PL211769B1 - Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL211769B1 PL211769B1 PL388425A PL38842509A PL211769B1 PL 211769 B1 PL211769 B1 PL 211769B1 PL 388425 A PL388425 A PL 388425A PL 38842509 A PL38842509 A PL 38842509A PL 211769 B1 PL211769 B1 PL 211769B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aminocarbonylmethyl
- chlorophenyl
- aryl
- triazine
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- OXISDMSERFAPRY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a][1,3,5]triazine Chemical compound C1=NC=NC2=NC=CN21 OXISDMSERFAPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N methanol propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- OIWAVYDCTUEOEC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,2-a][1,3,5]triazine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)NC2=NC=CN21 OIWAVYDCTUEOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-1-ol Chemical compound OC.CCCO BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi takie jak: 4-metoksylofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl oraz sposób ich otrzymywania.
W znanym stanie techniki, a w szczególności w opisie patentowym PL 190856 oraz PL 186228, występuje skondensowany układ heterocykliczny imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny otrzymany w wyniku kondensacji 1-(1-aryloimidazoli-2-yl)-3-arylomoczników z fosgenem lub chlorkiem kwasu szczawiowego. Związki zawierające ten układ wykazywały aktywność farmakologiczną w Ośrodkowym Układzie Nerwowym.
Będące przedmiotem wynalazku nowe pochodne stanowią związki 1-arylo-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi takie jak: 4-metoksylofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl.
Otrzymane według wynalazku związki charakteryzują się niską toksycznością (ponad 2000 mg/kg-1
i.p oraz jedna pochodna 774 mg/kg), wykazują wpływ na Ośrodkowy Układ Nerwowy.
Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi takie jak: 4-metoksylofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl sposobem według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionych pochodnych 1-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)-3-aminokarbonylometylomocznika o wzorze ogólnym 2, gdzie R ma wyżej podane znaczenie z karbonylodiimidazolem o wzorze ogólnym 3. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 5-7 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Po ochłodzeniu wydzielony osad odsącza się i oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z mieszaniny metanol-propanol w stosunku 1:3.
P r z y k ł a d 1 : W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 cm3 zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną umieszczono 2.61 g (0.01 mola) 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylideno)-3-aminokarbonylometylomocznika 1.6 g (0.01 mola) karbonylodiimidazolu oraz 50 cm3 dimetyloformamidu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 6 godzin. Niewielką ilość wydzielonego osadu odsączono (nieprzereagowany karbonylodiimidazol). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 20 cm3 propan-2-olu, całość ogrzano do wrzenia. Po oziębieniu wypadł osad, 1-fenylo-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny, który następnie odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-propan-2-ol (w stosunku 1:3) wzór 1. Otrzymano 1.4g (48.6% wydajności) osadu o t.t.246-249°C.
Analiza elementarna dla wzoru C13H13N5O3 (m. cz. 287.29) obliczono: %C = 54.35. %H = 4.56 %N = 24.38 oznaczono: %C = 54.63 %H = 4.82 %N = 24.55 Widmo 1H NMR (D6-DMSO, δ, ppm, TMS )
8.89-9.11 (d, 2H, NH2); 7.44-7.98 (m, 5H, CHaromat.); 4.01-4.12 (m, 2H, C4); 3.76-3.87 (m, 2H, C5); 3.46-3.58 (m, 2H, CH2)
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-arylo-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny zamieszczono w tabeli Nr 1 w pozycjach od 1 do 4.
Szczegółowe wyniki badań aktywności farmakologicznej nowych związków przeprowadzono na przykładzie 1-(4-metoksyfenylo)-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny, 1-(4-chlorofenylo)-6-amino-karbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny, 1-(2,6-dichlorofenylo)-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]-[1,3,5]triazyny.
Toksyczność ostra oznaczona jako LD50 (metoda Litchfielda i Wilcoxona) dwu badanych związków -1-(4-metoksyfenylo)-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny oraz 1-(2,6-dichlorofenylo)-6-amino-karbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny była bardzo niska, ponad 2000 mg kg-1 i.p, natomiast dla 1-(4-chlorofenylo)-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny 774 mg/kg-1 i.p. W przeprowadzonych testach badane związki zastosowane w dawce odpowiadającej 1/10 LD50 wpływały na koordynację ruchową, ruchliwość spontaniczną i hiperatywność amfetaminową, nie zmieniały ciepłoty ciała zwierząt ani liczby epizodów potrząsania głową, nie chroniły też przed wystąpieniem drgawek pentetrazolowych. Związek 1-(2,6-dichlorofenylo)-6-aminokarbonylometylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny wykazał, nieodwracaną naloksonem, aktywność antynocyceptywną w teście „writhing”.
PL 211 769 B1
Związki przebadano w następujących testach:
- aktywność lokomotoryczną mierzono w aparatach fotoopornikowych przez 30 min jako: a) ruchliwość spontaniczną
b) hiperaktywność amfetaminową: myszom podawano podskórnie (s.c.) 5 mg/kg amfetaminy 30 min przed testem;
- temperaturę ciał a u myszy normotermicznych mierzono w odbytnicy myszy termometrem termistorowym;
- drgawki pentetrazolowe (110 mg/kg) oceniano notują c myszy, u których notowano drgawki kloniczne, toniczne oraz śmierć;
-koordynację mierzono w testach: a) pręta obrotowego b) komina;
- potrząsania głową po L-5-HTP (180 mg/kg) notowano w 6 dwuminutowych przedziałach (4-6, 14-16, 24-26, 34-36,44-46, 54-56 min);
- aktywność antynocyceptywną oceniano w teście „przeciągania”, gdzie notowano ilość epizodów przeciągania przez 10 min, rozpoczynając 5 min po dootrzewnowym podaniu 0.6% roztworu kwasu octowego;
- wpływ naloksonu (5 mg/kg) na antynocyceptywne efekty związków oceniano w teście przeciągania”
PL 211 769 B1
PL 211 769 B1
Claims (3)
1. Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo[1,2-a]-[1,3,5]triazyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi takie jak: 4-metoksylofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi, takie jak 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, znamienny tym, że odpowiednie 1-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)-3-aminokarbonylo-metylomocznika o wzorze ogólnym 2, gdzie R ma wyżej podane znaczenie kondensuje się z karbonylodiimidazolem o wzorze ogólnym 3, przy czym kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres co najmniej 5-7 godzin, a po zakończonej reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś wydzielony osad po ochłodzeniu odsącza się i oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego.
3. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny metanol-propan-2-ol w stosunku 1:3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388425A PL211769B1 (pl) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388425A PL211769B1 (pl) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL211769B1 true PL211769B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=46383974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388425A PL211769B1 (pl) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211769B1 (pl) |
-
2009
- 2009-06-30 PL PL388425A patent/PL211769B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0389352B1 (fr) | Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI66861B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n,n2-disubstituerade propylendiaminer med antihypertensiv verkan | |
| PL221813B1 (pl) | Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
| TWI840423B (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| CA2660441A1 (en) | Imidazole amines as inhibitors of .beta.-secretase | |
| EP2280955A2 (en) | Crystalline form of 6-ý(4s)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl¨pyridazin-3-amine | |
| Siddiqui et al. | Design, Synthesis, and In‐Vivo Pharmacological Screening of N, 3‐(Substituted Diphenyl)‐5‐phenyl‐1H‐pyrazoline‐1‐carbothioamide Derivatives | |
| PL211769B1 (pl) | Nowe pochodne 1-arylo-6-aminokarbonylometylo imidazo [1,2-a] [1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP5302214B2 (ja) | Ｔｒｐｖ１受容体拮抗薬としてのｏ−置換ジベンジル尿素誘導体 | |
| AU2023216305A1 (en) | N3-substituted uracil compounds as trpa1 inhibitors | |
| MX2008011044A (es) | Derivados de cromano. | |
| WO2023150591A2 (en) | Pyridazinone compounds as trpa1 inhibitors | |
| JP2008523155A (ja) | ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用 | |
| PL219640B1 (pl) | Pochodne 1,6-dipodstawione imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
| PL211768B1 (pl) | Nowe pochodne 1-arylo 6-podstawione imidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
| WO2025014922A1 (en) | Bicyclic and monocyclic trpa1 inhibitors | |
| WO2024163333A1 (en) | Bicyclic imide compounds as trpa1 inhibitors | |
| EP2260034A1 (en) | Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-beta-carbolin-3-carboxylic acid esters | |
| JP2026503850A (ja) | Ｔｒｐａ１阻害剤としての二環式イミド化合物 | |
| CN119899183A (zh) | Pkmyt1抑制剂及其应用 | |
| KR101868438B1 (ko) | 아미드 유도체의 제조방법 | |
| Shiba et al. | Synthesis of new 2-propenoyiamides and 3-H-Quinazolin-4-one derivatives | |
| PL213806B1 (pl) | Pochodne 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylideno)-3-etoksykarbonylometylomocznika i sposób ich wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20120306 |