PL221213B1 - Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL221213B1 PL221213B1 PL401956A PL40195612A PL221213B1 PL 221213 B1 PL221213 B1 PL 221213B1 PL 401956 A PL401956 A PL 401956A PL 40195612 A PL40195612 A PL 40195612A PL 221213 B1 PL221213 B1 PL 221213B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- hiv
- derivatives
- isoquinolin
- reverse transcriptase
- Prior art date
Links
- PYRFHJUXDGQZPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-thione Chemical class S=C1N=CN=N1 PYRFHJUXDGQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 isoquinoline-3-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HNDWQGCPRVVPSZ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)NN)=CC2=C1 HNDWQGCPRVVPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=S QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNUQOZQLFNTSD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylidene-3h-pyrrole Chemical compound CN1C=CCC1=C RHNUQOZQLFNTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical group NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanie.
Znane są z czasopisma Croatica Chemica Acta 83(2010) 299-306, pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu o wzorze ogólnym 1
w których w których R1, oznacza podstawnik pirydyno-4-metylenowy, alkiloaminowy, 1-metyleno-1,2,4-triazolowy, 2-metyleno-1-metylopirolowy, metylowy, R2 oznacza podstawnik 4-nitrofenylowy, 4-metoksyfenylowy, 2-fluorofenylowy, allilowy, 4-fluorofenylowy, benzylowy, fenylowy, etylowy, 4-bromofenylowy, R3 oznacza atom wodoru lub podstawnik allilowy, hydroksymetylowy.
Wynalazek dotyczy pochodnych 1,2,4-triazolo-5-tionu, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę izochinolino-3-ylo, R2 oznacza grupę benzylową, 2-metoksyfenylową lub 4-bromofenylową, zaś R3 oznacza atom wodoru.
Postać związków według wynalazku oraz ich parametry fizyko-chemiczne podano poniżej.
| Związek | Parametry fizykochemiczne | ||
| analiza elementarna [%] | 1H NMR | t.t. [°C] | |
| 4-benzylo-3-(izochinolin-3-ylo)-1,2,4-triazolo-5-tion (1) - ciało stałe o białej barwie | teoretycznie: C 67.9 H 4.4 N 17.6 oznaczono: C 67.7 H 4.5 N 17.4 | (DMSO-d6) δ (ppm): 5.91 (s, 2H), 7.10-7.22 (m, 5H) 7.76-7.89 (m, 2H) 8.09-8.12 (d, 1H) 8.19-8.22 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H) 14.25 (s, 1H) | 249-250 |
| 3-(izochinolin-3-ylo)-4-(2-metoksyfenylo)-1,2,4-triazolo-5-tion (2); ciało stałe o białej barwie | teoretycznie: C 64.7 H 4.2 N 16.8 oznaczono: C 64.5 H 4.4 N 16.6 | (DMSO-d6) δ (ppm): 3.46 (s, 3H), 7.04-7.09 (m, 2H) 7.38-7.46 (m, 2H) 7.71-7.77 (m, 1H) 7.80-7.86 (m, 1H), 8.05-8.10 (t, 2H), 8.30 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) 14.25 (s, 1H) | 251-253 |
| 4-(4-bromofenylo)-3-(izochinolin-3-ylo)-1,2,4-triazolo-5-tion (3); ciało stałe o białej barwie | teoretycznie: C 53.3 H 2.9 N 14.6 oznaczono: C 53.5 H 3.0 N 14.5 | (DMSO-d6) δ (ppm): 7.30-7.33 (m, 2H) 7.63-7.66 (m, 2H) 7.77-7.79 (m, 1H) 7.83-7.89 (m, 1H) 8.09-8.12 (d, 2H) 8.41 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) 14.30 (s, 1H) | 293-295 |
Sposób otrzymywania związków stanowiących przedmiot wynalazku polega na tym, że roztwór odpowiedniej pochodnej tiosemikarbazydu tj. 4-benzylo-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu,
PL 221 213 B1
1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]-4-(2-metoksyfenylo)tiosemikarbazydu lub 4-(4-bromofenylo)-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany przesącz zobojętnia się roztworem wodnym kwasu solnego. Wytrącony produkt reakcji krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie metanolu lub etanolu. Pochodne 4-10 podstawionego 1-(izochinolin-3-ylokarbonylo)tiosemikarbazydu otrzymuje się w reakcji hydrazydu kwasu izochinolino-3-karboksylowego z izotiocyjanianem benzylu, 2-metoksyfenylu lub 4-bromofenylu, przy stosunku molowym substratów 1:1, w temperaturze 80-100°C w czasie 8-12 godzin, po czym produkt tej reakcji przemywa się eterem dietylowym od resztek nieprzereagowanego izotiocyjanianu i krystalizuje z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie metanolu lub etanolu.
Decydujące znaczenie w cyklu replikacyjnym wirusa HIV mają trzy białka enzymatyczne: odwrotna transkryptaza, proteaza oraz integraza. Pierwszy z enzymów katalizuje proces odwrotnej transkrypcji w infekowanej komórce. Drugi enzym - proteaza bierze udział w cyklu odtwarzania dojrzałej, zakaźnej kopii wirusa HIV według pierwotnego wzorca. Integraza natomiast uczestniczy we wprowadzeniu retrowirusowego DNA do chromosomów zainfekowanej komórki gospodarza. Stosowane dotychczas leki przeciw wirusowi HIV hamują działanie dwóch pierwszych białek enzymatycznych, czyli odwrotnej transkryptazy (RT) i proteazy (P).
Pacjentów zakażonych HIV obecnie leczy się za pomocą nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTIs), nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NtRTIs) i inhibitorów proteazy HIV (PIs). Obecnie stosowane inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTIs) HIV należą do trzech różnych grup. Pierwsza grupa obejmuje inhibitory nukleozydowe (NRTIs), które ulegają wewnątrzkomórkowej konwersji do nukleozydowych trifosforanów. Te zaś konkurują z naturalnymi deoksynukleotydami o wbudowanie do nici wirusowego DNA. Chemiczne modyfikacje, które odróżniają te związki od naturalnych nukleozydów prowadzą do wydarzeń zakończenia łańcucha DNA wirusa. Obecnie dostępne NRTIs obejmują zydowudynę (AZT), dydanozynę (ddl), zalcytabinę (ddC), stawudynę (d4T), lamiwudynę (3TC) i abakawir (ABC). Druga grupa obejmuje inhibitory nukleotydowe (NtRTIs), takie jak tenofowir, których mechanizm działania, podobnie jak NRTIs, sprowadza się głównie do zahamowania elongacji łańcucha DNA w czasie procesu replikacji. Pojawienie się mutacji powoduje, że zarówno NRTIs jak i NtRTIs stają się nieskuteczne. Trzecia grupa obejmuje inhibitory nienukleozydowe (NNRTIs), których mechanizm działania polega na inhibicji odwrotnej transkryptazy przez wiązanie do centrum allosterycznego. Obecnie dostępne NNRTIs obejmują newirapinę, delawirdynę i efawirenzynę, są znane z podatności na względnie szybkie powstawanie oporności ze względu na mutacje w resztach aminokwasów wyścielających miejsce wiązania NNRTIs.
Działanie tych leków zwykle sprzęga się stosując terapię wielolekową, tak zwaną wysoce aktywną terapię antyretrowirusową, w której podstawową zasadą jest jednoczesne podawanie pacjentowi co najmniej trzech leków przeciwretrowirusowych w kombinacji zalecanej przez światowych ekspertów. Jest ona jednak droga, nie zawsze dobrze tolerowana przez pacjentów, a po dłuższym czasie stosowania, ze względu na zdolność wirusa do szybkiego wytwarzania mutacji, terapia staje się mniej lub nieskuteczna.
Z tego względu istnieje medyczne zapotrzebowanie na dalsze związki przeciw wirusowi HIV, których celem ataku jest odwrotna transkryptaza HIV.
Prowadzone obecnie na świecie badania dotyczące poszukiwania nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV (NNRTIs)) koncentrują się głównie wokół grupy niskocząsteczkowych układów heterocyklicznych. Jako HIV-1 NNRTIs przy stężeniu mikromolowym lub submikromolowym zostały zidentyfikowane pochodne sulfanyloacetamidu podstawionego przy atomie siarki pierścieniem triazolowym (czasopisma Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006; 16: 4174-4177 i Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007; 51: 429-437), pierścieniem tetrazolowym (czasopismo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006; 16 2748-2752), pierścieniem tiadiazolowym (czasopisma Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008; 18: 5368-5371 i Chemical Biology & Drug Design 2010; 76: 330-339) lub benzimidazolowym (Chemical Biology & Drug Design 2010; 76: 330-339). Aktywność pochodnych azolowych potwierdzona została również w czasopismach Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009; 19: 5599-5602 i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009; 19: 5603-5606 i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009; 20: 5857-5860, w których wykazano, iż pochodne pirazolu hamują aktywność odwrotnej transkryptazy przy stężeniu mikromolowym lub niższym. Ponadto wiadomo jest, że pochodne triazolu, przy stężeniu mikromolowym lub niższym, wyka4
PL 221 213 B1 zują aktywność przeciwwirusową wobec szczepów HIV-1 opornych na efawirezynę i newirapinę (czasopismo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006; 16: 4444-4449).
Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 1, stanowiące przedmiot wynalazku, stosuje się do wytwarzania leków antyretrowirusowych przeznaczonych do leczenia pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności HIV-1, których mechanizm działania polega na inhibicji odwrotnej transkryptazy (RT), jednego z trzech białek enzymatycznych mających decydujące znaczenie w cyklu replikacyjnym wirusa HIV-1.
Związki według wynalazku wykazują silniejszą zdolność do inhibicji enzymu odwrotnej transkryptazy w porównaniu ze związkami dotychczas stosowanymi do tego celu.
Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I.
Mieszaninę hydrazydu kwasu izochinolino-3-karboksylowego (0.01 mola) i izotiocyjanianu benzylu (0.01 mola) ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę powietrzną w temperaturze 80-100°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym od resztek nieprzereagowanego izotiocyjanianu i przekrystalizowano z 96% etanolu. Otrzymano 2.86 g (85% wydajności teoretycznej) 4-benzylo-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu o tempera1 turze topnienia 250-252°C. Wyniki analizy elementarnej i analizy 1H otrzymanego związku:
analiza elementarna: teoretycznie: C 64.3, H 4.8, N 16.7 oznaczono: C 64.6, H 4.5, N 16.4 (DMSO-cfe) δ (ppm): 4.73-4.75 (d, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.80-7.92 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.77 (s, 1H) w pełni potwierdziły jego budowę.
Mieszaninę otrzymanego 4-benzylo-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu (0.01 mola) i 50 mL 2% roztworu wodnego NaOH ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę wodną we wrzeniu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany przesącz zobojętniono 2M HCl. Otrzymany osad przekrystalizowano z 96% etanolu.
Otrzymano 2.80 g (88% wydajności teoretycznej) 4-benzylo-3-(izochinolin-3-ylo)-1,2,4-triazolotionu o wzorze 2 /
wzór 2 o temperaturze topnienia 249-250°C. Dane spektralne otrzymanego produktu w pełni potwierdziły jego budowę.
P r z y k ł a d II.
Mieszaninę hydrazydu kwasu izochinolino-3-karboksylowego (0.01 mola) i izotiocyjanianu 2-metoksyfenylu (0.01 mola) ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę powietrzną w temperaturze 80-100°C przez 10 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym od resztek nieprzereagowanego izotiocyjanianu i przekrystalizowano z 96% etanolu. Otrzymano 3.20 g (91% wydajności teoretycznej) 1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]-4-(2-metoksyfenylo)tiosemi1 karbazydu o temperaturze topnienia 251-253°C. Wyniki analizy elementarnej i analizy 1H otrzymanego związku:
analiza elementarna: teoretycznie: C 61.3, H 4.6, N 15.9 oznaczono: C 61.2, H 4.5, N 16.1 (DMSO-d6) δ (ppm): 3.75 (s, 3H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H),
7.82-7.94 (m, 2H), 8.13-8.15 (d, 1H), 8.23-8.30 (dd, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.06 (s, 1H) w pełni potwierdziły jego budowę.
Mieszaninę otrzymanego 1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]-4-(2-metoksyfenylo)tiosemikarbazydu (0.01 mola) i 50 ml 2% roztworu wodnego NaOH ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę wodną we wrzeniu przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temPL 221 213 B1 peratury pokojowej, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany przesącz zobojętniono przez dodanie 2M HCl. Otrzymany osad przekrystalizowano z 96% etanolu.
Otrzymano 2.51 g (75% wydajności teoretycznej) 3-(izochinolin-3-ylo)-4-(2-metoksyfenylo)-1,2,4-triazolo-5-tionu o wzorze 3
o temperaturze topnienia 251-253°C. Dane spektralne otrzymanego produktu w pełni potwierdziły jego budowę.
P r z y k ł a d III.
Mieszaninę hydrazydu kwasu izochinolino-3-karboksylowego (0.01 mola) i izotiocyjanianu
4-bromofenylu (0.01 mola) ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę powietrzną w temperaturze 80-100°C przez 11 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym od resztek nieprzereagowanego izotiocyjanianu i przekrystalizowano z 96% etanolu. Otrzymano
3.08 g (77% wydajności teoretycznej) 4-(4-bromofenylo)-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu 1 o temperaturze topnienia 215-217°C. Wyniki analizy elementarnej i analizy H otrzymanego związku: analiza elementarna: teoretycznie: C 50.9, H 3.3, N 14.0 oznaczono: C 51.0, H 3.5, N 14.2 (DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (s, 4H), 7.81-7.92 (m, 2H), 8.22-8.29 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.82 (s, 2H), 10.89 (s, 1H) w pełni potwierdziły jego budowę.
Mieszaninę otrzymanego 4-(4-bromofenylo)-1-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]tiosemikarbazydu (0.01 mola) i 50 ml 2% roztworu wodnego NaOH ogrzewano w kolbce okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę wodną we wrzeniu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany przesącz zobojętniono 2M HCl. Otrzymany osad przekrystalizowano z 96% etanolu.
Otrzymano 3.51 g (92% wydajności teoretycznej) 4-(4-bromofenylo)-3-(izochinolin-3-ylo)-1,2,4-triazolo-5-tionu o wzorze 4
o temperaturze topnienia 293-295°C. Dane spektralne otrzymanego produktu w pełni potwierdziły jego budowę.
P r z y k ł a d IV.
Wyznaczono wartość entalpii swobodnej AG związków otrzymanych w przykładach I-III. W tym celu struktury otrzymanych związków zostały wstępnie zoptymalizowane na poziomie półempirycznym, a następnie poddane dokowaniu w centrum allosterycznym odwrotnej transkryptazy HIV-1 za pomocą modułu FlexX programu LeadIT. Wykorzystano centrum wiązania inhibitora struktury krystalicznej 2RKI zdeponowanej w Protein data Bank. Dla każdej struktury przeanalizowano najkorzystniejszych energetycznie konformacji zadokowanego inhibitora.
PL 221 213 B1
Wyznaczone wartości entalpii podano poniżej.
| Nr przykładu | Wzór | ΔG* |
| 1 | H z N—N So | -9.75 |
| 2 | H z N—N ά | -9.50 |
| 3 | H z r^\ N-n %-N i 1 Br | -9.44 |
*kJ/mol
Wyznaczone ujemne wartości entalpii swobodnej potwierdziły zdolność związków (pochodnych
1,2,4-triazolo-5-tionu) otrzymanych w przykładach I-III do inhibicji enzymu odwrotnej transkryptazy HIV-1.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę izochinolino-3-ylo, R2 oznacza grupę benzylową, 2-metoksyfenylową lub 4-bromofenylową, zaś R3 oznacza atom wodoru.
- 2. Zastosowanie związków o wzorze 1, określonych zastrzeżeniem 1, do wytwarzania leków antyretrowirusowych przeznaczonych do leczenia pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności HIV-1, o działaniu polegającym na inhibicji odwrotnej transkryptazy (RT), jednego z trzech białek enzymatycznych mających decydujące znaczenie w cyklu replikacyjnym wirusa HIV-1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401956A PL221213B1 (pl) | 2012-12-10 | 2012-12-10 | Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401956A PL221213B1 (pl) | 2012-12-10 | 2012-12-10 | Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401956A1 PL401956A1 (pl) | 2014-06-23 |
| PL221213B1 true PL221213B1 (pl) | 2016-03-31 |
Family
ID=50943640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401956A PL221213B1 (pl) | 2012-12-10 | 2012-12-10 | Pochodne 1,2,4-triazolo-5-tionu oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221213B1 (pl) |
-
2012
- 2012-12-10 PL PL401956A patent/PL221213B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401956A1 (pl) | 2014-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014285733B2 (en) | Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses | |
| Monforte et al. | Design and synthesis of N1-aryl-benzimidazoles 2-substituted as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| JP7036939B2 (ja) | 癌細胞の成長抑制効果を示す新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 | |
| JP5240899B2 (ja) | トリアゾロフタラジン | |
| US20030149057A1 (en) | Anti-cancer compounds | |
| EP3653620B9 (en) | New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2) | |
| KR20150084968A (ko) | 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-n-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체 | |
| TW200815426A (en) | New pyridine analogues II 333 | |
| MXPA04008807A (es) | Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk. | |
| RS57658B1 (sr) | Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza | |
| BG65086B1 (bg) | Триазоли с допамин-d3 рецепторен афинитет | |
| CA3036245A1 (en) | Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same | |
| EP3968991B1 (en) | Protein kinase inhibitors and uses thereof for the treatment of diseases and conditions | |
| AU2016417542A1 (en) | Imidazopyridine thioglycolic acid derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| Gawali et al. | Design, synthesis, docking studies and biological screening of 2-thiazolyl substituted-2, 3-dihydro-1H-naphtho [1, 2-e][1, 3] oxazines as potent HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
| KR20150082604A (ko) | 술폭시민 기를 함유하는 n-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 유도체 | |
| JPH0225913B2 (pl) | ||
| Barot et al. | Design, synthesis and docking studies of some novel (R)-2-(4′-chlorophenyl)-3-(4′-nitrophenyl)-1, 2, 3, 5-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-c] pyrimidin-4-ol derivatives as antitubercular agents | |
| Meng et al. | Design, synthesis and evaluation of novel HIV-1 NNRTIs with dual structural conformations targeting the entrance channel of the NNRTI binding pocket | |
| Naseem et al. | Therapeutic potential of 1, 3, 4-oxadiazoles as potential lead compounds for the treatment of Alzheimer's disease | |
| Geisman et al. | 1, 6-Bis [(benzyloxy) methyl] uracil derivatives—Novel antivirals with activity against HIV-1 and influenza H1N1 virus | |
| Sun et al. | In situ click chemistry-based discovery of 1, 2, 3-triazole-derived diarylpyrimidines as novel HIV-1 NNRTIs by exploiting the tolerant region I in binding pocket | |
| US12012402B2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases | |
| Zhou et al. | Structure-guided design of novel HEPT analogs with enhanced potency and safety: From Isopropyl-HEPTs to Cyclopropyl-HEPTs | |
| Al‐Humaidi et al. | Synthesis and Molecular Docking of Curcumin‐Derived Pyrazole‐Thiazole Hybrids as Potent α‐Glucosidase Inhibitors |