PL222280B1 - Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL222280B1 PL222280B1 PL398757A PL39875712A PL222280B1 PL 222280 B1 PL222280 B1 PL 222280B1 PL 398757 A PL398757 A PL 398757A PL 39875712 A PL39875712 A PL 39875712A PL 222280 B1 PL222280 B1 PL 222280B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hours
- methyl
- derivatives
- trityl
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 43
- -1 O-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002308 glutamine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CAEZYMRXMHXIFU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CAEZYMRXMHXIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 abstract 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- AVKCLGLCQUCACG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-tritylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)CCCO)C1=CC=CC=C1 AVKCLGLCQUCACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEWZOYANBGCCRH-VKHMYHEASA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phosphonoamino)pentanoic acid Chemical class NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NP(O)(O)=O BEWZOYANBGCCRH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005830 amidoalkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMWXFGQYATKBA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-sulfanylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(S)=C1 GWMWXFGQYATKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- GZWXEFRPSWBAGC-UHFFFAOYSA-N copper;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound [Cu].OS(=O)(=O)C(F)(F)F GZWXEFRPSWBAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Wynalazek zapewnia diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę, benzyloksykarbonylową albo resztę peptydową składającą się z jednego lub dwóch aminokwasów, R oznacza wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania diarylowych estrów, pochodnych fosfonowych analogu glutaminy o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową albo resztę peptydową składającą się z jednego lub dwóch aminokwasów, R oznacza wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor charakteryzujący się tym, że otrzymuje się ester metylowy kwasu bursztynowego, a następnie otrzymuje się 3-karboksy-N-trytylopropionamid, w którym redukuje się grupę estrową przy użyciu borowodorku litu i następnie znaną metodą Swerna utlenia się grupę hydroksylową do aldehydu i otrzymuje się związek w postaci 4-N-trytyloamidobutanalu, który poddaje się reakcji z fosforynem triarylowym i z karbaminianem benzylu, w acetonitrylu z dodatkiem katalizatora soli miedzi (II) kwasu trójfluorometanosulfonowego i otrzymuje się pochodne diarylowych estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem. Wynalazek dotyczy również zastosowania diarylowych estrów, pochodnych fosfonowego analogu glutaminy o wzorze ogólnym 1, jako środka zwalczającege chorobotwórcze działanie szczepów Staphylococcus aureus.
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 222280 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 398757 (51) Int.Cl.
C07F 9/40 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 06.04.2012
Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie
| (73) Uprawniony z patentu: POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.11.2012 BUP 24/12 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | JÓZEF OLEKSYSZYN, Siechnice, PL MARCIN SIEŃCZYK, Wrocław, PL EWA PIETRUSEWICZ, Wrocław, PL MACIEJ WALCZAK, Wrocław, PL |
| 29.07.2016 WUP 07/16 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Meissner |
PL 222 280 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy i ich peptydowe pochodne, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie w medycynie.
Znany jest z polskiego opisu patentowego PL 215209 wynalazek dotyczący nowych pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz) lub dipeptyd składający się z proliny i waliny, w którym grupa aminowa waliny jest zablokowana przez grupę t-butyloksykarbonylową (Boc) lub 4-metoksybenzoilową, R oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego waliny, norwaliny, norleucyny lub kwasu 2-ammobutanowego (Abu). X1, X2, X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza wodór lub związek wybrany z grupy obejmującej merkaptometyl (S-metyl). 1,1,3,3-tetrametyIobutyl, karboksymetyl lub tertbutyl. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1. Sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza Cbz, R oznacza łańcuch boczny waliny, norwaliny i kwasu 2-aminobutylowego, X1, X2, X4 i X5 oznaczają wodór, natomiast X3 oznacza karboksymetyl, polega na tym, że fosforyn triarylowy, otrzymany z fenolu tri-p-karboksymetylowego oraz chlorku fosforu (III) w acetonitrylu, poddaje się amidoalkilowaniu przy użyciu karbaniinianu, fosforynu tri-p-karboksymetylu oraz aldehydu, takiego jak aldehyd 11-butylowy, aldehyd izobutylowy i aldehyd propylowy w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych jako nieodwracalnych inhibitorów LNE w preparatach przeciwzapalnych, w leczeniu arteriosklerozy, powikłań reumatycznych oraz jako nowych leków anty rakowych, przydatnych w leczeniu nowotworów piersi i płuc.
Z polskiego zgłoszenia patentowego P. 385481 znane są diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową albo resztę peptydową składającą się z jednego, dwu lub trzech aminokwasów, R1 oznacza, podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów, w szczególności leucyny, fenyloalaniny. X1, X2, X4 i X5 są takie same lub rożne i oznaczają metyl, etyl, benzyl, O-metyl i S-metyl. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nowych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych jako inhibitorów chymotrypsyny, enzymów chymotrypsyno-podobnych i subtylizyny. Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania tych związków, który polega na tym, że w pierwszym etapie otrzymuje się fosforyn triarylowy, który następnie poddaje się reakcji am idoalkilowania i w otrzymanym estrze N-benzyloksykarbonylowym kwasu 1-aminofosfonowego odblokowuje się grupę aminową, a następnie sprzęga się go z N-zablokowanymi aminokwasami karboksylowymi lub dipeptydami, otrzymując peptydowe pochodne estrów diarylowych kwasów 1 -aminoalkanofosfonowych.
Istotą wynalazku są diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy oraz ich pept ydowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny. R oznacza podstawnik na pierścieniu fenylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania diarylowych estrów pochodnych fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowych pochodnych o wzorze ogólnym l, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny, R oznacza podstawnik na pierścieniu fenylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor polegający na tym, że z bezwodnika kwasu bursztynowego i metanolu w temperaturze wrzenia (~65°C) otrzymuje się ester metylowy kwasu bursztynowego, przy czym reakcję prowadzi się przez 3 godziny i pod ciśnieniem atmosferycznym a następnie po 24 godzinach, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem atmosferycznym i w obecności acetonitrylu oraz z zastosowaniem czynnika sprzęgającego HBTU, otrzymuje się 3-karboksy-N-trytylopropinoamid, w którym redukuje się grupę estrową przy użyciu borowodorku litu w bezwodnym tetrahydrofuranie przez 30 minut, w temperaturze pokojowej i następnie utlenia się grupę hydroksylową do aldehydu i otrzymuje się związek o wzorze 2 w postaci 4-N-trytyloaminobutanolu, gdzie reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze -60°C w bezwodnym tlenku metylenu i pod ciśnieniem atmosferycznym, który poddaje się reakcji z fosforynem trialowym przez 2 godziny w temperaturze 90°C i z karbaminianem benzylu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferyc znym, w acetonitrylu z dodatkiem katalizatora soli miedzi (11) kwasu trójfluorometanosulfonowego otrzymując pochodne diarylowe estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem.
PL 222 280 B1
Korzystnie z pochodnych diarylowych estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem usuwa się grupę trytylową przy użyciu mieszaniny kwas trifluorooctowy i triizopropylosilian w stosunku 100:5/v:v, przy czym proces prowadzi się przez dwie godziny w temperaturze pokojowej.
Korzystnie z pochodnych diarylowych estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem odblokowuje się co najmniej faz hydrogenolitycznie grupę benzyloksykarbonylową, przy czym proces prowadzi się przez 4 godziny w atmosferze ochronnej azotu, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie estry sprzęga się co najmniej raz N-zablokowanymi aminokwasami karboksylowymi i usuwa się grupę trytylową przy użyciu mieszaniny kwas trifluorooctowy i triizopropylosilian w stosunku 100:5/v:v., przy czym proces prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, i otrzymuje się odpowiednie dipeptydowe lub trójpeptydowe pochodne diarylowych estrów.
Istotą wynalazku są także diarylowe estry pochodne fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz). łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny, R oznacza podstawnik na pierścieniu fenylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor do zastosowania jako lek przeciwbakteryjny.
P r z y k ł a d 1. Sposób otrzymywania 4-N-trytyloamidobutanalu przedstawionego wzorem 2 prowadzi się w czterech etapach.
Etap 1. Synteza estru metylowego kwasu bursztynowego.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 0,2 mola bezwodnika bursztynowego i 140 ml metanolu. Reakcje prowadzi się przez 3 godziny w temperaturze wrzenia metanolu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się lotne rozpuszczalniki mieszaniny reakcyjnej, aż do uzyskania białego proszku. Nazwa: ester metylowy kwasu bursztynowego, Symbol: HOOC-CH2-CH2-COOH, Wydajność: 99%. R 0,52 (CHCĄAcOEt/ 4:1/v:v), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]):5 2,6-2,66 (m, 4H, 2xCH2), 3,70 (s, 3H, CH3), 11,14 (s, 1H, OH), ESI-MS: m/z 155,0320/155,0300 (M+Na)+.
Etap 2. Synteza 3-karboksy-N-trytylopropionamidu.
Do kolby okrągłodennej odważa się 45,2 mmola estru metylowego kwasu bursztynowego i 41,28 mmola trytyloaminy. Następnie całość rozpuszcza się w 50 ml acetonitrylu i dodaje 14,28 ml trójetyloaminy oraz 43,3 mmola HBTU. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość umieszcza się w rozdzielaczu, zalewa solanką i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu (2x50 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się 5% NaHCO3 (2x50 ml), solanką (50 ml), 5% KHSO4 (2x50 ml), solanką (50 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego, lotne rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania białego produktu. Nazwa: 3-karbometoksy-N-trytytopropionamid, Symbol: Trt-NHCO(CH2)2COOCH3, Wydajność: 30%. Rf, 0,58 (CHCh:AcOEt/4:1/v:v). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCk δ [ppm]): 2,45-2,72 (m, 4M, 2xCH2), '3,65 (s, 3H, CH3), 6,83 (s, 1 H, NH), 7,15-7,36 (m, 15H, Ar-H), ESI-MS: m/z 396,1576/396,1594 (M+Na)+.
Etap 3. Synteza 4-hydroksy-N-trytylbutanamidu.
Do kolby okrągłodennej odważa się 13 mmola 3-karbometoksy-N-trytyIopropionamidu i zalewa się 80 ml THF. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,13 mola LiBH4 i intensywnie miesza przez około 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się około 120 ml EtOH i po 24 godzinach całość zalewa sie 5% kwasem cytrynowym, aż do momentu gdy mieszanina reakcyjna zrobi się klarowna. Odparowuje się EtOH i THF pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem (3x100 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto wodą (2x100 ml) i solanką (2x100 ml) i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowano lotne składniki mieszaniny i otrzymano produkt w postaci białego osadu. Nazwa: 4-hydroksy-Ntrytylbutanamid. Symbol: Trt-NHCO-(CH2)3-OH, Wydajność: 98%. Rf: 0,51 (CHCh:MeOH/9:1/v:v), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCK δ [ppm]): δ 83-87 (m, 2H, CH2), 2,434 (t, J=6,6Hz, 2H, CH2), 3,58-3,61 (m, 2H, CH2), 6,84 (s, 1H, NH), 7,19-7,30 (m, 15H, Ar-H). ESI-MS: m/z 368,1626/368,1612 (M+Na)+.
Etap 4. Synteza 4-N-trytyloamidobutanalu.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w wkraplacz odmierza się 0,1 mola chlorku oksalilu i rozcieńcza się go w 40 ml bezwodnego dichlorometanu. Mieszaninę schładza się do temperatury -60°C i powoli wkrapla roztwór DMSO (0,27 mola) w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Po około 10 minutach dodaje się 0,061 mola 4-hydroksy-N-trytylobutanamidu rozpuszczonego w 60 ml bezwodnego dichlorometanu. Po 2 godzinach reakcję przerywa się wkraplając 2 ml trójetyloaminy. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i ogrzewa do temperatury pokojowej.
PL 222 280 B1
Całość przenosi się do rozdzielacza. Oddziela warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (4x50 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa sie 5% kwasem cytrynowym (50 ml), wodą (50 ml), solanką (50 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego lotne składniki mieszaniny reakcyjnej odparowuje się na wyparce rotacyjnej otrz ymując produkt w postaci białego osadu. Nazwa: 4-N-trytyloamidobutanal, Symbol: Trt-NHCO-(CH2)2-CHO, Wydajność: 81%, R 0,42 (CHCl3:AcOEt/4:1/v:v), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCL δ [ppm]): 2,6-2,75 (m, 4H, 2xCH2), 6,97 (s, 1M, NH), 7,21-7,26 (m, 15H, Ar-H), 9,79 (s, 1H, COH), ESI-MS: m/z 366,1469/366,1468 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 2. Sposób otrzymywania estru difenylowego kwasu l-N-(benzyloksykarbonylo)amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 3 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola fenolu i 10 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 11 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminaniu benzylu, 0,05 mola fosforynu triarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu. Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester difenylowy kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-(Trt)GlnP-(OC6,H5)2, Wydajność; 75%, Rf: 0,38 (CHCl3:AcOEt/4:1/v;v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,47s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 2,58 (t, J=5,79 Hz, 2H, CH2), 2,83 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2), 4,71-4,83 (m, 1H, CHP), 5,18 (s, 1H, NH), 5,11-5,18 (s, 2H, CH2), 7,18-7,37 (m, 30H, Ar-H). EST-MS; m/z 733,2443/733,2125 (M+Na)+.
Etap 3.
Grupę trytylową usuwa się przy użyciu mieszaniny: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC: aparat WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester difenylowy kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OCa H5)2, Wydajność: 80%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3 δ [ppm]): 17,16s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCL, δ [ppm]); 1,25-1,29 (m, 2H, CH2), 2,41 (t, 2=03 Hz, 2H, CH2), 4,46-4,53 (m, 1H, CHP), 5,11 (s, 2H, NH2), 5,12 (s, 2H, CH2), 5,22 (s, 1H, NH), 7,10-7,37 (m, 15H, Ar-H), ESI-MS:m/z 491,1348/491,1375 (M+Na)\HPLC: 38 minuta.
P r z y k ł a d 3. Sposób otrzymywania estru di-p-metylosuIfidofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 4 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola p-metyIosulfidofenolu i 10 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 1 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminaniu benzylu, 0,05 mola fosforynu tri-p-metylosulfidoarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu.
PL 222 280 B1
Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na w yparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester di-p-metvlosulfidofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbanvlu)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-(Trt)Gln -(OC6H4-4-S-CH3)2, Wydajność: 32%. R: 0,42 (CHCl3:AcOEt/4:1/v.v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,50s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 2,47 (s, 6H, 2xCH3), 2,58 (t, J=5,79Hz, 2H, CH2), 2,80 (t, J=5,79 Hz, 2H, CH2), 5,00-5,18 (m, 1H, CHP), 5,19 (s, 1H, NH), 5,20 (s, 2H, CH2), 6,20 (s, 1H, NH), 7,18-7,37 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 825,2198/825,2197 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,1 mola esteru di-p-metylosulfidofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i następie dodaje się mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-metvlosulfidofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-S-CH3)2, Wydajność: 40%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,27s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 1,58-1,65 (m, 2H, CH2), 2,51 (s, 6H, 2xCH3), 2,83-2,91 (m, 2H, CH2), 4,71-4,82 (m, 1H, CHP), 5,10 (s, 2H, NH2), 5,12 (s, 2H, CH2), 6,18 (s, 1H, NH), 7,28-7,57 (m, 13H, Ar-H). ESI-MS: m/z 583,1102/583,1133 (M+Na)+, HPLC: 39 minuta.
P r z y k ł a d 4. Sposób otrzymywania estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 5 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola p-metoksyfenolu i 10ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 11 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1 -aminoalkanofosfonowych.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminaniu benzylu, 0,05 mola fosforynu tri-p-metoksyarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu. Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester di-p-metoksvfenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-N-(trvtvlo)-karboksvamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-(Trt)Gln -(OC6,H4-4-O-CH3)2. Wydajność: 27%, R: 0,19 (CHCh:AcOEt/4:1/v:v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,59s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 2,12-2,60 (m, 2H, CH2), 2,43-2,93 (m, 2H, CH2), 3,77-3,84 (m, 6H, 2xCH3), 4,90-4,99 (m, 1H, CHP), 6,90 (s, 1H, NH), 5,82 (s, 2H, CH2), 6,24 (s, 1H, NH), 7,18-7,37 (m, 28 H, Ar-H). ESI-MS: m/z 793,2655/793,2154 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,1 mola esteru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i następie dodaje się mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA,
PL 222 280 B1
B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-metoksvfenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-O-CH3)2, Wydajność: 40%. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,47s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,48-1,54 (m. 2H, CH2), 2,83-2,94 (m, 2H, CH2), 3,51 (s, 6H, 2xCH3), 4,77-4,92 (m, 1H, CHP), 5,09 (s, 2H, NH2), 5,12 (s, 2H, CH2), 6,23 (s, 1H, NH), 7,18-7,57 (m, 13H, Ar-H). ESI-MS: m/z 551,1559/551,0960 (M+Na)+, HPLC: 38,5 minuta
P r z y k ł a d 5. Sposób otrzymywania estru di-p-chlorofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 6 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola p-chlorofenolu i 10 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 11 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1 -aminoalkanofosfonowych.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminianu benzylu, 0,05 mola fosforynu tri-p-chloroarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu. Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester di-p-chlorofenylowy kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-(Trt)Glnp-(OC6H4-4-Cl)2, Wydajność: 20%, Rf: 0,36 (CHCI3:AcOEt/4:1/v:v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,0s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 2,58-2,65 (m, 2H, CH2), 2,94-3,11 (m, 2H, CH2), 5,00-5,13 (m, 1H, CHP), 5,40 (s, 1H, NH), 5,10 (s, 2H, CH2), 6,19 (s, 1H, NH), 7,20-7,47 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 801,1664/801,1613 (M+Na)+
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,1 mola esteru di-p-chlorofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i następnie dodaję się mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TPA,
B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-chlorofenylowy kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)P
-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego. Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-Cl)2, Wydajność: 60%. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,37 s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,46-1,52 (m, 2H, CH2), 2,82-2,92 (m, 2H, CH2), 4,76-4,92 (m, 1H, CHP), 5,12 (s, 2H, NH2), 5,14 (s, 2H, CH2), 6,23 (s, 1H, NH), 7,13-7,57 (m, 13H, Ar-H). ESI-MS: m/z 559,0568/559,0574 (M+Na)+, HPLC: 35,5 minuta
Prz yk ła d 6. Sposób otrzymywania estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonyIo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 7 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola p-etylofenolu i 10 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 11 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych.
PL 222 280 B1
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminianu benzylu, 0,05 mola fosforynu tri-p-etyloarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu. Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester di-p-etvlofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-N-(trvtvlo)karboksYamido-propanofosfonowego. Symbol: Cbz-(Trt)Gln -(OC6H4-4-CH2-CH3)2, Wydajność: 40%, Rf;48 (CHCł:AcOEt/4:1/v.v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCk δ [ppm]): 18,0s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCk δ [ppm]): 1,22-1,34 (m, 6H, 2xCH3), 253-2,63 (m, 2H, CH2), 2,55-2,61 (m, 4H, 2xCH2), 2,94-3,12 (m, 2H, CH2), 4,90-5,09 (m, 1H, CHP), 5,10 (s, 1H, NH), 5,11 (s, 2H, CH2), 6,15 (s, 1H, NH), 7,19-7,49 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 789,3069/789,3057 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,1 mmola esteru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i następie dodaje się mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 Zaopatrzony W kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA. B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: esfer di-p-etvlofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-(karboksvamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-CH2-CH3)2, Wydajność: 55%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,97s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): (22 m, 6H, 2xCH3), 1,50-1,61 (m, 2H, CH2), 2,42-2,50 (m, 4H, 2xCH2), 2,82-2,91 (m, 2H, CH2), 4,86-4,99 (m, 1H, CHP), 5,11 (s, 2H, CH2), 5,12 (s, 2H, NH2), 6,29 (s, 1H, NH), 7,13-7,87 (m, 13H, Ar-H). ESI-MS: m/z 547,1974/547,3430 (M+Na)+ HPLC: 44 minuta.
P r z y k ł a d 7. Sposób otrzymywania estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 8 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodaje się 33 mmola p-t-butylofenolu i 10 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 90°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 11 mmoli chlorku fosforu (III). Całość ogrzewa się przez dwie godziny w temperaturze wrzenia. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się lotne składniki mieszaniny na wyparce obrotowej. Powstały surowy produkt w postaci oleju wykorzystuje się bezpośrednio do reakcji syntezy estrów diarylowych pochodnych kwasów 1-amino-alkanofosfonowych.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważa się 0,05 mola karbaminianiu benzylu, 0,05 mola fosforynu tri-p-t-butyloarylowego i 0,05 mola 4-N-trytyloamidobutanalu. Całość rozpuszcza się w 30-50 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 10% molowych katalizatora soli miedzi II kwasu trifluorometanosulfonowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny. Następnie lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Powstały olej rozpuszcza się w 100 ml metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C w celu krystalizacji. Nazwa: ester di-p-t-butvlofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-(Trt)Gln -(OC6H4-4-CH-(CH3)3)2, Wydajność: 26%. Rf: 0,58 (CHCl3:AcOEt/4:l/v;v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,0 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,19 (s, 18H, 6xCH3), 2,54-2,61 (m, 2H, CH2), 2,94-3,09 (m, 2H, CH2), 4,98-5,11 (m, 1H, CHP), 5,12 (s, 1H, NH), 5,13 (s, 2H, CH2), 6,21 (s, 1H, NH), 7,22-7,48 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 845,3695/845,3921 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej odważa się 0,1 mmola estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamidopropanofosfonowego i następnie dodaje się mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rota8
PL 222 280 B1 cyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-t-butvlofenvlowv kwasu 1-N-(benzvloksvkarbonvlo)-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-CH-(CH3)3)2, Wydajność: 35%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCk δ [ppm]): 17,57 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh δ [ppm]): 1,421,53 (m, 18H, 6xCH3), 1,54-1,62 (m, 2H, CH2), 2,82-2,91 (m, 2H, CH2), 4,86-4,99 (m, 1H, CHP), 5,11 (s, 2H, CH2), 6,29 (s, 1H, NH), 7,13-7,87 (m, 13H, Ar-H), ESI-MS: m/z 603,2600/603,2612 (M+Na)+, HPLC: 44 minuta.
P r z y k ł a d 8. Sposób otrzymywania estru difenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 9 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr olizy umieszcza się 0,4 mmola estru difenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru diarylowego kwasu 1-amino-3-N'-(trytylo)karboksyamido-propanofosfonowego oraz Cbz-Leu-OH (10 mmoli) a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-N-N-N'-N'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany pr odukt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Leu-(Trt)GlnP-(OC6H5)2, Wydajność: 70%. R: 0,31 (CHCl3:AcOEt/4:1/v;v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,60 (s), Widmo 1H NMR~ (roztwór w CDCl3Ą [ppm]): 1,05 (m, 6H, 2xCH3), 1,46-1,50 (m, 2H, CH2), 1,65-1,90 (m, 3H, CH2, CH), 2,04-2,18 (m, 2H, CH2), 4,70-4,73 (m, 1H, CH), 5,00-5,11 (m, 1H, CHP), 5,45 (s, 2H, CH2), 5,56 (s, 1H, NH), 6,18 (s, 1H, NH), 7,18-7,37 (m, 30H, Ar-H). ESI-MS: m/z 846.3284/846.3309 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy triizopropylosilan w stosunku 100:5/v.v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę G18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A), Nazwa: ester difenvlowv kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Leu-GlnP-(OC6H5)2, Wydajność: 20%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3 δ [ppm]): 18,17 (40%) (s), 18,10 (60%) (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCL δ [ppm]): 0,96-1,12 (m, 6H, 2xCH3),
1,24-1,35 (m, 2H, CH2), 1,65-1,90 (m, 3H, CH2, CH), 2,31-2,75 (m, 2H, CH2), 4,61-4,73 (m, 1H, CH), 4,99-5,11 (m, 1H, CHP), 5,15 (s, 2H, CH2), 6,28 (s, 1H, NH), 7,8-7,37 (m, 15H, Ar-H). ESI-MS: m/z 581,2369/581,2289 (M+H)+ HPLC: 41,7 minuta.
P r z y k ł a d 9. Sposób otrzymywania estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 10 prowadzi się w 3 etapach.
PL 222 280 B1
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydrolizy umieszcza się 0,4 mmola estru di-p-t-butylofenylowego kwasu l-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-t-butyloarylowego kwasu 1-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz 10 mmoli Cbz-Leu-OHa następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-N-N-N'-N-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany pr odukt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-t-butylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Leu-GlnP-(OC6H4-4-CH(CH3)3)2, Wydajność: 10%, Rfi 0,09 (CHCl3:AcOEt/1:1/v;v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 18,12 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 1,08-1,22 (m, 6H, 2xCH3), 1,25-1,32 (m, 18H, 6xCH3), 2,10-2,12 (m, 2H, CH2), 2,17 (m, 3H, CH2, CH), 2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 5,10-5,15 (m, 1H, CHP), 5,19-5,21 (m, 1H, CH), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,27-7,39 (m, 28H, Ar-H), ESI-MS: m/z 958,4536/958,4534 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje ester di-p-t-butylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-t-butylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Leu-GlnP-(OC6H4-4-CH(CH3)3)2, Wydajność: 25%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,27 (65%) (s), 17,32 (35%) (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 0,93-0,98 (m, 18H, 6x CH3), 1,0-1,18 (m, 6H, 2xCH), 1,28-1,32 (m, 2H, CH2), 1,65-1,90 (m, 3H, CH2, CH), 2,30-2,74 (m, 2H, CH2), 4,62-4,74 (m, 1H, CH), 4,99-5,13 (m, 1H, CHP), 5,15 (s, 2H, CH2), 6,28 (s, 1H, NH), 7,28-7,46 (m, 13H, Ar-H), ESI-MS: m/z 716,3441/716,2955 (M+Na)+, HPLC: 42,9 minuta.
P r z yk ł a d 10. Sposób otrzymywania estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 11 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr olizy umieszcza się 0,4 mmola estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz 10 mmoli Cbz-Leu-OH a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzo10
PL 222 280 B1 triazol-1-yl-N-N-N'-N-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-etylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo)]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Leu-Gln -(OC6H4-4-CH(CH3)3)2, Wydajność: 15%, R: 0,08 (CDCl3/AcOEt/1:1/v.v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,92 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCL δ [ppm]): 1,00-1,16 (m, 6H, 2x CH3), 1,19-1,29 (m, 6H, 2xCH2), 1,70-1,78 (m, 3H, CH2, CH), 1,95-2,04 (m, 2H, CH2), 2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 2,53-2,57 (m, 4H, 2xCH2), 4,87-4,93 (m, 1H, CH), 5,05-5,18 (m, 1H, CHP), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,64 (s, 1H, NH), 7,22-7,33 (m, 28H, Ar-H), ESI-MS: m/z 902,3910/902,5300 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester di-p-etylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-etylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-GlnP-(OC6H4-4-CH2-CH3)2, Wydajność: 30%, Widmo 31P NMR roztwór w CDCK δ [ppm]): 17,47 (40%) (s), 17,32 (60%) (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCK δ [ppm]): 1,001,16 (m, 6H, 2xCH3), 1,19-1,29 (m, 6H, 2xCH3), 1,70-1,78 (m, 3H, CH2, CH), 1,93-2,01 (m, 2H, CH2),
2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 2,53-2,57 (m, 4H, 2xCH2), 4,87-4,93 (m, 1H, CH), 5,05-5,18 (m, 1H, CHP), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,64 (s, 1H, NH), 7,25-7,35 (m, 13H, Ar-H), ESI-MS: m/z 660,2815/660,1813 (M+Na)+, HPLC: 40,2 minuta.
P r z y k ł a d 11. Sposób otrzymywania estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 12 prowadzi się w 3 etapach.
Etap1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr olizy umieszcza się 0,4 mmola estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz 10 mmoli Cbz-Leu-OH a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-yl-N-N-N'-N'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-metoksyfenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Gln -(OC6H4-4-O-CH3)2, Wydajność: 20%, R: 0,52 (CHCh:AcOEt/4:1/v;v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCĘ, δ [ppm]):18,23 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCK δ [ppm]): 1,03-1,12 (m, 6H, 2xCH), 3,82 (m, 6H, 2xCH), 1,83-1,87 (m, 3H, CH2, CH), 2,162,19 (m, 2H, CH2), 2,25-2,30 (m, 2H, CH3), 4,57-4,62 (m, 1H, CH), 5,12-5,15 (m, 1H, CHP), 5,41 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,13-7,36 (m, 28H, Ar-H), ESI-MS: m/z 906,3496/906,3804 (M+Na)+.
PL 222 280 B1
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester di-p-metoksyfenylowy kwasu 1-N-(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą, wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: Varian ProStar 210 zaopatrzony w kolumnę Alltech C18 10U (22x250 mm) i detektor UV-Vis [liniowy gradient prowadzono od 20 do 100% B przez 40 minut (A: woda+0,05%TFA, B: acetonitryl+0,05%TFA). Nazwa: ester di-p-metoksyfenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]-amino-3-(karboksyamido)-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-GlnP-(OC6H4-4-O-CH3)2, Wydajność: 52%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,28 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,03-1,12 (m, 6H, 2xCH3), 1,83-1,87 (m, 3H, CH2, CH), 2,16-2,20 (m, 2H, CH2), 2,25-2,37 (m, 2H, CH2), 3,82-3,91 (m, 6H, 2xCH3), 4,57-4,64 (m, 1H, CH), 5,12-5,15 (m, 1H, CHP), 5,41 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,13-7,36 (m, 13H, ArH), ESI-MS: m/z 664,2400/664,2412 (M+Na)+, HPLC: 23,6 minuta.
P r z y k ł a d 12. Sposób otrzymywania estru difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 13 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr olizy umieszcza się 0,4 mmola estru difenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru difenylowego kwasu 1 -N-leucylo-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz 10 mmoli Cbz-Glu(t-Bu)-OH a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-N-N-N'-N'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno; 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonyIo)-(O-t-butylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Glu(t-Bu)-Leu-Gln -(OC6H5)2, Wydajność: 47%, Rf: 0,62 (CHCh:MeOH/4:1/v.v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,47 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,97-1,15 (m, 6H, 2xCH3), 1,24-1,26 (m, 2H, CH2), 1,30-1,39 (m, 2H, CH2), 1,5 (s, 9H, 3x CH3), 1,65-1,90 (m, 3H, CH2, CH), 2,12-2,95 (m, 4H, 2xCH2),
4,24-4,32 (m, 1H, CH), 4,61-4,73 (m, 1H, CH), 4,99-5,11 (m, 1H, CHP), 5,15 (s, 2H, CH2), 6,28 (s, 1H, NH), 7,18-7,37 (m, 30H, Ar-H), ESI-MS: m/z 1031,4336/1031,4082 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-(O-t-butylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester difenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-glutaminianylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Glu-Leu-Gln -(OC6H5)2, Wydajność: 45%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]):17,77 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,96-1,15 (m, 6H, 2xCH3), 1,20-1,25 (m, 2H, CH2), 1,28-1,39 (m, 2H, CH2), 1,66-1,90 (m, 3H, CH2, CH), 2,12-2,95 (m, 4H, 2xCH2), 4,14-4,42 (m, 1H CH), 4,71-4,73 (m, 1H, CH), 4,99-5,13 (m, 1H, CHP), 5,23 (s, 2H,
PL 222 280 B1
CH2), 6,48 (s, 1H, NH), 7,14-7,67 (m, 15H, Ar-H), ESI-MS: m/z 733,2615/733,3928 (M+Na)+, HPLC: 37,9 minuta.
P r z y k ł a d 13. Sposób otrzymywania estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-glutaminianylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 14 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr olizy umieszcza się 0,4 mmola estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-etylofenylowego kwasu 1-N-leucyloamino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz Cbz-Glu(t-Bu)-OH (10 mmoli) a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-N-N-N'-N'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-etvlofenvlowv kwasu 1-N-i(benzvloksvkarbonvlo)-(O-t-butvlo)glutaminianvloleucylo]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Glu(t-Bu)-Gln -(OC6H4-4-CH2-(CH3)2, Wydajność: 30%, R: 0,53 (CHCh:MeOH/4:1/v:v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,95 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 1,00-1,16 (m, 6H, 2xCH3), 1,19-1,29 (m, 6H, 2xCH3), 1,46 (s, 9H, 3xCH3), 1,70-1,78 (m, 3H, 3xCH), 1,95-2,04 (m, 2H, CH2),
2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 2,37-2,43 (m, 2H, CH2), 2,53-2,57 (m, 4H, 2xCH2), 4,87-4,93 (m, 1H, CH), 5,05-5,18 (m, 1H, CHP), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,64 (s, 1H, NH), 7,22-7,33 (m, 28H, Ar-H), ESI-MS: m/z 1087,4962/1087,2400 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester di-p-etylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-(O-t-butylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-N'-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: Vartan ProSlar 210 zaopatrzony w kolumnę Alltech C18 10U (22x250 mm) i detektor UV-Vis [liniowy gradient prowadzono od 20 do 100% B przez 40 minut (A: woda+0,05%TFA. B: acetonitryl+0,05% TFA). Nazwa: ester di-p-etvlofenvlowv kwasu 1-N-i(benzvloksvkarbonvlo)-glutaminianvlo-leucvlol-amino-3-karboksvamido-propanofosfonowego, Symbol: Cbz-Glu-Leu-Gln -(OC6H4-4-CH2-CH3)2, Wydajność: 52%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 17,97 (60%) (s), 17,85 (40%) (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, δ [ppm]): 1,00-1,16 (m, 6H, 2xCH3), 1,19-1,29 (m, 6H, 2x CH3), 1,69-1,78 (m, 5H, CH2, 3xCH), 1,95-2,04 (m, 2H, CH2), 2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 2,37-3,45 (m, 2H, CH2), 2,53-2,57 (m, 4H, 2xCH2), 4,72-4,80 (m, 1H, CH), 4,87-4,93 (m, 1H, CH), 5,05-5,18 (m, 1H, CHP), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,64 (s, 1H, NH), 7,22-7,33 (m, 13H, Ar-H), ESI-MS: m/z 789,3241/789,3109 (M+Na)+, HPLC: 23,3 minuta.
P r z y k ł a d 14. Sposób otrzymywania estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-glutaminianylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 15 prowadzi się w 3 etapach.
Etap 1.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydr orolizy umieszcza się 0,4mmola estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)leucylo]]-amino-3-N-(trytylo]-karboksyamido-propanofosfonowegoi rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/C i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór.
PL 222 280 B1
Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-t-butylofenylowego kwasu 1-N-leucyloamino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz Cbz-Glu(t-Bu)-OH (10 mmoli) a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-AZ-A-W'-A'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa solanką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotne octanem etylu (po 50ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-t-butvlofenvlowv kwasu 1-N-i(benzvloksvkarbonvlo)-(O)-t-butvlo)glutaminianvlo-leucylo]-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego. Symbol: Cbz-Glu(t-Bu)Leu-Gln -(OC6H4-4-CH-(CH3)3)2, Wydajność: 53%, R 0,60 (CHCh:AcOEt/4:1/v: v). Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 18,12 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,08-1,22 (m, 6H, 2xCH3),
1,25-1,32 (m, 18H, 6xCH3), 1,44 (s, 9H, 3xCH3), 2,10-2,11 (m, 2H, CH2), 2,12-2,16 (m, 2H, CH2), 2,17-2,19 (m, 3H, CH2, CH), 2,53-2,57 (m, 4H, 2xCH2), 4,97-4,99 (m, 1H, CH), 5,10-5,15 (m, 1H, CHP), 5,19-5,23 (m, 1H, CH), 5,43 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,27-7,39 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 1143,5588/1143,5712 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester di-p-t-butylofenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-(O-t-butylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propartofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v:v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: WATERS 2489 zaopatrzony w kolumnę C18 WATERS Spherisorb Semi-Prep (20x250 mm) i detektor UV-Vis (liniowy gradient prowadzono od 0 do 100% B przez 50 minut (A: woda+0,1% TFA, B: 80% acetonitrylu w A). Nazwa: ester di-p-t-butvlofenvlowv kwasu 1-N-i(benzvloksvkarbonvlo)-glutamininylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego. Symbol: Gbz-Glu-Leu-Gln -(OC6H4-4-CH-(CH3)3)2. Wydajność: 43%, Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,97 (30%) (s), 17,82 (70%) (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0,95-1,1 (m, 18H, 6xCH3), 1,13-1,19 (m, 6H, 2xCH3), 1,20-125 (m, 2H, CH2), 1,28-1,39 (m, 2H, CH2), 1,66-1,90 (m. 3H, CH2, CH), 2,15-2,97 (m, 4H, 2xCH2), 4,14-4,42 (m, 1H, CH), 4,71-4,73 (m, 1H, CH), 4,99-5,13 (m, 1H, CHP), 5,23 (s, 2H, CH2), 7,24-7,77 (m, 13H, Ar-H), ESI-MS: m/z 845,3867/845,3774 (M+Na)+, HPLC: 40,8 minuta.
P rz yk ł a d 15. Sposób otrzymywania estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-glutaminianylo-leucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego przedstawionego wzorem 16 prowadzi się w 3 etapach.
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i zestaw do hydrorolizy umieszcza się 0,4 mmola estru di-p-metoksyfenylowego kwasu 1-N-[E(benzyloksykarbonylo)-leucylo]]-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i rozpuszcza się w metanolu. Przez aparaturę przepuszcza się azot, dodaje się 10% Pd/G i ostrożnie przez układ przepuszcza się wodór. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii TLC. Po zakończeniu reakcji (4 godziny) mieszaninę reakcyjną przesącza się przez żel krzemionkowy w celu usunięcia katalizatora. Metanol odparowuje się na wyparce rotacyjnej.
Etap 2.
Do kolby okrągłodennej odważa się 10 mmoli estru di-p-metoksyfeny[owego kwasu 1-N-leucylo-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego oraz Cbz-Glu(t-Bu)-OH (10 mmoli) a następnie oba składniki zalewa się absolutnym acetonitrylem (5 ml) i kolbę umieszcza się na mieszadle magnetycznym, Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mmoli trójetyloaminy i 12 mmoli heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-yl-N-N-W’-N'-tetrametylouroniowego (HBTU). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza i zalewa sola nką (25 ml) i ekstrahuje trzykrotne octanem etylu (po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno: 5% NaHCO3 (2x25 ml), 5% KHSO4 (2x25 ml), solanką (2x25 ml) i suszy nad bezwodnym
PL 222 280 B1 siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej a otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Nazwa: ester di-p-metoksvfenvlowv kwasu 1-N-tfbenzvloksvkarbonvlo)-(O-t-butvlo)glutaminianvlo-leucylo]-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego. Symbol: Cbz-Glu(t-Bu)-Leu-(Trt)Gln -(OC6H4-4-O-CH3)2. Wydajność: 56%, Rf; 0,38 (CHCh:MeOH/4:1/v.v), Widmo 31P NMR (roztwór w CDCK δ [ppm]): 17.89 (s). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,03-1,12 (m, 6H, 2xCH3), 1,20-1,24 (m, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, 3xCH3), 3,82 (m, 6H, 2xCH3), 2,16 (m, 2H, CH2), 1,83-1,87 (m, 3H, CH2, CH), 2,12-2,19 (m, 2H, CH2), 2,25-2,50 (m, 2H, CH2), 4,23-4,31 (m, 1H, CH), 4,57-4,63 (m, 1H, CH), 5,12-5,15 (nt, 1H, CHP), 5,41 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,23-7,39 (m, 28H, Ar-H). ESI-MS: m/z 1091,4547/1091,3879 (M+Na)+.
Etap 3.
Do kolby okrągłodennej dodaje się ester di-p-metoksyfenylowy kwasu 1-N-[(benzyloksykarbonylo)-(O-t-butylo)glutaminianylo-leucylo]-amino-3-N-(trytylo)-karboksyamido-propanofosfonowego i mieszaninę: kwas trifluorooctowy i triizopropylosilan w stosunku 100:5/v;v. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Lotne rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej, a powstały produkt oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC aparat: Varian ProStar 210 zaopatrzony w kolumnę Alltech C18 10U (22x250 mm) i detektor UV-Vis [liniowy gradient prowadzono od 20 do 100% B przez 40 minut (A: woda+0,05% TFA, B: acetonitryl+0,05% TFA) Nazwa: ester di-p-metoksvfenvlowv kwasu 1-N-i(benzvloksvkarbonvlo)-glutaminianvloleucylo]-amino-3-karboksyamido-propanofosfonowego. Symbol: Cbz-GIu-Leu-Gln -(OC6H4-4-O-CH3)2. Wydajność: 65%, Rf; 0,38 (CHCl3:AcOEt/4:1/v.v). Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,89 (s), Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1,03-1,12 (m, 6H, 2xCH3), 1,83-1,87 (m, 3H, CH2, CH), 2,12-2,16 (m, 2H, CH2), 2,17-2,19 (m, 2H, CH2), 2,25-2,54 (m, 4H, 2xCH2), 3,82-3,96 (m, 6H, 2xCH3), 4,57-4,62 (m, 1H, CH), 4,55-4,70 (m, 1H, CH), 5,12-5,15 (m, 1H, CHP), 5,41 (s, 2H, CH2), 5,46 (s, 1H, NH), 7,23-7,39 (m, 13H, Ar-H). ESl-MS: m/z 793,2826/73,2798 (M+Na)+. HPLC: 19,6 minuta.
Aktywność biologiczną estrów difenylowych fosfonowych analogów glutaminy i ich peptydowych pochodnych otrzymanych w przykładach 2-15 przebadano pod kątem zdolności do hamowania proteolitycznej aktywności proteazy SplB pochodzącej z bakterii S. aureus. Wszystkie badania sporządzono na czytniku mikropłytek Molecular Devices Spectramax Gemini XP. Wyznaczona wartość stałej Michaelisa (KM) (w warunkach eksperymentalnych) dla substratu Ac-Trp-Glu-Leu-GIn-ACC względem proteazy SplB wynosi 135 nM. Jako buforu użyto: 0,1M Tris-HCI, pH 7,6. Końcowe stężenia enzymu i substratu to odpowiednio 100 nM i 10 nM. Przy obliczaniu wartości K1 i k2 wykorzystano dwa modele inhibicji: model regresji hiperbolicznej i model klasycznej regresji liniowej. Uzyskane wartości K1 i k2 wyliczone dwiema metodami różniły się nieznacznie, dlatego podano ich uśrednioną wartość. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1, 2 i 3.
| Przykład | R | k2/K1[M'1s'1] SplB |
| 2 | H | < 10 |
| 3 | 4-S-Metyl | < 10 |
| 4 | 4-O-Metyl | < 10 |
| 5 | 4-Cl | < 10 |
| 6 | 4-Etyl | < 10 |
| 7 | 4-t-Butyl | < 10 |
Tab 1.
Wartości parametrów kinetycznych fosfonowych analogów glutaminy (Cbz-Glnp(OAr)2) względem proteazy SplB.
PL 222 280 B1
| Przykład | R | k2/K1[M'1s'1] SplB |
| 8 | H | < 10 |
| 9 | 4-t-Butyl | < 10 |
| 10 | 4-Etyl | < 10 |
| 11 | 4-O-Metyl;l | < 10 |
Tab 2.
Wartości parametrów kinetycznych dipeptydowych fosfonowych analogów glutaminy względem proteazy SplB.
| Przykład | R | k2/K1[M'1s'1] SplB |
| 12 | H | 5,1x102 |
| 13 | 4-Etyl | 1,4x103 |
| 14 | 4-f-Butyl | 1,5x101 |
| 15 | 4-O-Metyl | 1,4x103 |
| Tab 3. |
Wartości parametrów kinetycznych tripeptydowych fosfonowych analogów glutaminy względem proteazy SplB.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową, łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny, R oznacza podstawnik na pierścieniu fen ylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor.
- 2. Sposób wytwarzania diarylowych estrów pochodnych fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowych pochodnych o wzorze ogólnym 1 , w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową, łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny, R oznacza podstawnik na pierścieniu fenylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor, znamienny tym, że z bezwodnika kwasu bursztynowego i metanolu w temperaturze wrzenia około (-65°C) otrzymuje się ester metylowy kwasu bursztynowego, przy czym reakcję prowadzi się przez 3 godziny i pod ciśnieniem atmosferycznym a następnie po 24 godzinach, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem atmosferycznym i w obecności acetonitrylu oraz z zastosowaniem czynnika sprzęgającego HBTU, otrzymuje się 3-karboksy-N-trytylopropinoamid, w którym redukuje się grupę estrową przy użyciu borowodorku litu w bezwodnym tetrahydrofuranie przez 30 minut, w temperaturze pokojowej i następnie utlenia się grupę hydroksylową do aldehydu i otrzymuje się związek o wzorze 2 w postaci 4-N16PL 222 280 B1-trytyloaminobutanolu, gdzie reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze -60°C w bezwodnym tlenku metylenu i pod ciśnieniem atmosferycznym, który poddaje się reakcji z fosforynem trialowym przez 2 godziny w temperaturze 90°C i z karbaminianem benzylu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym, w acetonitrylu z dodatkiem katalizatora soli miedzi (II) kwasu trójfluorometanosulfonowego otrzymując pochodne diarylowe estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że z pochodnych diarylowych estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem usuwa się grupę trytylową przy użyciu mieszaniny kwas trifluorooctowy i triizopropylosilian w stosunku 100:5/v:v, przy czym proces prowadzi się przez dwie godziny w temperaturze pokojowej.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że z pochodnych diarylowych estrów z grupą amidową zablokowaną trytylem usuwa się grupę trytylową odblokowuje się co najmniej raz hydrogenolitycznie grupę benzyloksykarbonylową, przy czym proces prowadzi się przez 4 godziny w atmosferze ochronnej azotu, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie estry sprzęga się co najmniej raz N-zablokowanymi aminokwasami karboksylowymi i usuwa się grupę grupę trytylową przy użyciu mieszaniny kwas trifluorooctowy i triizopropylosilian w stosunku 100:5/v:v., przy czym proces prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, i otrzymuje się odpowiednie dipeptydowe lub trójpeptydowe pochodne diarylowych estrów.
- 5. Diarylowe estry pochodne fosfonowego analogu glutaminy oraz ich peptydowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), łańcuch boczny leucyny lub dipeptyd składający się z kwasu glutaminowego i leucyny, R oznacza podstawnik na pierścieniu fenylowym, którymi są wodór, etyl, tert-butyl, O-metyl, S-metyl i chlor do zastosowania jako lek przeciwbakteryjny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398757A PL222280B1 (pl) | 2012-04-06 | 2012-04-06 | Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398757A PL222280B1 (pl) | 2012-04-06 | 2012-04-06 | Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398757A1 PL398757A1 (pl) | 2012-11-19 |
| PL222280B1 true PL222280B1 (pl) | 2016-07-29 |
Family
ID=47264011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398757A PL222280B1 (pl) | 2012-04-06 | 2012-04-06 | Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL222280B1 (pl) |
-
2012
- 2012-04-06 PL PL398757A patent/PL222280B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398757A1 (pl) | 2012-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lejczak et al. | Antibacterial activity of phosphono dipeptides related to alafosfalin | |
| Cheng et al. | Substrate-related phosphonopeptides, a new class of thrombin inhibitors | |
| CA2953653C (en) | Method for producing synthetic pentapeptide | |
| PT1515983E (pt) | Macrociclos de amida antibacterianos | |
| EP0312502B1 (en) | Dipeptides useful as plant growth regulators | |
| AU2016351998A1 (en) | Novel heterocycle-containing amino acid compound and use thereof | |
| PL222280B1 (pl) | Diarylowe estry, pochodne fosfonowego analogu glutaminy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie | |
| EP3071591B1 (en) | Antimicrobial peptidomimetics | |
| Kupczyk‐Subotkowska et al. | Synthesis of phosphonic analogs of enkephalins: pentapeptides with COOH replaced by PO3H2 group | |
| WO2013021355A1 (en) | Functionalized calixarene derivatives for cell transfection | |
| AU2018363696A1 (en) | Method for the synthesis of cyclic depsipeptides | |
| Lemmen et al. | A synthesis of phospholipids using a phosphite-triester approach and uniformly cleavable β-halogenated protecting groups | |
| Loseva et al. | Synthesis of new guanidine-containing amphiphiles and their pyrene analog for liposomal delivery systems and visualization in target cells | |
| Dziełak et al. | A three-component Mannich-type condensation leading to phosphinic dipeptides—extended transition state analogue inhibitors of aminopeptidases | |
| Jiménez-Andreu et al. | Synthesis and biological activity of dehydrophos derivatives | |
| DE3320175A1 (de) | Aminosaeure- bzw. peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| US6630501B1 (en) | Phosphinic pseudo-peptides that may be used as matrix zinc metalloprotease inhibitors | |
| Matveeva et al. | Amino acids as suitable N-nucleophiles for the aza-Michael reaction of vinylphosphoryl compounds in water | |
| Terenteva et al. | Peptidomimetics based on thiacalixarene with L-tyrosine moieties: Antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and degradation induced by binding to α-chymotrypsin | |
| Nizamov et al. | Proteinogenic amino acids in the synthesis of chiral salts of O, O-diterpenyl dithiophosphoric acids | |
| AU782470B2 (en) | Peptide derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, processes for preparation of both, and use thereof | |
| Pícha et al. | Efficient synthesis of phosphonodepsipeptides derived from norleucine | |
| RU2093520C1 (ru) | N-ацильные производные биогенных аминов - модуляторы перекисного окисления липидов и способ их получения | |
| US6686445B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same | |
| PL231880B1 (pl) | Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |