PL210751B1 - Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej - Google Patents
Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnejInfo
- Publication number
- PL210751B1 PL210751B1 PL380606A PL38060606A PL210751B1 PL 210751 B1 PL210751 B1 PL 210751B1 PL 380606 A PL380606 A PL 380606A PL 38060606 A PL38060606 A PL 38060606A PL 210751 B1 PL210751 B1 PL 210751B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nogo
- fragment
- protein
- seq
- patients
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 14
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 title 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims description 73
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims description 73
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 28
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 26
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 108010064578 myelin proteolipid protein (139-151) Proteins 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 208000000288 neurosarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108700003486 Jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027259 Meningitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023181 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700037638 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025247 Neurogenic locus notch homolog protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- -1 Nogo-R Proteins 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700037966 Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000022971 Tuberculous meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000033630 chronic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000005937 cranial nerve palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000001223 meningeal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób diagnozowania lub leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej oraz preparaty stosowane w tych sposobach. Wynalazek znajduje zastosowanie w medycynie.
Opis stanu techniki
Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Deficyty neurologiczne stopniowo narastają i choroba nieodwracalnie prowadzi do trwałego inwalidztwa. SM do niedawna było uznawane za chorobę, w której dochodzi do uszkodzenia osłonki mielinowej, jednak ostatnio zwrócono uwagę na uszkodzenie aksonów (wypustek komórek nerwowych odpowiedzialnych za przekazywanie sygnału) przy zachowaniu prawidłowej mieliny (prawidłowo wyglądająca istota biała NAWM). Patologia aksonalna uważana jest za ważny element patologiczny choroby, odpowiedzialny m.in. za powstawanie nieodwracalnych zmian i trwałych zmian neurologicznych co stanowi najważniejszą cechę choroby.
Do rozpoznania SM wykorzystuje się kryteria kliniczne (McDonald i wsp., Annals of Neurology, 2002) oraz pomocniczo wyniki wielu testów immunologicznych (w tym również płynu mózgowo-rdzeniowego) i wyniki badania rezonansu magnetycznego. Jednak wyniki te są niespecyficzne i mają jedynie wartość pomocniczą w diagnozowaniu SM. Istnieje więc potrzeba wykorzystania dokładniejszej metody diagnozy SM.
Białka z rodziny Nogo należą do rodziny białek reticulon. Ich pierwsze opisy związane są z opisem białka hamującego regenerację aksonów w ośrodkowych układzie nerwowym, po ich mechanicznym uszkodzeniu. Brak zdolności regeneracyjnej jest charakterystyczny dla ośrodkowego układu nerwowego w przeciwieństwie do obwodowego układu nerwowego, gdzie dochodzi do „odbudowania uszkodzonego aksonu. Jednym z białek odpowiedzialnych za hamowanie regeneracji w ośrodkowym układzie nerwowym jest Nogo-A. Do tej pory opisano trzy formy białka Nogo: A, B i C. Opisano, że Nogo-A występuje przede wszystkim w oligodendrocytach, komórkach glejowych produkujących mielinę oraz w obrębie osłonki mielinowej (która jest uszkadzana w przebiegu SM). Nogo-B występuje powszechnie w organizmie, a Nogo-C przede wszystkim w komórkach mięśniowych. Wszystkie formy Nogo (A,B,C) mają wspólny region tzw. Nogo-66, który hamuje regenerację aksonów poprzez niedawno opisany receptor. Nogo-A, występujące w oligodendrocytach ma charakterystyczny fragment tzw. amino-Nogo, który nie występuje w pozostałych formach Nogo i również hamuje regenerację aksonów.
W opisie US 2003000437931 przedstawiono sposób diagnozowania próbki biologicznej, np. krwi z białkiem Nogo skłonności zachorowania na choroby psychiczne np. schizofrenie. W omawianym zgłoszeniu test diagnostyczny wykorzystuje polimorfizm białka Nogo-A w jego specyficznym regionie.
Białko Nogo-A posiada również zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych. W WO2004US0015387 przedstawiono metodę polegającą na podawaniu epitopów Nogo-A w celu wywołania ochronnej odpowiedzi immunologicznej.
Mimo wyżej wspomnianych zastosowań nadal istnieje potrzeba testu diagnostycznego na skłonność na zachorowanie na SM oraz jego leczenia.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest izolowany fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 kDa i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu FSKLAREYTDLEVSHKSE odpowiadającą aminokwasom od 882 do 899 Nogo A (SEQ ID No.1). Kolejnym przedmiotem wynalazku jest także izolowana cząsteczka polinukleotydu kodującego fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 kDa i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No.1.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest cząsteczka polinukleotydu kodującego polipeptyd
SEQ ID No. 1.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej, charakteryzujący się tym, że w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego pacjenta bada się obecność fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 kDa i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No.1,
PL 210 751 B1 przy czym jego obecność świadczy o występowaniu stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
Korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że do wykrywania obecności fragmentu białka Nogo-A stosuje się przeciwciało specyficzne wobec tego fragmentu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania przeciwciała do wykrywania lub leczenia stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej obejmujący immunizację ssaka specyficznym antygenem oraz izolację przeciwciał specyficznych wobec stosowanego antygenu, charakteryzujący się tym, że do immunizacji stosuje się fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 kDa i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1 albo fragment tego białka zawierający SEQ ID No. 1, korzystnie peptyd składający się z SEQ ID No. 1. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest przeciwcia ł o otrzymane sposobem wedł ug wynalazku do stosowania w diagnostyce lub terapii stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwciała specyficznego wobec fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 kDa i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1 albo przeciwciała specyficznego wobec fragmentu tego białka zawierającego SEQ ID No. 1 do wytwarzania preparatu do leczenia lub diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
Korzystnie, stosowane przeciwciało jest specyficzne wobec peptydu składającego się z SEQ ID No.1.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 kDa i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1 albo fragmentu tego białka zawierającego SEQ ID No. 1 do wytwarzania preparatu do leczenia lub diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
Korzystnie, stosowany fragment białka jest peptydem składającym się z SEQ ID No. 1.
Reasumując należy stwierdzić, że wynalazek dotyczy wykorzystania identyfikacji fragmentu białka Nogo w płynie mózgowo-rdzeniowym w diagnostyce lub leczeniu stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej. Wynalazek opiera si ę na nieoczekiwanym stwierdzeniu obecności fragmentu białka Nogo A o masie 20 kDa wyłącznie w płynach mózgowo-rdzeniowych chorych na stwardnienie rozsiane i chorych na polineuropatie zapalno-demielinizacyjną. W wielu innych grupach chorobowych nie stwierdzono występowania tego białka i jego fragmentów w płynach mózgowo-rdzeniowych. Fragment białka Nogo występuje we wszystkich klinicznych postaciach stwardnienia rozsianego oraz u pacjentów w różnej fazie aktywności choroby dlatego może stanowić dogodny biomarker choroby. Jego występowanie nie zależy od czasu trwania choroby i nasilenia niesprawności. Jest to pierwszy marker diagnostyczny stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej. W znanych metodach rozpoznanie choroby stawiane jest na podstawie objawów klinicznych i wyników badania rezonansem magnetycznym w przypadku stwardnienia rozsianego i badań elektroneurograficznych i elektromiograficznych w przypadku polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej. Natomiast w metodzie według wynalazku bada się obecność fragmentu białka Nogo w płynie mózgowo-rdzeniowym, co stanowi istotę ujawnianego testu diagnostycznego obu tych chorób.
Skrócony opis figur
W celu uzupełnienia zgłoszenia opis przedmiotowego wynalazku został wzbogacony następującymi figurami:
Fig. 1. Przewidywane struktury białek rodziny Nogo. Pełnej długości Nogo-A obejmuje N-końcowy fragment określany jako amin-Nogo oraz fragment Nogo-66. (Chen et al. Nature, 2000; 403:434-439).
Fig. 2. A) Western blot próbek płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) pacjentów cierpiących na SM (ścieżki 1-3) i pacjentów należących do grup kontrolnych (ścieżki 4-6). Obserwowano wykrywanie fragmentu Nogo A o masie cząsteczkowej około 20 kDa za pomocą komercyjnie dostępnego przeciwciała (Santa Cruz, sc 11032) specyficznego wobec N-końca Nogo A w próbkach pochodzących od pacjentów cierpiących na SM i brak tego białka w próbkach pochodzących od pacjentów kontrolnych. B) Nie stwierdzano obecności fragmentu Nogo A w próbkach CSF od pacjentów SM nie zawierających pierwotnych przeciwciał (ścieżka 1) lub zawierających peptyd blokujący Nogo A (ścieżka 2) oraz stwierdzano brak inhibicji sygnału w wyniku wcześniejszej próby absorpcji przeciwciał specyficznych wobec Nogo-A innymi peptydami blokującymi, mianowicie: Notch-1 (ścieżka 3), Notch-3 (ścieżka 4), Jagged-1(ścieżka 5), PLP 139-151 (ścieżka 6), PLP 178-191 (ścieżka 7), MBP 87-99 (ścieżka 8), MOG 35-55 (ścieżka 9) oraz pełnej długości białkiem MBP (ścieżka 10). C) Brak immunoreaktywności próbek CSF od pacjentów SM i kontrolnych z przeciwciałem specyficznym wobec Nogo skierowanymi
PL 210 751 B1 do C-końca tego białka. D) Nogo-R w próbkach CSF od pacjentów cierpiących na SM i kontrolnych. Dwa wyższe prążki świadczą o niespecyficznym wiązaniu drugiego przeciwciała obserwowanego we wszystkich próbkach CSF włącznie z kontrolnymi, które nie jest eliminowane poprzez kontaktowanie z pierwszym przeciwciał em albo peptydem blokuj ą cym. E) Brak wykrywania MAG, MOG, MBP w próbkach CSF od pacjentów SM. F) Brak wykrywania MAG, MOG i MBP w próbkach CSF od pacjentów kontrolnych. G.) Western blot próbek CSF pacjentów SM (ścieżki 1-3) i kontrolnych (ścieżki 4-6). Obserwowano wykrywanie fragmentu Nogo A o masie cząsteczkowej około 20 kDa za pomocą przeciwciała (Chemicon AB5888) rozpoznającego cząsteczkę Nogo A w próbkach pochodzących od pacjentów MS, oraz brak detekcji u pacjentów kontrolnych. Fig.3. Western błot homogenatów tkanki mózgowej chorych na SM i innych. A) 20 kDa fragment Nogo A jest obecny w tkankach pochodzących od pacjentów SM (ścieżki 1 i 2), lecz nie w tkankach od innych (kontrolnych) pacjentów (ścieżka 3 i 4), przy czym inne fragmenty Nogo-A o wyższym ciężarze cząsteczkowym są obecne w tkankach pacjentów SM i tkankach kontrolnych. W próbkach, do których nie poddawano pierwszego przeciwciała nie wykrywano żadnego z fragmentów Nogo A włącznie z fragmentem 20 kDa (ścieżki 5,6), podobne wyniki obserwowano w próbkach, do których dodawano peptyd blokujący przeciwciało (ścieżki 7,8). Fragment Nogo A o masie około 20 kDa wykrywano również w mózgach pacjentów z SM różnymi przeciwciałami króliczymi specyficznymi wobec Nogo A produkowanymi przez Chemicon (ścieżka 9) i nie był obserwowany w próbkach mózgów kontrolnych (ś cież ka 10). B) Wszystkie trzy izoformy Nogo A, B i C zostały zidentyfikowane przeciwciałem specyficznym wobec C-końca cząsteczki Nogo w próbkach tkanki mózgowej pacjentów z SM i kontrolnych. C) Nogo-R jest obecny w próbkach tkanki od pacjentów SM i kontrolnych.
Szczegółowy opis wynalazku
W związku z brakiem regeneracji aksonów w mózgach chorych na SM, sprawdzono występowanie białek z rodziny Nogo w płynach mózgowo-rdzeniowych chorych na stwardnienie rozsiane. W tym celu wykorzystano metodę Western blot z wykorzystaniem dwóch przeciwciał firmy Santa-Cruz rozpoznających 1.) fragment charakterystyczny dla Nogo-A (Santa Cruz, sc-11032) i 2.) fragment wspólny dla wszystkich form Nogo (Santa Cruz sc-11033). W płynach mózgowo-rdzeniowych chorych na SM stwierdzono występowanie fragmentu 20 kDa (94% płynów chorych na SM) rozpoznawanego przez przeciwciało przeciwko Nogo A (Santa Cruz, sc-11032), którego nie znaleziono w płynach mózgowo-rdzeniowych chorych z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego z innych przyczyn niż stwardnienie rozsiane, w tym w chorobach zapalnych (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu), degeneracyjnych (choroba Creutzfelda-Jakoba), w chorobie niedokrwiennej mózgu (udary). Identyczny fragment Nogo A występował w lizatach mózgów chorych na SM (uzyskanych z materiału autopsyjnego), ale nie był obecny w lizatach mózgów kontrolnych. Wyniki te dają podstawę do twierdzenia, iż fragment ten powstaje bezpośrednio w mózgu chorych na SM. Tak restrykcyjne występowanie fragmentu pochodzącego z Nogo-A w płynach mózgowo-rdzeniowych chorych na SM stwarza możliwość wykorzystania tej metody w diagnostyce SM. Przebadano ponad 80 płynów mózgowo-rdzeniowych chorych na SM i ponad sto płynów kontrolnych. Bardzo wysoka swoistość występowania Nogo-A w płynie chorych na SM (94% v. 0) stwarza jednoznaczne podstawy dla wykorzystania badania obecności tego białka w diagnostyce SM.
Obecność fragmentu Nogo-A w płynie mózgowo-rdzeniowym może również tłumaczyć brak regeneracji aksonów w ogniskach chorobowych SM w mózgu. Dlatego możliwe jest również wykorzystanie tego fragmentu białka Nogo-A do stworzenia blokerów wolnego Nogo-A co powinno prowadzić do zahamowania uszkodzenia aksonalnego i zwiększonej regeneracji zmian chorobowych w SM. Takie działanie blokerów Nogo-A umożliwiłoby nowe metody leczenia SM, a w związku z tym ograniczenie inwalidztwa chorych na SM.
Reasumując należy uznać, że stwierdzone swoiste występowanie fragmentu rozpuszczalnego Nogo-A w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych na SM umożliwia wykorzystanie oznaczania obecności tego fragmentu Nogo-A jako testu diagnostycznego SM oraz zastosowanie blokerów fragmentu Nogo-A jako metody leczenia SM.
P r z y k ł a d y
W doświadczeniach używano kozich przeciwciał anty-Nogo (sc-11033), anty-Nogo-A (sc-11032), anty-Nogo-66 receptor (Nogo-R), anty-MAG i anty-MOG; anty-kozich przeciwciał związanych z HRP, anty-króliczych przeciwciał związanych z HRP; blokujących peptydów oraz przeciwciał anty-Notch-1, anty-Notch-3 i anty-Jagged zakupionych w firmie Santa Cruz (Santa Cruz, CA); przeciwciała rozpoznające białko zasadowe mieliny (myelin basie protein - MBP) były zakupione w firmie Sigma (Sigma,
PL 210 751 B1
Poznań, Polska). W firmie Chemicon (Chemicon, CA, USA) zakupiono królicze inne przeciwciało rozpoznające Nogo-A (AB5888). Peptydy PLP139-151 i 178-191, peptyd MBP 87-99, peptyd MOG 35-55 zostały zsynetyzowane w Albert Einstein College of Medicine, New York, a białko MBP zakupione w Sigmie; wszystkich tych odczynników uż yto do blokowania przeciwciał a anty-Nogo-A. Przeciwciał o anty-Nogo rozpoznaje C-końcowy peptyd, wspólny dla wszystkich izoform Nogo A, B i C. Przeciwciało anty-Nogo-A rozpoznaje N-końcowy region Nogo-A, charakterystyczny tylko dla izoformy.
Zgromadzono i poddano badaniom płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) 114 chorych na SM, 115 chorych na inne choroby neurologiczne (OND), 18 chorych na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i 11 pacjentów z klinicznie izolowanym zespołem (CIS). Próbki PMR wstępnie odwirowywano (6000 rpm) a następnie zamrażano w -80°C do czasu badania. Poziom białka w każdej próbce oceniano przy pomocy urządzenia GeneQuant (Pharmacia), i tę samą ilość białka (3 μg) nanoszono na kanał i poddawano elektroforezie.
Wszyscy pacjenci z rozpoznanym SM spełniali kryteria McDonald dla klinicznie pewnego SM. Pacjentów podzielono na 2 grupy pacjentów z przebiegiem choroby: 1. z rzutami (RR-MS) (n=103) i 2. wtórnie przewlekle postępującym (SP-MS) (n=11). Wśród chorych na SM postać RR 33 badano w trakcie rzutu. 31 chorych miało zmiany w badaniu rezonansu magnetycznego MRI na krótko przed pobraniem PMR, a 13 z nich wzmacniające się po podaniu kontrastu. Średni wiek chorych na SM-RR wynosił 35·4±9·2 lat a średni okres trwania choroby 5·2±3·9 lat. Średni stopień niesprawności chorych wynosił 3·5-2dw skali EDDS. Średni wiek chorych na SM -SP wynosił 44·2 ± 5·9 lat a średni okres trwania choroby 7·8±4·5 lat. Średni stopień niesprawności chorych wynosił 3·75±1·0 w skali EDDS. W grupie chorych z CIS było 11 pacjentów a średnia wieku wynosiła 25±2,7 lat; klinicznymi objawami w tej grupie było pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego, uszkodzenie rdzenia, i inne izolowane objawy neurologiczne. Średni wiek chorych z zapaleniem opon-mózgowo rdzeniowych wynosił 41±13 lat a u jednego chorego rozpoznano gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, u 4 bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, u 3 zapalenie mózgu wywołane przez arbowirusy, i u 10 zapalenie mózgu wywołane przez inne wirusy. Średni wiek w grupie chorych na OND wynosił 47±21 lat, a u pacjentów rozpoznano ostre bóle głowy po wykluczeniu krwotoku podpajęczynówkowego (49), udar niedokrwienny (35), zespoły bólowe kręgosłupa (17), chorobę Creuzfeldt-Jakob (3), padaczkę (3), porażenie nerwów czaszkowych (8) przewlekłą polineuropatię (7) i zespół Device'a (3). W grupie chorych na inne choroby autoimmunologiczne przebiegające z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego było 2 chorych ze zdiagnozowaną chorobą Behcet'a, 4 chorych z toczniem układowym - SLE, 3 chorych z zapaleniem naczyń mózgowych i 1 chory z neurosarkoidozą.
Tkankę mózgową uzyskano z autopsji 3 chorych na SM (2 kobiety i 1 mężczyzna) i 2 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu (1 kobieta i 1 mężczyzna).
Do oceny metodą Western biot użyto fragmentów ze zmian demielinizacyjnych potwierdzonych oceną mikroskopową barwienia hematoksyliną i eozyną skrawków. Do oceny Western blot, 10 g fragmenty tkanki mózgowej były homogenizowane w 40 ml hipotonicznego buforu (30 mM NaHCO3 and 0,5 mM PMSF, pH 7,1), i odwirowywane 100,000 x g. Poziom białka oceniano przy pomocy urządzenie GeneQuant (Pharmacia), i tę samą ilość białka nanoszono na kanał i poddawano elektroforezie i ocenie Western blot.
Białka z lizatów tkankowych, jak i z PMR, były rozdzielane na żelu poliakrylamidowym SDS-PAGE, i przenoszone na membranę PVDF, blokowane 5% mlekiem w PBS-Tween 20 przez noc w temperaturze 4°C. Membranę wywoływano pierwszorzędowymi przeciwciałami przeciwko Nogo, Nogo-A, Nogo-R, MAG, MOG oraz MBP ^g/ml in 5% NFDM in PBS-Tween) przez 1 h. W eksperymentach z blokowaniem przeciwciało anty-Nogo-A inkubowano z peptydem blokującym przez 2h w temperaturze pokojowej i dopiero używano go do wywoływania membrany. Po kilkukrotnym płukaniu membranę inkubowano z drugorzędowym przeciwciałem przez 1 h. Po ponownym kilkukrotnym płukaniu membranę wywoływano ECL Plus i chemiluminescencje oceniano na kamerze.
Do oceny istotności statystycznej użyto testu Fishers'a.
Wyniki opisanych eksperymentów obrazujących realizację zastrzeganych aspektów wynalazku podsumowano w poniższej tabeli oraz na figurach 1-3.
PL 210 751 B1
T a b e l a 1
Obecności fragmentu białka Nogo-A według wynalazku w CSF od różnych grup pacjentów, badane techniką Western blot
| Pacjenci | Nogo-A | |
| wynik pozytywny | wynik negatywny | |
| SM | 110 | 4 |
| CIS (zespół izolowany klinicznie) | 11 | 0 |
| Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych | 0 | 18 |
| ostre bóle głowy po wykluczeniu krwotoku podpajęczynówkowego | 0 | 49 |
| choroba Creuzfeldt-Jakob | 0 | 3 |
| padaczka | 0 | 3 |
| zespoły bólowe kręgosłupa | 0 | 17 |
| udar niedokrwienny | 0 | 35 |
| porażenie nerwów czaszkowych | 0 | 8 |
| choroba Behce'a | 0 | 2 |
| toczeń układowy SLE | 0 | 4 |
| zapalenie naczyń mózgowych | 0 | 3 |
| neurosarkoidoza | 0 | 1 |
| CIDP | 0 | 7 |
| Zespół Devic'a | 0 | 3 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Izolowany fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 000 i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1.
- 2. Izolowana cząsteczka polinukleotydu kodującego fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 000 i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1.
- 3. Cząsteczka polinukleotydu kodującego polipeptyd SEQ ID No. 1.
- 4. Sposób diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej, znamienny tym, że w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego pacjenta bada się obecność fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 000 i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1, przy czym jego obecność świadczy o występowaniu stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że do obecności fragmentu białka Nogo-A stosuje się przeciwciało specyficzne wobec tego fragmentu.
- 6. Sposób otrzymywania przeciwciała do wykrywania lub leczenia stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej obejmujący immunizację ssaka specyficznym antygenem oraz izolację przeciwciał specyficznych wobec stosowanego antygenu, znamienny tym, że do immunizacji stosuje się fragment białka Nogo-A posiadający masę cząsteczkową 20 000 i posiadający sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1 albo fragment tego białka zawierający SEQ ID No. 1, korzystnie peptyd składający się z SEQ ID No. 1.
- 7. Przeciwciało otrzymane sposobem jak określono w zastrz. 6 do stosowania w diagnostyce lub terapii stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
- 8. Zastosowanie przeciwciała specyficznego wobec fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 000 i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję pepPL 210 751 B1 tydu SEQ ID No.1 albo przeciwciała specyficznego wobec fragmentu tego białka zawierającego SEQ ID No. 1 do wytwarzania preparatu do leczenia lub diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosowane przeciwciało jest specyficzne wobec peptydu składającego się z SEQ ID No. 1.
- 10. Zastosowanie fragmentu białka Nogo-A posiadającego masę cząsteczkową 20 000 i posiadającego sekwencję aminokwasową zawierającą sekwencję peptydu SEQ ID No. 1 albo fragmentu tego białka zawierającego SEQ ID No. 1 do wytwarzania preparatu do leczenia lub diagnozowania stwardnienia rozsianego lub polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stosowany fragment białka jest peptydem składającym się z SEQ ID No. 1.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380606A PL210751B1 (pl) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej |
| AT07834893T ATE534663T1 (de) | 2006-09-12 | 2007-09-12 | Verfahren und zubereitungen zur diagnose und therapie von multipler sklerose und inflammatorischer demyelinisierender polyneuroradikulitis |
| US12/310,893 US20100086539A1 (en) | 2006-09-12 | 2007-09-12 | Method and preparations for the diagnosis and therapy of multiple sclerosis and immune demyelinating polyneuropathy |
| PCT/PL2007/000065 WO2008033044A1 (en) | 2006-09-12 | 2007-09-12 | A method and preparations for the diagnosis and therapy of multiple sclerosis and immune demyelinating polyneuropathy |
| EP07834893A EP2084181B1 (en) | 2006-09-12 | 2007-09-12 | A method and preparations for the diagnosis and therapy of multiple sclerosis and immune demyelinating polyneuropathy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380606A PL210751B1 (pl) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL380606A1 PL380606A1 (pl) | 2008-03-17 |
| PL210751B1 true PL210751B1 (pl) | 2012-02-29 |
Family
ID=38925662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380606A PL210751B1 (pl) | 2006-09-12 | 2006-09-12 | Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100086539A1 (pl) |
| EP (1) | EP2084181B1 (pl) |
| AT (1) | ATE534663T1 (pl) |
| PL (1) | PL210751B1 (pl) |
| WO (1) | WO2008033044A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119768424A (zh) * | 2022-08-22 | 2025-04-04 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 特异性识别Nogo-A的抗体及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087383B2 (en) * | 2000-03-07 | 2006-08-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Nucleic acid sequences showing enhanced expression in benign neuroblastoma compared with acritical human neuroblastoma |
| CN101035803A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-12 | 耶鲁大学 | Nogo－a多肽片段、变异nogo受体－1多肽、及其应用 |
-
2006
- 2006-09-12 PL PL380606A patent/PL210751B1/pl unknown
-
2007
- 2007-09-12 AT AT07834893T patent/ATE534663T1/de active
- 2007-09-12 US US12/310,893 patent/US20100086539A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-12 EP EP07834893A patent/EP2084181B1/en not_active Not-in-force
- 2007-09-12 WO PCT/PL2007/000065 patent/WO2008033044A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE534663T1 (de) | 2011-12-15 |
| PL380606A1 (pl) | 2008-03-17 |
| WO2008033044A1 (en) | 2008-03-20 |
| US20100086539A1 (en) | 2010-04-08 |
| EP2084181A1 (en) | 2009-08-05 |
| EP2084181B1 (en) | 2011-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Niehaus et al. | Patients with active relapsing‐remitting multiple sclerosis synthesize antibodies recognizing oligodendrocyte progenitor cell surface protein: implications for remyelination | |
| Takahashi et al. | Autoantibodies and cell‐mediated autoimmunity to NMDA‐type GluRɛ2 in patients with Rasmussen's encephalitis and chronic progressive epilepsia partialis continua | |
| EP3101424B1 (en) | Diagnosis of a neuroautoimmune disease | |
| CN101606062B (zh) | 用于治疗和诊断自身免疫性脑炎或癫痫的方法和组合物 | |
| US11112407B2 (en) | Diagnosis of a neurological disease | |
| EP4332577A1 (en) | Applications of crmp2 and anti-crmp2 antibodies | |
| US11644463B2 (en) | Detection of an autoantibody | |
| US10112982B2 (en) | Detection of anti-neurochondrin autoantibody in patients with cerebellar ataxia or cerebellitis | |
| ES2828507T3 (es) | Un autoanticuerpo novedoso diagnósticamente relevante | |
| CN105579853B (zh) | 用于检测gaba(a)相关性自身免疫疾病的诊断方法和相关主题 | |
| JP4402223B2 (ja) | Ｍａファミリーポリペプチド及び抗−Ｍａ抗体 | |
| Toda et al. | Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and anti‐GFAP autoantibody in canine necrotising meningoencephalitis | |
| KR20190082100A (ko) | 보르나바이러스 감염의 진단 방법 | |
| DE102018004759A1 (de) | Diagnose einer Neuroautoimmunkrankheit | |
| US11061027B2 (en) | Materials and methods for evaluating and treating cancer | |
| JP4399593B2 (ja) | インフルエンザ脳症の検査法、及び、ヒト髄液中に発現するタンパク質からなるマーカ、診断薬、診断キット | |
| PL210751B1 (pl) | Izolowany fragment białka Nogo-A, jego zastosowanie oraz sposób diagnozowania oraz leczenia stwardnienia rozsianego i polineuropatii zapalno-demielinizacyjnej | |
| CA2960609A1 (en) | Methods to diagnose and treat multiple sclerosis via detection of altered protein components of serum | |
| CN102792163A (zh) | 作为神经系统和内分泌疾病标记的外周蛋白特异性自身抗体 | |
| US11835519B2 (en) | Autoantibodies to Septin-7 and diagnosis of neurological disease | |
| JP2025179829A (ja) | バイオマーカー、スクリーニング方法、バイオマーカーの検出方法および脱髄疾患の診断を補助する方法 | |
| JP7033840B2 (ja) | 神経自己免疫疾患の診断 | |
| CN116008535A (zh) | 抗sytl2自身抗体的试剂在制备诊断神经系统疾病的试剂盒中的应用 | |
| Miller et al. | Cross-Immunoreactivity between Bacterial | |
| Takahashi et al. | Autoantibodies and Cell-mediated Autoimmunity to NMDA-type GluRℇ2 in Patients with Rasmussen's Encephalitis and Chronic Progressive Epilepsia Partialis Continua. |