PL212624B1

PL212624B1 - Chiralny hydroksykarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL212624B1
Application number: PL388491A
Authority: PL
Inventors: Stanislaw Lochynski; Kamila Gajcy; Daniel Strub
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2009-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2012-10-31
Also published as: PL388491A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny hydroksykarbaminian dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania chiralnego hydroksykarbaminianu dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym.

Nowy chiralny hydroksykarbaminian dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylokarbaminianem benzylu, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną.

Sposób wytwarzania (-)-[(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylokarbaminianu benzylu o wzorze 1 polega na tym, że acetoksykarbaminian w postaci octanu (+)-[(1S,3R)-3-({(benzyloksy)-karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]-metylu, poddaje się reakcji hydrolizy w obecności metanolu oraz węglanu potasu w temperaturze pokojowej, korzystnie przez 3,5 godziny, przy czym przebieg reakcji kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po całkowitym przereagowaniu acetoksykarbaminianu, mieszaninę reakcyjną traktuje się chlorkiem amonu, a następnie poddaje ekstrakcji z octanem etylu. Uzyskaną po ekstrakcji fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje się w rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, przy użyciu techniki vacuum, na suchej kolumnie z silikażelem (DCVC), stosując eluent heksan:aceton w gradiencie polarności od 100:0.

W syntezie organicznej powszechnie stosuje się reakcję hydrolizy, ale zgodnie ze sposobem według wynalazku, hydrolizę prowadzi się w obecności roztworu K2CO3 w metanolu, co pozwala na stereoselektywną hydrolizę grupy acylowej z zachowaniem zablokowanej grupy aminowej w acetoksykarbaminianie.

Hydroksykarbaminian dimetylocyklopropanu znajduje zastosowanie w otrzymywaniu usztywnionych, niebiałkowych aminokwasów, istotnych komponentów wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym.

Sposób według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.

W jednoszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną oraz mieszadło magnetyczne umieszcza się 0.31 g (1.015 mola) acetoksykarbaminianu (o czystości 99.6%) i 10 ml roztworu węglanu potasu w metanolu (1.69 mg/ml). Całość miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej. Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, użytej w proporcji 2:1, kontroluje się przebieg reakcji. Po upływie 3.5 godziny obserwuje się całkowite przereagowanie substratu. Reakcję kończy się poprzez dodanie do mieszaniny reakcyjnej 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, którą z kolei miesza się dodatkowo przez 10 minut na mieszadle magnetycznym, a następnie ekstrahuje się czterokrotnie octanem etylu, porcjami po 50 ml. Odrzucone warstwy wodne sprawdza się na obecność hydroksykarbaminianu za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu ekstrakcji połączone warstwy organiczne suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie oddestylowuje się octan etylu i metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną z wydajnością 97% surową hydroksyloaminę w ilości 0.26 g, oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, przy użyciu techniki vacuum, na suchej kolumnie z silikażelem (DCVC), stosując eluent heksan:aceton w gradiencie polarności od 100:0 do 80:20. W każdej kolejnej 100 ml porcji eluentu zmniejsza się o jedną część objętości zawartość heksanu i o tyle samo zwiększa się zawartość acetonu w eluencie.

Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne: [a]D²⁴ - +6.7° (1.75 CHCI3); nD²⁴ = 1.5160;

IR (film, cm^-1): 3335(s), 2947(s), 1699(vs), 1532(vs), 1255(vs), 1018(s), 698(s);

¹H NMR (CDCl3, δ, ppm): 0.71-0.78 (m, 1H, przy C-4), 0.85-0.91 (m, 1H, przy C-2), 0.93 i 1.00 (2s, 6H, przy C-8 i C-9), 3.03 (dd, J=14.1, 9.4 Hz, 1H, przy C-5), 3.34 (dd, J=14.3, 5.2 Hz, 1H, przy C-5), 3.46 (dd, J=12.5, 9.7 Hz, 1H, przy C-1), 3.79 (dd, J=11.7, 5.8 Hz, 1H przy C-1), 5.02 (s, 2H, przy C-9), 7.22-7.28 (m, 5H, przy C-11, C-12, C-13, C-14, C-15);

¹³C NMR (CDCl3, δ, ppm): 14.98 (C-7), 18.34 (C-3), 26.88 (C-4), 28.67 (C-2), 28.88 (C-6), 37.45 (C-5), 59.04 (C-1), 66.79 (C-9), 128.05 (C-11 i C-15), 128.14 (C-12 i C-14), 128.52 (C-13), 136.60 (C-10), 156.83 (C-8).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chiralny hydroksykarbaminian dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylo-karbaminianem benzylu o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania chiralnego hydroksykarbaminianu dimetylocyklopropanu, będącego (-)-[(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylokarbaminianem benzylu o wzorze 1, znamienny tym, że acetoksykarbaminian w postaci octanu (+)-[(1S,3R)-3-({(benzyloksy)-karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]-metylu, poddaje się reakcji hydrolizy w obecności metanolu oraz węglanu potasu w temperaturze pokojowej, a po przereagowaniu substratu mieszaninę reakcyjną traktuje się chlorkiem amonu i ekstrahuje z octanem etylu
3. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że po ekstrakcji fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalniki, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej przy użyciu techniki vacuum, na suchej kolumnie z silikażelem (DCVC), stosując eluent heksan:aceton w gradiencie polarności od 100:0 do 80:20.
4. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się stopień przereagowania substratu przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.