalna absorpcja (ang. reverse saturable absorption, RSA), która prowadzi do wolniejszej (nanosekundowej) reakcji na nagły wzrost intensywności światła. Tego typu materiały powinny charakteryzować się przede wszystkim wysokim σ₂ w zakresie podczerwonym (ze względu na najczęściej stosowane typy laserów) oraz długim czasem życia w trypletowym stanie wzbudzonym (ze względu na mechanizm RSA). Należy jednocześnie podkreślić, że kluczową kwestią decydującą o przydatności danego związku do konstrukcji urządzeń chroniących przed szkodliwym promieniowaniem, zwłaszcza laserowym, jest poza dużą wartością σ₂, postać fizyczna związku. Mianowicie substancja aktywna dwufotonowo musi nadawać się do stosowania w postaci roztworu o bardzo wysokim stężeniu lub jeszcze lepiej posiadać postać cieczy lub żelu, ponieważ „intensywność blokowania” zależy nie tylko od właściwości mikroskopowych, ale również od ilości cząsteczek na drodze światła. Tymczasem rozpuszczalność opracowanych do tej pory materiałów aktywnych dwufotonowo jest bardzo niska.

Powyższy problem znalazł nieoczekiwane rozwiązanie w niniejszym wynalazku.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze A'

PL 223 427 B1 gdzie C_nH₂n+i oznacza grupę alifatyczną o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, przy czym n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 18, natomiast R oznacza dowolny podstawnik o charakterze elektrono-akceptorowym lub elektrono-donorowym, korzystnie podstawnik aromatyczny, alifatyczny lub atom wodoru. Korzystnie R oznacza podstawnik aromatyczny, ewentualnie podstawiony grupą R1, alifatyczny lub atom wodoru, przy czym R1 oznacza grupę wybraną spośród grup: NO₂, CN, OMe, SO₂Me, SO₃H, F, Cl, Br, I, CHO, COOH, CONH₂, NMe₂ lub CF₃. Korzystnie n = 10, a R oznacza NMe₂, CF₃, CN lub NO₂. Równie korzystnie R jest pochodną benzenu podstawioną w pozycjach para, meta lub orto grupą wybraną spośród: NO₂, CN, OMe, SO₂Me, SO₃H, F, Cl, Br, I, CHO, COOH lub CONH2.

Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że n = 10, 11 lub 12. Korzystnie związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej przedstawione poniższe związki o wzorach 14 lub 15:

OC10H21 θθ10^21

Kolejnym przedmiotem wynalazku są sposoby syntezy określone w załączonych zastrzeżeniach.

Do opisu wynalazku zostały również dołączone następujące figury:

Figura 1, na której zaprezentowany został silnie zabarwiony roztwór porfiryny 14.

PL 223 427 B1

Figura 2, na której zaprezentowane zostały widma absorpcyjne liniowe porfiryny 8 i bis-porfiryn 10, 14 oraz 15.

Figura 3, na której zaprezentowane zostały widma absorpcyjne liniowe i 2PA dla związku 10.

Figura 4, na której zaprezentowane zostały widma absorpcyjne liniowe i 2PA dla związku 14.

Figura 5, na której zaprezentowane zostały widma 1PA i 2PA związku 15.

Związki według wynalazku posiadają szereg korzystnych właściwości. Większość otrzymanych według wynalazku substancji wykazuje absorpcję światła w zakresie 600-1100 nm. Oznacza to, że absorbują promieniowanie zarówno widzialne jak i podczerwone i mają barwę zieloną (fig. 1). Jednocześnie jednak substancje te mają bardzo niskie temperatury topnienia oraz doskonałą rozpuszczalność we wszystkich niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych. Tym samym mogą być one użyte w urządzeniach reagujących na nagły wzrost intensywności światła w postaci czystej lub w postaci stężonego roztworu, co jest bardzo korzystne z punktu widzenia zastosowania. Substancje będące przedmiotem patentu charakteryzują się bardzo silną absorpcją promieniowania w zakresie 700-1100 nm (molowy współczynnik absorpcji światła wynosi około 200000 jednostek). Oznacza to, że w jakimkolwiek zast osowaniu praktycznym mniej substancji może być użyte z tym samym efektem końcowym. Najważniejsze jest jednak to, że przekrój czynny na absorpcję dwufotonową (σ₂) wynosi w tym przypadku 10002000 GM. Dokładne parametry optyczne (tzn. maksimum absorpcji, molowy współczynnik absorpcji oraz wydajność kwantowa fluorescencji) podane są w Tabeli 1. Umieszczone są w nich wszystkie najbardziej charakterystyczne przykłady.

T a b e l a 1

Parametry optyczne przykładowych związków według wynalazku.

Związek	1PA ^maxB [nm]	Molowy współczynnik absorpcji Cmax[M cm ]	1PA ^maxQ [nm]	Molowy współczynnik absorpcji Cmax [M cm ]	Rozp.	2PA ^max [nm]	σ2	Rozp.
	443 472	275 000 195 000				900	580
10	695	49 600	CH2Cl2	1036 1400	470 30	CHCI3
						900	14 300
14	463	252 000	752	79 500	CCl4	928	11 400	CHCI3
						1116	4 260
						1332	660
15	455 486	320 000 93 300	744	73 000	CCl4	900 1110 1468	5050 1130 50	CHCI3

^a Podano pasmo Q o największej długości fali.

Widmo absorpcyjne wszystkich porfirynoidów zdominowane jest przez przejścia π-π* związane z występowaniem pierścienia aromatycznego. Przejście π-π* o najniższej energii do pierwszego stanu wzbudzonego S₁ nazywane jest pasmem Q i dla typowych tetraaryloporfiryn występuje ono z reguły pomiędzy 550 a 700 nm. Drugie charakterystyczne pasmo w widmie tych makrocykli - pasmo Soreta (inaczej pasmo B) - ulokowane jest w regionie 370-450 nm. Pasmo to, odpowiadające przejściu π-π* do drugiego zdegenerowanego stanu wzbudzonego, wyraźnie przewyższa intensywnością pasma Q. Wprowadzenie podstawników etynylowych w znacznym stopniu modyfikuje właściwości elektronowe porfiryny, powodując przesunięcie pasm Soreta, jak również pasm Q w kierunku niższych energii, np. związku 8, w porównaniu do związku z podstawnikami arylowymi.

Widma absorpcyjne bis-porfiryn będących przedmiotem wynalazku o przykładowych strukturach 10, 14 i 15 wyraźnie różnią się od widm monomerycznych porfiryn, zarówno aryloporfiryn, jak i etynyloporfiryn, takich jak związek 8 (fig. 2). Przede wszystkim, pasmo Soreta w widmie bis-porfiryn jest rozszczepione lub znacznie poszerzone, podczas gdy w widmie monomerycznej porfiryny 8, z której została skonstruowana bis-porfiryna 10, pasmo B pojawia się jako pojedyncze ostre pasmo. Zarówno pasma Q, jak i B bis-porfiryn są przesunięte batochromowo w porównaniu do pasm porfiryny 8. Wiąże się to ze zmniejszeniem różnicy pomiędzy energiami HOMO i LUMO, co z kolei wskazuje na delokalizację elektronową obejmującą całą molekułę. Ponadto zmianie ulega stosunek intensywności pasm Soreta do pasm Q. Pasma Q monomerycznych porfiryn zazwyczaj są stosunkowo słabe (quasiPL 223 427 B1 wzbronione), podczas gdy pasma Soreta są intensywne, tak jak w przypadku związku 8. Natomiast w opisywanych bis-porfirynach pasma Q ulegają wzmocnieniu w porównaniu do pasma Q w widmie porfiryny 8. Wzmocnienie pasma Q jest wynikiem zwiększenia zasięgu sprzężenia oraz innych, w porównaniu do monomeru, energii oraz symetrii orbitali granicznych, co sprawia, że najniższe przejście Q nie jest już dłużej wzbronione.

Substancje będące przedmiotem wynalazku charakteryzuje struktura kwadrupolowa, co może wpływać na wysoką wartość przekroju czynnego na absorpcję dwufotonową. Innym kluczowym czynnikiem decydującym o zwiększeniu ogólnej efektywności procesów absorpcji dwufotonowej jest wydłużenie ścieżki delokalizacji elektronów π. W związkach będących przedmiotem wynalazku ten cel został osiągnięty przez wprowadzenie mostka butadiynodiylowego, który rozsuwa pierścienie porfiryny, pozwalając na koplanarne ułożenie poszczególnych podjednostek molekuły, a jednocześnie zapewnia efektywne sprzężenie pomiędzy obiema częściami bis-porfiryny. Dodatkowym czynnikiem zwiększającym przekrój czynny na absorpcję dwufotonową są terminalne grupy aryloetynylowe. Wartości przekroju czynnego na absorpcję dwufotonową σ₂ związków będących wynalazkiem są bardzo wysokie i w dużym stopniu zależą od natury podstawników. Przykładowa bis-porfiryna 14, posiadająca grupy elektronodonorowe, charakteryzuje się znacznie (ok. dwukrotnie) większą wartością σ₂ niż analog 15 wyposażony w grupy elektronoakceptorowe i aż ok. dwudziestokrotnie większą niż związek 10 pozbawiony podstawników aryloetynylowych.

Podsumowując kombinacja wyjątkowo silnej absorpcji liniowej w zakresie 600-800 nm, doskonałej rozpuszczalności we wszystkich rozpuszczalnikach niepolarnych oraz nadzwyczaj wysokie wartości przekroju czynnego na absorpcje dwufotonową powodują, że omawiane substancje doskonale nadają się jako materiał do konstrukcji urządzeń blokujących światło laserowe.

Oprócz przedstawionej poniżej metody syntezy, barwniki według wynalazku można otrzymać również w wyniku wieloetapowej syntezy wychodząc z kwasu galusowego - substancji odnawialnej (dąb szypułkowy).

Synteza przykładowych związków według wynalazku oraz odpowiednich związków pośrednich została przedstawiona na schemacie 1 i omówiona szczegółowo w poniższych przykładach.

Wszystkie związki chemicznie dostępne handlowo zostały użyte bez uprzedniego oczyszczenia, jeśli nie zaznaczone inaczej. Rozpuszczalniki organiczne stosowane w przedstawionych poniżej procedurach oczyszczano zgodnie z ogólnie przyjętymi, opisanymi w literaturze metodami.

Reakcje z udziałem związków i odczynników wrażliwych na wilgoć i tlen prowadzono w atmosferze argonu.

Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, wykonanej na dostępnych handlowo płytkach z folii aluminiowej pokrytej żelem krzemionkowym (Silica gel 60 F₂₅₄, Merck) lub tlenkiem glinu (Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ Neutral, Merck). Do detekcji związków na płytkach TLC używano lampy UV.

Do rozdziału substancji metodą chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy Kieselgel 60 (Merck) lub tlenek glinu (Merck). Związki oczyszczano również na skalę preparatywną metodą chromatografii wykluczenia sterycznego (ang. Size Exclusion Chromatography, SEC) z wykorzystaniem złoża BioRad Bio-Beads SX-1 oraz THF lub toluenu jako eluenta.

Struktura i czystość otrzymanych związków została potwierdzona za pomocą technik magnetycznego rezonansu jądrowego (widma H NMR, C NMR), spektrometrii mas oraz analizy elementarnej. Widma NMR zostały zarejestrowane na aparacie Varian 500 MHz lub Bruker AM 500 MHz z zastosowaniem TMS jako wzorca wewnętrznego lub sygnału resztkowego rozpuszczalnika. Położenie sygnałów podano w skali δ. W opisie widm używano następujących skrótów: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q - kwartet, m - multiplet, br - sygnał poszerzony.

Widma masowe zostały otrzymane z zastosowaniem następujących metod jonizacji: elektroro zpylanie (ang. electrospray ionization, ESI), desorpcja polem (ang. field desorption, FD).

Widma UV/vis zmierzono w DCM lub CCI₄ przy użyciu aparatu Perkin-Elmer.

Dipirometan 2 oraz aldehyd 3 otrzymano zgodnie z przepisami literaturowymi [1,2],

PL 223 427 B1

P r z y k ł a d 1.5,15-Bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryna (4).

Dipirometan 2 (1.14 g, 7.8 mmol) oraz aldehyd 3 (4.46 g, 7.8 mmol) rozpuszczono w CH₂CI₂ (1 l). Przez 0.5 h przez roztwór przepuszczano argon z jednoczesnym stosowaniem ultradźwięków. Po usunięciu tlenu z roztworu dodano TFA (0.38 ml, 5.0 mmol) i mieszano w r.t. przez 75 min. Potem dodano DDQ (2.25 g, 9.9 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 1 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę AI₂O₃ (AI₂O₃, CH₂CI₂) i odparowano do sucha. Zanieczyszczony produkt oczyszczono chromatograficznie (SiO₂, heksan/CH₂Cl₂ 4:1 do 1:1), otrzymując produkt 4 (2.69 g, 50%).

¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ -3.11 (br s, 2H, NH), 0.83 (m, 12H, CH3), 0.92 (m, 6H, CH3), 1.22-1.54 (m, 80H, CH₂), 1.69 (m, 4H, OCH₂CH₂CH₂), 1.90 (m, 8H, OCH₂CH₂), 2.00 (m, 4H, OCH2CH2), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 8H, OCH₂), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 4H, OCH₂), 7.52 (s, 4H, ArH), 9.18 (d, J = 5.0 Hz, 4H, ^-H), 9.37 (d, J = 5.0 Hz, 4H, ^-H), 10.32 (s, 2H, mezo-H). Pozostałe właściwości spektralne i fizyczne są zgodne z opublikowanymi danymi [3],

P r z y k ł a d 2. Reakcja bromowania pochodnej porfiryny (4). Otrzymywanie 5-bromo-10,20-bis-[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryny (5) oraz 5,15-dibromo-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryny (6).

PL 223 427 B1

Porfirynę 4 (802 mg, 0.57 mmol) rozpuszczono w CH₂CI₂ (29 ml), dodano MeOH (3.3 ml), a następnie NBS (113 mg, 0.63 mmol). Reakcję prowadzono w r.t. przez 5 min, po czym zakończono bromowanie, dodając aceton (5 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO₂, heksan/0.9% EtOAc), wydzielając dibromoporfirynę 6 (168 mg, 19% w przeliczeniu na związek 4), monobromoporfirynę 5 (535 mg, 63% w przeliczeniu na związek 4) oraz nieprzereagowany substrat (107 mg, 13%).

P r z y k ł a d 3. 5-Bromo-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryny (5).

R_f = 0.42 (heksan/EtOAc, 19:1); ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ = -2.99 (br s, 2H, NH), 0.83 (m, 12H, CH3), 0.92 (m, 6H, CH3), 1.22-1.54 (m, 80H, CH2), 1.66-1.69 (m, 4H, OCH₂CH₂CH₂), 1.87-189 (m, 8H, OCH₂CH₂), 1.98-2.00 (m, 4H, OCH₂CH₂), 4.12 (t, 8H, J = 6.4 Hz, OCH₂), 4.32 (t, 4H, J = 6.4 Hz, OCH₂), 7.42 (s, 4H, ArH), 9.04-9.07 (m, 4H, ^-H), 9.27 (d, 2H, J = 5.0 Hz, ^-H), 9.73 (d, 2H, J = 5.0 Hz, ^-H), 10.14 (s, 1H, mezo-H). LR MS (FD) obliczono dla C₉₂H141BrN4O6 1479.08, otrzymano 1479.0, profile izotopowe zgodne. Anal. elem. obliczono dla C₉₂H₁₄₁BrN₄O₆: C 74.71, H 9.61, N 3.79, otrzymano C 74.77, H 9.69, N 3.63.

P r z y k ł a d 4. 5,15-Dibromo-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryna (6).

¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ -2.72 (br s, 2H; NH), 0.83 (m, 12H, CH3), 0.92 (m, 6H, CH3), 1.22-1.54 (m, 80H, CH₂), 1.69 (m, 4H, OCH₂CH₂CH₂), 1.90 (m, 8H, OCH₂CH₂), 2.00 (m, 4H, OCH₂CH₂), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 8H, OCH₂), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 4H; OCH₂), 7.37 (s, 4H, ArH), 8.94 (d, J = 5.0 Hz, 4H, ^-H), 9.59 (d, J = 5.0 Hz, 4H, ^-H). Pozostałe właściwości spektralne i fizyczne są zgodne z opublikowanymi danymi [3].

P r z y k ł a d 5. 5,15-Bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]-10-(3-hydroksy-3-metylo-1-butynylo)porfiryna (8).

Porfirynę 5 (165 mg, 0.11 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (15.8 ml) w wysuszonym i zaargonowanym naczyniu Schlenka. Następnie dodano bezwodny THF (5 ml) i Et₃N (3.6 ml, 0.026 mol). Odgazowano roztwór (3 razy próżnia/argon), po czym dodano 2-metylo-3-butyn-2-ol (7; 56 pl, 0.58 mmol), AsPh₃ (47 mg, 0.15 mmol) i Pd₂dba₃ CHCl₃ (49 mg, 0.047 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Po 19 h mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (SiO2, heksan/EtOAc 19:1) oraz metodą chromatografii wykluczenia sterycznego (SEC, toluen). Wydzielono czysty produkt 8 (105 mg, 64%) w postaci bordowego oleju. R_f = 0.29 (heksan/CH₂Cl₂ 2:3); UV/vis (CH₂Cl₂) λ (ε) = 426 (274 000), 520 (13 400), 558 (9 000), 595 (4 700), 653 nm (3 800); ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ -2.70 (br s, 2H, NH); 0.81-0.88 (m, 12H, CH3), 0.89-0.96 (m, 6H, CH3), 1.17-1.56 (m, 80H, CH2), 1.68 (m, 4H, OCH2CH2CH2), 1.90 (m, 8H, OCH2CH2), 1.96-2.04 (m, 4H, OCH2CH2), 2.09 (s, 6H, CH3), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 8H, OCH2), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 4H, OCH2), 7.43 (s, 4H, ArH), 9.05 (2 nakładające się d, J = 4.7 i 4.5 Hz, 4H, ^-H), 9.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H, ^-H), 9.68 (d, J = 4.7 Hz, 2H, ^-H), 10.15 (s, 1H, mezo-H), nie zidentyfikowano protonu pochodzącego od OH; ¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.07, 14.10, 14.2, 22.6, 22.7, 26.2, 26.3, 28.9, 29.2, 29.32, 29.35, 29.45, 29.48, 29.50, 29.52, 29.56, 29.63, 29.64, 29.76, 29.78, 29.9, 30.2, 30.6, 31.4, 31.87, 31.91, 32.0, 33.8, 66.6, 69.4, 73.8, 84.7, 100.6, 106.4, 114.0, 114.4, 120.5, 130.4, 131.4, 131.6, 136.2, 138.1, 139.3, 151.4. HR MS (FD) obliczono dla C₉₇H₁₄₃N₄O7 1481.1348, otrzymano 1481.1284, profile izotopowe zgodne. Anal. elem. obliczono dla C₉7H14₃N4O₇: C, 78.60; H, 10.06; N, 3.78. Otrzymano: C, 78.72; H, 9.90; N, 3.51.

P r z y k ł a d 6. 5,15-Bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]-10-etynyloporfiryna (9).

Do przedmuchanej argonem kolby zawierającej porfirynę 8 (85 mg, 0.057 mmol) dodano toluen (9.5 ml) oraz roztarty w moździerzu NaOH (240 mg, 6 mmol). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu we wrzeniu przez 20.5 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO₂), heksan/CH₂Cl₂ 1:1), otrzymując związek 9 (65 mg, 79%). R_f = 0.51 (hexane/CH₂Cl₂ 1:1); UV/vis (CH₂CI₂) λ, (ε) = 421 (102 000), 513 (12 000), 586 (6 000), 646 nm (4 100); ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ -2.72 (br s, 2H, NH), 0.81-0.87 (m, 12H, CH3), 0.90-0.95 (m, 6H, CH3), 1.24-1.54 (m, 80H, CH2), 1.68 (m, 4H, OCH2CH2CH2), 1.89 (m, 8H, OCH2CH2), 1.96-2.02 (m, 4H, OCH2CH2), 4.12 (m, 8H, OCH2), 4.20 (s, 1H, CHalkin), 4.32 (m, 4H, OCH2), 7.43 (s, 4H, ArH), 9.05 (d, J = 4.6 Hz, 2H, ^-H); 9.07 (d, J = 4.9 Hz, 2H, ^-H), 9.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H, ^-H), 9.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H, ^-H), 10.17 (s, 1H, mezo-H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ 14.07, 14.10, 14.2, 22.6, 22.7, 22.8, 26.2, 26.3, 28.9, 29.2, 29.3, 29.35, 29.45, 29.48, 29.50, 29.52, 29.56, 29.63, 29.64, 29.68, 29.76, 29.78, 29.9, 30.2, 30.6, 31.4, 31.87, 31.91, 32.0, 33.8, 66.6, 69.4, 73.8, 84.7, 98.9, 100.6, 106.4, 114.0, 114.4, 130.4, 131.4, 131.6, 136.2, 139.3, 151.4. LR MS (FD) obliczono dla C94H₁₄₂N₄O₆ 1423.1, otrzymano 1425.1, profile izotopowe zgodne.

PL 223 427 B1

P r z y k ł a d 7. Bis[5,5^,-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryno]butadiyn (10).

Porfirynę 9 (350 mg, 0.25 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (11 ml) w wysuszonym i zaargonowanym naczyniu Schlenka. Następnie dodano bezwodny THF (3.6 ml) i Et₃N (3 ml, 0.022 mol). Odgazowano roztwór (3 razy próżnia/argon), po czym dodano AsPh₃ (109 mg, 0.36 mmol) i Pd₂dba₃ CHCl₃ (73 mg, 0.071 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Po 26 h mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO₂, heksan/CH₂Cl₂ 4:1 do 3:2). Wydzielono czysty produkt 10 (273 mg, 78%) barwy zielonej. R_f = 0.36 (C^Cfe/heksan 1:1); UV/vis (CH₂Cl₂) λ (ε) = 443 (275 000), 472 (195 000), 695 (49 600), 603 (46 700), 307 (30 900), 519 nm (30 400); ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ -2.35 (br s, 4H, NH), 0.82 (m, 24H, CH3), 0.91 (m, 12H, CH3), 1.22-1.44 (m, 136H, CH2), 1.481.53 (m, 24H, CH₂), 1.69 (m, 8H, OCH₂CH₂CH₂), 1.91 (m, 16H, OCH₂CH₂), 2.00 (m, 8H, OCH₂CH₂), 4.16 (m, 16H, OCH₂), 4.33 (m, 8H, OCH₂), 7.49 (s, 8H, ArH), 9.06 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H); 9.18 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H), 9.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H, ^-H), 10.00 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H), 10.19 (s, 2H, mezo-H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ 1.02, 1.07, 1.09, 1.11, 1.13, 14.02, 14.05, 14.13, 22.6, 22.7, 26.2, 26.3,

29.3, 29.46, 29.47, 29.53, 29.55, 29.62, 29.76, 29.78, 29.87, 30.6, 30.9, 31.9, 32.0; 69.4, 73.8, 82.4,

87.4, 98.1, 107.3, 114.4, 130.5, 131.6, 132.2, 136.1, 138.2, 151.5. LR MS (FD) obliczono dla C^H^NgO^ 2844.2, otrzymano 2944.2, profile izotopowe zgodne. Anal. elem. obliczono dla C188H282N8O12: C, 79.33; H, 9.99; N, 3.94, otrzymano: C, 79.43; H, 10.17; N, 4.03.

P r z y k ł a d 8. Bis[5,5'-15-bromo-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]porfiryno]butadien (11).

Porfirynę 10 (237 mg, 0.083 mmol) rozpuszczono w CHCl₃ (7.3 ml), dodano NBS (100 mg, 56 mmol) i mieszano w r.t. przez 3 h. Następnie dodano kolejną porcję NBS (100 mg, 0.56 mmol). Mieszanie kontynuowano przez 19 h. W związku z niepełną konwersją dodano trzecią porcję czynnika bromującego (206 mg, 1.16 mmol). Po 5 h reakcję zakończono przez dodanie acetonu (10 ml). Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO2, heksan/CH2Cl2 7:3 do 3:2). Powtórna chromatografia pozwoliła wydzielić czysty produkt 11 (58 mg, 23%). R_f = 0.51 (CH₂Cl₂/heksan 1:1); UV/vis (CH₂Cl₂) λ (ε) = 446 (168 000), 477 (94 100), 714 (34 900), 614 (27 800), 527 nm (15 000); ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ -2.10 (br s, 4H, NH), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 24H, CH3), 0.88-0.94 (m, 12H, CH3), 1.17-1.59 (m, 160H, CH₂), 1.69 (m, 8H, OCH₂CH₂CH₂), 1.91 (m, 16H, OCH₂CH₂), 2.00 (m, 8H, OCH₂CH₂), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 16H, OCH₂), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 8H, OCH₂), 7.43 (s, 8H, ArH), 8.93 (d, J = 4.5 Hz, 4H, ^-H), 9.06 (d, J = 4.3 Hz, 4H, ^-H), 9.61 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H), 9.85 (d, J = 4.6 Hz, 4H, ^-H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ 14.06, 14.11, 14.14, 22.63, 22.68, 22.74, 26.2, 26.3, 29.3, 29.45, 29.47, 29.51,29.56, 29.62, 29.69, 29.75, 29.78, 29.9, 30.2, 30.6, 31.4, 31.87, 31.91,32.0, 69.4, 73.8, 82.7, 87.1, 98.4, 105.9, 114.4, 122.4, 136.1, 138.3, 151.4. LR MS (FD) obliczono dla C188H280Br2N8O12 3000.0, otrzymano 3001.3.

P r z y k ł a d 9. Bis[5,5,-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]-15-[4-(N,N-dimetyloamino)fenylo]-porfiryno]butadiyn (14).

W wysuszonym i przedmuchanym argonem naczyniu Schlenka umieszczono dimer 11 (25 mg,

8.3 pmol) i alkin 12 (35 mg, 0.24 mmol). Substraty rozpuszczono w bezwodnym toluenie (1.2 ml) i bezwodnym THF (0.5 ml). Do roztworu dodano Et₃N (0.46 ml, 3.3 mmol). Roztwór odgazowano (3 razy próżnia/argon), po czym dodano AsPh₃ (32 mg, 0.10 mmol) i Pd₂dba₃-CHCl₃ (18 mg, 0.017 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 20.5 h. Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. W związku z niepełną konwersją temperaturę reakcji podwyższono do 50°C i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1.5 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO₂, heksan/DCM 3:2 do 1:1). Powtórna chromatografia (SiO₂, heksan/DCM 7:3 do 1:1) pozwoliła wydzielić czysty produkt 14 (7 mg, 27%) o barwie zielonej. R_f = 0.67 (heksan/CH₂Cl₂ 2:3); UV/vis (CCl₄) λ (ε) = 463 (252 000), 752 (79 500), 636 (75 000), 720 (70 500), 353 nm (36 300); ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ -1.60 (br s, 4H, NH), 0.79-0.85 (m, 24H, CH3), 0.89-0.94 (m, 12H, CH3), 1.17-1.59 (m, 160H, CH2), 1.69 (m, 8H, OCH2CH2CH2), 1.91 (m, 16H, OCH2CH2), 2.00 (m, 8H, OCH2CH2), 3.13 (s, 12H, NCH3), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 16H, OCH2), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 8H, OCH2), 6.89 (AA'BB', J = 8.9 Hz, 4H, ArH), 7.44 (s, 8H, ArH), 7.91 (AA'BB', J = 8.8 Hz, 4H, ArH), (d, J = 4.6 Hz, 4H, ^-H), 9.01 (d, J = 4.6 Hz, 4H, ^-H), 9.68 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H), 9.80 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCfe) δ 14.06, 14.11, 14.14, 22.63, 22.74, 26.2, 26.3, 29.3, 29.46, 29.48, 29.52, 29.56, 29.63, 29.69, 29.76, 29.78, 29.9, 30.6, 31.4, 31.87, 31.92, 32.0, 34.5, 34.9, 40.3, 69.4, 73.8, 82.7, 87.4, 90.5, 98.4, 100.2, 104.4, 110.3, 112.1, 114.3, 122.4, 124.0, 124.4, 133.0, 136.2, 138.2, 151.4, 150.6. LR MS (FD) obliczono dla C2Q8H₃₀₀N₁₀O₁₂ 3130.3, otrzymano 3130.5.

PL 223 427 B1

P r z y k ł a d 10. Bis[5,5'-10,20-bis[3,4,5-tris(decyloksy)fenylo]-15-[4-(trifluorometylo)fenylo]porfiryno]butadiyn (15).

W wysuszonym i przedmuchanym argonem naczyniu Schlenka umieszczono dimer 11 (28 mg,

9.3 pmol) i alkin 13 (43 pl, 0.26 mmol). Substraty rozpuszczono w bezwodnym toluenie (1.4 ml) i bezwodnym THF (0.4 ml). Do roztworu dodano Et₃N (0.52 ml, 3.7 mmol). Roztwór odgazowano (3 razy próżnia/argon), po czym dodano AsPh₃ (32 mg, 0.10 mmol) i Pd₂dba₃ CHCl₃ (18 mg, 0.017 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 22.5 h. Postęp reakcji monitorowano za pom ocą TLC. W związku z niepełną konwersją temperaturę reakcji podwyższono do 50 °C i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1.5 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO2, heksan/DCM 7:3 do 1:1). Następnie zanieczyszczony produkt oczyszczano za pomocą chromatografii wykluczenia sterycznego (SEC, THF) oraz chromatografii na żelu krzemionkowym (SiO2, heksan/0.2% EtOAc do heksan/0.9% EtOAc). Wydzielono czysty produkt 15 (23 mg, 77%) o barwie zielonej. R_f = 0.52 (heksan/CH₂Cl₂ 3:2); UV/vis (CCl₄) λ (ε) = 455 (320 000), 486 (93 300), 744 (73 000), 617 (58 000), 279 nm (37 400); ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ -1.81 (br s, 4H, NH), 0.82 (m, 24H, CH3), 0.91 (m, 12H, CH3), 1.22-1.53 (m, 160H, CH2), 1.69 (m, 8H, OCH2CH2CH2), 1.91 (m, 16H, OCH2CH2), 2.00 (m, 8H, OCH2CH2), 4.16 (d, J = 6.5 Hz, 16H, OCH2), 4.33 (d, J = 6.5 Hz, 8H, OCH2), 7.45 (s, 8H, ArH), 7.85 (AA'BB', J = 8.0 Hz, 4H, ArH), 8.14 (AA'BB', J = 7.9 Hz, 4H, ArH), 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 4H, ^-H), 9.06 (d, J = 4.6 Hz, 4H, ^-H), 9.67 (d, J = 4.7 Hz, 4H, ^-H), 9.86 (d, J = 4.6 Hz, 4H, ^-H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl8) δ 14.05, 14.14, 22.6, 22.7, 26.2, 26.3, 29.3, 29.46, 29.48, 29.52, 29.56, 29.63, 29.69, 29.76, 29.78, 29.9, 30.6, 31.9, 32.0, 69.5, 73.8, 83.0, 87.4, 94.2, 96.0, 99.6, 100.8, 114.4, 122.8, 125.1, 125.71, 125.74, 127.5, 130.3, 130.5, 131.9, 135.9, 138.3, 151.5. LR MS (FD) obliczono dla C₂₀₆H₂₈₈F₆N₈O₁₂ 3180.2, otrzymano 3180.6.

P r z y k ł a d 11. Synteza związków będących przedmiotem wynalazkiem.

Ogólny schemat syntezy związków według wynalazku został przedstawiony na schemacie 2. Zgodnie z proponowanym sposobem syntezy dipirometan 2, otrzymany w katalizowanej kwasem reakcji pirolu z formaldehydem, przekształcono w reakcji kondensacji z aldehydem o wzorze B w trans-A₂-porfirynę o wzorze C. Związek ten poddano reakcji bromowania za pomocą NBS, otrzymując produkt mono-podstawienia o wzorze D oraz bis-podstawienia o wzorze E.

Sprzęganie związku o wzorze D z alkinem 7 prowadziło do związku o wzorze F, który znacznie różnił się polarnością od wyjściowej bromoporfiryny o wzorze D. Usunięcie w warunkach zasadowych grupy dimetylokarbinolowej pozwoliło otrzymać oczekiwaną porfirynę o wzorze G z relatywnie wysoką wydajnością ostatnich dwóch etapów. Wprowadzenie grupy karbinolowej wydatnie zróżnicowało polarność porfiryny o wzorze F względem porfiryn o wzorach D i G, tym samym znacznie upraszczając oczyszczanie związków o wzorach F i G metodą chromatografii kolumnowej, co jest istotną przewagą syntezy wykorzystującej 2-metylo-3-butyn-2-ol (7) w stosunku do syntez bazujących na innych handlowo dostępnych alkinach, takich jak triizopropylosililoetyn i trimetylosililoetyn. Produkt o wzorze G w reakcji typu Glasera przekształcono w odpowiedni dimer o wzorze H, który stanowił prekursor porfiryn o bardziej złożonej strukturze.

W następnym etapie dimer o wzorze H poddano reakcji bromowania za pomocą NBS, otrzymując dimer o wzorze I. Związek ten w reakcji Sonogashiry z alkinem o wzorze J przekształcono w końcowy produkt o wzorze A. Zaletą tej metody syntezy jest przygotowanie kluczowego związku o wzorze I, z którego otrzymuje się serię związków o wzorze A, w przedostatnim etapie syntezy. Pozwala to na zmniejszenie nakładu pracy. Ponadto, bezpośrednim produktem przedstawionej syntezy jest bis-porfiryna w postaci wolnej zasady, a nie kompleksu metali. Jest to szczególnie istotne w przypadku gdy kompleks bis-porfiryny z metalem posiada grupy wrażliwe na warunki stosowane podczas usunięcia tego metalu z luki makrocyklicznej porfiryny, a pożądanym związkiem jest wolna zasada.

PL 223 427 B1

— (oh 1

PUrfaMh. AsPlb, TEA toluen, THF

NBS, CHCI₃

Schemat 2

Literatura:

1. Balaz, M.; Collins, H. A.; Dahlstedt, E.; Anderson, H. L. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 874-888.

2. Nowak-Król, A.; Gryko, D.; Gryko, D. T. Chem. Asian J. 2010, 5, 904-909.

3. Koszelewski, D.; Nowak-Król, A.; Gryko, D. T. Chem. Asian J. 2012, 7, 1887-1894.

PL 223 427 B1

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Związek o wzorze A':

   gdzie:

   - R oznacza podstawnik aromatyczny, ewentualnie podstawiony grupą R1, alifatyczny lub atom wodoru, przy czym R1 oznacza grupę wybraną spośród grup: NO2, CN, OMe, SO2Me, SO3H, F, Cl, Br, I, CHO, COOH, CONH2, NMe2 lub CF3,

   - C_nH_2n-1 oznacza grupę alifatyczną o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, przy czym n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 18.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wartość n wynosi od 10 do 12.
3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że n = 10, a R oznacza NMe₂, CF₃, CN lub NO₂.
4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R jest pochodną benzenu podstawioną w pozycjach para, meta lub orto grupą wybraną spośród: NO₂, CN, OMe, SO₂Me, SO₃H, F, Cl, Br, I, CHO, COOH lub CONH2.
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach 14 lub 15:

   PL 223 427 B1
6. 6. Sposób otrzymywania związku o wzorze G:

   gdzie C_nH_2n+₁ oznacza grupę alifatyczną o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, przy czym n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 18, znamienny tym, że

   a) dipirometan o wzorze 2, korzystnie otrzymany w katalizowanej kwasem reakcji pirolu z formaldehydem, przekształca się w reakcji kondensacji z aldehydem o wzorze B:

   w frans-A₂-porfirynę o wzorze C,

   PL 223 427 B1

   OCnHjn+l όθη^ϊπ+Ι

   C

   b) związek o wzorze C poddaje się reakcji bromowania za pomocą NBS, otrzymując produkt mono-podstawienia o wzorze D, oraz bis-podstawienia o wzorze E,

   c) sprzęga się związek o wzorze D z alkinem 7 uzyskując związek o wzorze F:

   PL 223 427 B1 z którego usuwa się w warunkach zasadowych grupę dimetylokarbinolową otrzymując porfirynę o wzorze G.
7. 7. Sposób otrzymywania związku o wzorze A:

   - R1 oznacza grupę wybraną spośród grup: NO₂, CN, OMe, SO₂Me, SO₃H, F, Cl, Br, I, CHO, COOH, CONH₂, NMe₂ lub CF₃,

   - C_nH_2n+₁ oznacza grupę alifatyczną o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, przy czym n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 18, znamienny tym, że

   a) związek o wzorze G określonym w zastrz. 6 przekształca się w reakcji typu Glasera w dimer o wzorze H:

   gdzie CnH2n+1 posiada określone powyżej znaczenie,

   b) dimer o wzorze H poddaje się reakcji bromowania za pomocą NBS, otrzymując dimer o wzorze I:

   PL 223 427 B1 korzystnie w postaci wolnej zasady,

   c) związek o wzorze I w reakcji Sonogashiry z alkinem o wzorze J:

   przekształca się w końcowy produkt o wzorze A.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związek o wzorze G otrzymuje się sposobem określonym w zastrz. 6.