PL217897B1

PL217897B1 - Sposób otrzymywania opartych na a TCP kompozytowych materiałów implantacyjnych o wysokiej poręczności chirurgicznej zawierających chitozan

Info

Publication number: PL217897B1
Application number: PL396814A
Authority: PL
Inventors: Anna Ślósarczyk; Zofia Paszkiewicz; Aneta Zima; Joanna Czechowska
Original assignee: Akademia Górniczo Hutnicza Im Stanisława Staszica W Krakowie
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2014-08-29
Also published as: PL396814A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania opartych na α TCP kompozytowych materiałów implantacyjnych o wysokiej poręczności chirurgicznej zawierających chitozan, z udziałem α TCP przeznaczonego do łatwego, a zarazem szczelnego wypełniania ubytków kostnych.

Wśród stosowanych materiałów implantacyjnych opartych na fosforanach wapnia najmniej jest doniesień na temat fosforanu trójwapniowego [α TCP = α Ca3(PO4)2. Związek ten, jako faza wtórna, pojawia się niekiedy w preparatach implantacyjnych opartych na β TCP i hydroksyapatycie. Stanowi też jeden z podstawowych surowców do otrzymywania cementów kostnych, w których w wyniku hydrolizy przechodzi w hydroksyapatyt. α TCP wykazuje wyższą, w stosunku do β TCP i HAp, rozpuszczalność oraz większą skłonność do resorpcji w warunkach in vivo. Te właściwości można wykorzystać w projektowaniu dwu- lub trójfazowych tworzyw o kontrolowanej wielostopniowej resorpcji z układu HAp-β TCP-α TCP.

Chitozan jest naturalnym polimerem, biozgodnym i biodegradowalnym, o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybiczym, szeroko stosowanym w przemyśle kosmetycznym, w medycynie do leczenia ran i przy podawaniu leków oraz w biotechnologii jako stymulator wzrostu i rozwoju komórek.

Prowadzone są badania nad otrzymywaniem kompozytowych, dwufazowych skafoldów kostnych na bazie chitozanu i fosforanów wapnia, głównie hydroksyapatytów i β TCP, a także α TCP.

Z polskiego opisu patentowego nr PL 206 394 B1 znany jest kompozyt bioaktywny, który zawiera 3-1,3-glukan, zwany dalej kurdlanem oraz bioceramikę fosforanowo-wapniową w postaci mikroporowatych granul o rozmiarze 0,1-1,0 mm i o porowatości 50-70%, przy czym ilości składników oblicza się według odpowiedniego, ujawnionego w opisie wzoru.

Ze zgłoszenia nr CN 101 125 219 znany jest szybkowiążący materiał, będący cementem na bazie fosforanów wapnia. Metoda wytwarzania tego materiału jest następująca: poprzez spiekanie w fazie stałej otrzymuje się proszek cementowy α-TCP, który następnie miesza się z nanorurkami węglowymi, otrzymując proszek cementu kompozytowego; dodając różne ilości chitozanu i β glicerofosforanu sodu do rozcieńczonego kwasu solnego i wody dejonizowanej uzyskuje się mieszankę fazy ciekłej, którą zarabia się proszek cementowy i ziarna hydroksyapatytu.

Ze zgłoszenia nr US 2004 019 385 znany jest sposób wytwarzania materiałów zawierających α TCP lub β TCP lub ich mieszaniny. Sposób obejmuje przygotowanie mieszaniny reakcyjnej, zawierającej tlenek wapnia i pięciotlenek fosforu w stosunku molowym pozwalającym na wytworzenie fosforanu trójwapniowego (TCP). Mieszance tej nadaje się finalny kształt w formie i przeprowadza się syntezę poprzez obróbkę cieplną. Wytworzone tą metodą materiały TCP, w skład których wchodzą α TCP lub α TCP i β TCP są następnie poddawane dalszej obróbce wpływającej na przemianę fazy α TCP w fazę β TCP.

Ze zgłoszenia nr JP 11 347 112 otrzymuje się materiał kompozytowy w następujący sposób: przygotowuje się zol chityna-chitozan poprzez rozpuszczenie chityny i chitozanu w kwasie organicznym, następnie sporządza się roztwór zolu chityna-chitozan z proteinami morfogenetycznymi, umożliwiającymi osteogenezę, po czym roztwór ten łączy się poprzez ucieranie z kompozytowym proszkiem złożonym z HAp, α TCP, β TCP, CaCO3, CaO, ZnO, CaSiO3, MgO i in.

Z opisu nr US 2011 118 850 A1 znany jest preparat, będący substytutem kości, opracowany na bazie naturalnej kości pobranej od dawcy, która po odpowiedniej obróbce - przemywanie oraz zneutralizowanie pH - może stanowić materiał implantacyjny. Druga grupa materiałów jest na bazie chitozanu, którego zawartość w większości przykładów jest duża (powyżej 5%, a nawet są to gąbki czysto chitozanowe) zaś w jednym przypadku stanowi około 2,5%. Jego rola jest określana jako bakteriobójcza. Znane z opisu patentowego nr US 2011 118 850 A1 przykłady z udziałem bioceramiki dotyczą bardzo różnych związków (fosforanów, węglanów, siarczanów wapnia) oraz metali i związków niemetalicznych, które pełnią wyłącznie rolę modyfikatorów osnowy polisacharydowej. Jeśli występuje TCP, to przede wszystkim w odmianie polimorficznej β, która nie zapewnia takiego efektu końcowego jak nasz materiał zawierający TCP w odmianie α. W przeciwieństwie do materiału opisanego w zgłoszeniu nr US 2011 118 850 A1 nasz materiał zawierający TCP wyłącznie w postaci odmiany polimorficznej α, wiąże in situ, czyli po zaimplantowaniu do kości.

Z polskiego opisu patentowego nr PL 212 866 (nr PL 388 951 A1) znany jest kompozyt bioaktywny charakteryzujący się tym, że zawiera β-Ι,β-οΙυΚβη zwany dalej kurdlanem, lek przeciwbakteryjny (korzystnie odporny na temperaturę 80-100°C) oraz bioceramikę fosforanowo-wapniową w postaci mikroporowatych granul (HAp, HAp-TCP, TCP, HAp modyfikowany) o rozmiarze 0,1-1,0 mm i o poroPL 217 897 B1 watości otwartej 50-70%, przy czym składniki występują w ilościach (gramy na 100 g wody) ujętych proporcją o wzorze A, gdzie; x - masa kurdlanu (w g na 100 g wody), y - masa granul (w g na 100 g wody), z - masa leku (w g na 100 g wody). Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania kompozytu polegający na tym, że bioceramikę fosforanowo-wapniową w postaci mikroporowatych granul nasącza się dawką leku przeciwbakteryjnego odpornego na temperaturę 80-100° C w proporcji wyliczonej według wzoru, rozpuszczonego w wodzie w ilości równej/mniejszej od przewidzianej na wytwarzany kompozyt, następnie wysuszoną, wzbogaconą w lek bioceramikę fosforanowo-wapniową w postaci mikroporowatych granul, o rozmiarze 0,1-1,0 mm i o porowatości otwartej 50-70% (w zakresie 0,05-1,0 μm) dodaje się do wodnej zawiesiny β-1,3-glukanu zwanego dalej kurdlanem i miesza się.

Również z polskiego zgłoszenia nr PL 390 048 A znany jest sposób otrzymywania syntetycznego bioceramicznego tworzywa implantacyjnego na bazie hydroksyapatytów węglanowych, który polega na tym, że syntezę prowadzi się, dodając kroplami do zawiesiny wodnej Ca(OH)2 z równoczesnym dodatkiem roztworu soli pierwiastka modyfikującego, korzystnie magnezu, manganu, sodu, tytanu w ilości 0-0,1 Μ, roztwór (ΝΗ₄)₂ΗΡΟ₄, w którym rozpuszczono związek węglanowy, korzystnie NH4HCO3 i/lub NaHCO3 w ilości 0,05-0,25 M, będący źródłem jonów węglanowych CO3^2-, a także Na⁺wbudowujących się w strukturę hydroksyapatytu, przy czym pH środowiska reakcyjnego utrzymuje się na poziomie powyżej 10 przy użyciu amoniaku, a ilość reagentów wyjściowych jest taka, aby stosunek molowy Ca:P wynosił 1,55-1,95. Powstałą galaretowatą zawiesinę amorficznego, niestechiometrycz2- 2nego hydroksyapatytu węglanowego, w którego strukturę wbudowane są jony CO₃ ^-, ΗΡΟ4₄ ^- oraz jony pierwiastków modyfikujących, poddaje się procesowi dojrzewania, dekantuje się, odfiltrowuje, a następnie suszy i rozdrabnia, uzyskując proszek o uziarnieniu poniżej 60 μm i ewentualnie kalcynuje w temperaturze 300-500°C.

Z polskiego opisu patentowego nr PL 190 486 B1 znany jest sposób wytwarzania wysokoreaktywnych proszków fosforanów wapnia, który polega na tym, że wytrąca się jednostopniowo osady fosforanów wapnia, dodając powoli do zawiesiny Ca(OH)2 roztwór H3PO4, przy czym ilość wyjściowych reagentów jest taka, aby stosunek molowy CaO:P2O5 wynosił 1,55:1,66, pH środowiska reakcyjnego utrzymuje się w granicach 5-11, temperaturę w granicach 18-90°C. Równocześnie, intensywnie miesza się zawiesinę reakcyjną. Fosforany wapnia wytrącają się w postaci galaretowatych, amorficznych osadów, w których stosunek molowy Ca/P wynosi 1,50-1,66. Osady te poddaje się następnie procesowi dojrzewania przez kilkadziesiąt godzin, w następstwie czego ulegają przemianie w nieste2chiometryczny hydro ksyapatyt, w którego strukturze obecne są jony ΗΡΟ₄ ^-. Po odfiltrowaniu, wysuszeniu, rozdrobnieniu, praży się je w temperaturze 700-900°C, uzyskując wysokoreaktywne proszki, będące mieszaniną HAp i TCP lub monofazowy proszek TCP.

W materiałach z Vl konferencji Polskiego Towarzystwa Ceramicznego, Zakopane 2007 w publikacji pt. „Kostne cementy fosforanowo-wapniowe oparte na α TCP” przedstawiono sposób otrzymywania cementu kostnego z użyciem proszku α TCP oraz roztworu fosforanu sodu, przy czym otrzymany materiał nie jest kompozytem o wysokiej poręczności chirurgicznej i nie zawiera chitozanu.

Znany z artykułu A. Zima i in. pt. „Bioceramika TCP (α TCP, β ^Ρ, BTCP) dla ortopedii i stomatologii - otrzymywanie oraz ocena w testach in vitro” (Materiały Ceramiczne 62 1 (2010) 51-55) produkt, dotyczy innej grupy fosforanowo-wapniowych materiałów implantacyjnych, a mianowicie tzw. ceramiki spiekanej wytworzonej w wyniku wysokotemperaturowej obróbki cieplnej kształtek zaformowanych z niestechiometrycznego hydroksyapatytu.

Sposób według wynalazku polega na tym, że sporządza się 0,5-2,0% roztwór chitozanu w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 0,2-4,0% masowych, korzystnie wprowadzając w jego skład modyfikujące jony Ca²+, Mg²+ w ilości 0,005-0,03 mola w 100 g roztworu i/lub jonami ΡO₄ ³w ilości 0-0,08 mola w 100 g roztworu, a następnie tak sporządzony roztwór dodaje się do wyjściowego proszku fosforanu trójwapniowego [α TCP = α Ca3(PO4)2] w ilości 0,4-0,7 ml/g, aby zapewnić otrzymanie masy o plastycznej konsystencji.

W innej wersji materiał kompozytowy otrzymuje się w ten sposób, że sporządza się 0,5-2,0% roztwór chitozanu w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 0,2-4,0% masowych, korzystnie wprowadzając w jego skład modyfikujące jony Ca²⁺, Mg²⁺ w ilości 0,005-0,03 mola w 100 g roztworu

3i/lub jony ΡO₄ ^- w ilości 0-0,08 mola w 100 g roztworu, a następnie tak sporządzony roztwór dodaje się do mieszaniny mikroporowatych granul hydroksyapatytowych o wielkości 0,2-1,0 mm w ilości 40-70% masowych, z proszkiem α TCP= α Ca3(PO4)2 w ilości 30-60% masowych, przy czym stosunek ilościowy roztworu do fazy stałej wynosi 0,3-0,8 ml/g, otrzymując spoistą masę, dającą się przenosić do miejsca implantacji i tworzącą po związaniu półsztywny, a po stwardnieniu sztywny implant.

PL 217 897 B1

Otrzymane tworzywo na bazie α TCP stanowi materiał kompozytowy, składający się z amorficznego hydroksyapatytu (będącego produktem hydrolizy α TCP) oraz chitozanu - składnika organicznego o wysokiej biozgodności podlegającego resorpcji w żywym organizmie. Po wprowadzeniu mikroporowatych granul fosforanowo-wapniowych materiał wzbogaca się w krystaliczny hydroksyapatyt (HAp). Zawartość jonów Ca w roztworze chitozanu przyspiesza proces transformacji α TCP do hydroksyapatytu, którego obecność w tego rodzaju materiałach warunkuje ich wysoką biozgodność. Obecność chitozanu wpływa natomiast na parametry wytrzymałościowe kompozytowych materiałów implantacyjnych po związaniu.

P r z y k ł a d 1

Próbkę wysokoreaktywnego proszku α TCP w ilości 2 g łączy się z 1 ml 1% roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 3% mas. modyfikowanego jonami Ca²⁺ w ilości 0,02 mola w 100 g roztworu i miesza w ciągu 1 minuty do uzyskania jednorodnej mieszanki o konsystencji plastycznej masy, którą można łato formować przez następne 3 minuty. Masa ta wiąże i twardnieje w ciągu 15 minut. Uzyskany materiał charakteryzuje się mikroporowatą strukturą (pory poniżej 0,5 μm) o porowatości otwartej rzędu 40% i wytrzymałości na ściskanie około 15 MPa.

P r z y k ł a d 2

Wysokoporowate granule o wielkości 0,2-0,4 mm, otrzymane na bazie mikroporowatego tworzywa hydroksyapatytowego o porowatości otwartej 64% i jednomodalnym rozkładzie porów w zakresie 0,05-0,15 μm miesza się ze spoiwem w postaci proszku α TCP w stosunku masowym 1:1. Roztwór chitozanu o stężeniu 1% mas. w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 1% mas. dodaje się do granul pokrytych proszkiem spoiwa w ilości 0,62 ml/g. Po wymieszaniu składników w ciągu jednej minuty otrzymuje się plastyczną masę, dającą się łatwo formować i łatwo przenosić do miejsca implantacji. Materiał wiąże i twardnieje w ciągu 6-15 minut. Po stwardnieniu jego wytrzymałość na ściskanie wynosi 9 MPa.

Specyficzne własności zastosowanych granul: ich wysoka zdolność sorpcyjna (nasiąkliwość ₂ powyżej 55%), rozwinięcie powierzchni wewnętrznej rzędu 30 m²/g umożliwiają wprowadzenie leków do kompozytu. Preparat otrzymany sposobem według wynalazku może więc być wykorzystany jako nośnik leków. Spoiwo łączące granule w otrzymanym kompozycie, charakteryzuje się mikroporowatą strukturą o średnicy porów poniżej 0,5 μm i porowatości otwartej rzędu 38%, co umożliwia przepływ płynów ustrojowych i uwalnianie leków z implantu.

Claims

1. Sposób otrzymywania opartych na fosforanie trójwapniowynn α TCP kompozytowych materiałów implantacyjnych o wysokiej poręczności chirurgicznej zawierających chitozan, znamienny tym, że sporządza się 0,5-2,0% roztwór chitozanu w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 0,2-4,0% masowych, korzystnie dodając do jego składu modyfikujące jony Ca²⁺, Mg²⁺ w ilości 0,005-0,03

3mola w 100 g roztworu i/lub jony ΡO₄ ^- w ilości 0-0,08 mola w 100 g roztworu, a następnie tak sporządzony roztwór dodaje się do wyjściowego proszku fosforanu trójwapniowego [α TCP = α Ca3(PO4)2] w ilości 0,4-0,7 ml/g aby zapewnić otrzymanie masy o plastycznej konsystencji.

2. Sposób otrzymywania opartych na α TCP kompozytowych materiałów implantacyjnych o wysokiej poręczności chirurgicznej zawierających chitozan i hydroksyapatyt, znamienny tym, że sporządza się 0,5-2,0% roztwór chitozanu w wodnym roztworze kwasu octowego o stężeniu 0,2-4,0% masowych, korzystnie wprowadzając w jego skład modyfikujące jony Ca²⁺, Mg²⁺ w ilości 0,005-0,03 mola

3w 100 g roztworu i/lub jony ΡO₄ ^- w ilości 0-0,08 mola w 100 g roztworu, a następnie tak sporządzony roztwór dodaje się do mieszaniny mikroporowatych granul hydroksyapatytowych wielkości 0,2-1,0 mm w ilości 40-70% masowych, z proszkiem fosforanu trójwapniowego [α TCP = α Ca3(PO4)2] w ilości 30-60% masowych, przy czym stosunek ilościowy roztworu do fazy stałej wynosi 0,3-0,8 ml/g, otrzymując spoistą masę, dającą się przenosić do miejsca implantacji i tworzącą po związaniu półsztywny, a po stwardnieniu sztywny implant.