PL208674B1 - Sposób wytwarzania hydrożelowych opatrunków zawierających gentamycynę - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania hydrożelowych opatrunków zawierających gentamycynę, o kontrolowanym uwalnianiu gentamycyny.

Dotychczas znane jest przedłużanie działania gentamycyny w drodze łączenia jej z kompozytami hydroksyapatytowymi, wprowadzania jej do struktur hydrożelowych oraz do mikrogranulek.

I tak z czasopisma Journal of Controlled Release 83, 353-364, 2003 znane jest stosowanie, jako nośnika gentamycyny kompozytu wytworzonego z hydroksyapatytu, trifosforanu wapnia i poli (DL-laktydu) (Mw= 30 kDa), ewentualnie dodatkowo pokrytego ponownie poli (DL-laktydem).

Z czasopisma Biomaterials 23, 3175-31-81, 2002 i 49, 281-288, 2002 znane jest stosowanie, jako nośnika gentamycyny kompozytowych mikrosfer wytworzonych z granulek hydroksyapatytu, biodegradowanego polimeru (PMMA) i żelatyny lub chitozanu.

Znane jest także, z czasopisma Biomaterials, 701-708, 2001, wprowadzanie siarczanu gentamycyny do kompozytu wytworzonego z bioaktywnego szkła SiO2-CaO-P2O5 i polimetylometakrylanu.

Znane jest również wytwarzanie cementów kostnych zawierających gentamycynę na bazie żywic akrylowych (polimetylometakrylanu), opisane w czasopiśmie Biomaterials, 79-87, 2003.

Znane jest także wprowadzanie gentamycyny do hydro żeli wytworzonych w oparciu o kwas poliakrylowy sieciowany N,N'-metyleno bisakrylamidem i żelatynę, gdzie środkiem sieciującym był aldehyd glutarowy (czasopismo Biomaterials 24, 527-536, 2003).

Zainteresowanie budzą również aerozolowe formy gentamycyny, w których gentamycyna znajduje się w strukturze nośnika wytworzonego w postaci mikrogranulek.

Z czasopisma II Farmaco 58, 11-16, 2003-11-11 znane są granulki polimerowo-gentamycynowe, formowane w oparciu o hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylo-metylocelulozę.

Znane są także opatrunki z kolagenu oraz włókien syntetycznych, zawierające gentamycynę GARAMYCIN.

Sposób wytwarzania hydrożelowych opatrunków zawierających gentamycynę, w drodze wprowadzenia gentamycyny do nośnika hydrożelowego, według wynalazku polega na tym, że sporządza się roztwór błonotwórczy chitozanu w kwasie, korzystnie octowym, mrówkowym, mlekowym lub solnym, stosując kwas w ilości, co najmniej stechiometrycznej w stosunku do polimeru, do sporządzonego roztworu wprowadza się siarczan gentamycyny w ilości do 500 mg/g chitozanu, po czym roztwór błonotwórczy zawierający gentamycynę poddaje się działaniu kąpieli koagulującej w czasie niezbędnym do wytworzenia membrany. Jako kąpiel koagulacyjną stosuje się roztwór wodorotlenku sodu w stężonym alkoholu etylowym, o pH nie wyższym niż 9 bądź wodne roztwory węglanu sodu, węglanu amonu, kwaśnego węglanu sodu, kwaśnego węglanu amonu, o pH nie wyższym niż 9.

Użyte do koagulacji węglan sodu i kwaśny węglan sodu w środowisku kwaśnym ulegają rozkładowi z wytworzeniem chlorku sodu, który osadzając się w porach membrany wspomaga efekt dezynfekcji rany i jednocześnie umożliwia dodatkową adsorpcję wydzieliny z rany. Kwaśny węglan sodu, węglan amonu, kwaśny węglan amonu, działając jako środki koagulujące, ulegają rozkładowi z wydzieleniem dwutlenku węgla, który działa z kolei porotwórczo.

W odmianie sposobu według wynalazku do roztworu błonotwórczego, zawierającego gentamycynę, wprowadza się środek neutralizujący pH roztworu lub środek tworzący kompleksy z chitozanem, w iloś ci zapewniają cej uzyskanie neutralnego pH i utworzenie nierozpuszczalnego kompleksu. Jako środek neutralizujący pH stosuje się korzystnie wodorowęglan sodu lub glicerofosforany, zaś jako środek tworzący kompleksy z chitozanem stosuje się korzystnie poliwinylopirolidon.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się opatrunki o różnej kinetyce uwalniania gentamycyny. Stosunkowo wolne uwalnianie antybiotyku następuje z membran wytworzonych w drodze koagulacji do alkoholowego roztworu NaOH. Uwalnianie gentamycyny rozłożone w czasie kilku godzin, połączone z jednoczesną desorpcją matrycy, odbywa się z membran wytwarzanych na bazie octanu chitozanu i koagulowanych do węglanu sodu. Rozłożone w czasie kilkudziesięciu godzin uwalnianie, bez desorpcji matrycy, odbywa się z membran wytwarzanych na bazie mrówczanu chitozanu i koagulowanych do węglanu sodu. Zneutralizowanie roztworu błonotwórczego przez zastosowanie słabo zasadowego środka koagulującego będącego jednocześnie środkiem porotwórczym, w postaci kwaśnego węglanu sodu, prowadzi do otrzymania membran całkowicie uwalniających antybiotyk w ciągu 24 h. Gdy środkiem wprowadzającym jest związek tworzący kompleks z chitozanem, ilość uwalnianej gentamycyny jest niższa i wynosi około 50%.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

PL 208 674 B1

P r z y k ł a d I.

g chitozanu o masie cząsteczkowej 200 kD i stopniu deacetylacji 80% rozpuszczono w 100 ml 1,5% kwasu octowego, następnie roztwór filtrowano i do czystego roztworu wprowadzono 1 g siarczanu gentamycyny. Otrzymany roztwór błonotwórczy rozprowadzono, za pomocą aplikatora, na płaskiej powierzchni, po czym umieszczono go na 2h w kąpieli koagulacyjnej, którą stanowił 0,9% roztwór wodorotlenku sodu w alkoholu etylowym. Uformowany w ten sposób żel odmyto kilkakrotnie w 75% alkoholu etylowym.

Otrzymany opatrunek, przez pierwszych 5 godzin, uwolnił do buforu o pH = 7 około 50% antybiotyku, w ciągu następnych 24 h antybiotyk był uwalniany systematycznie z szybkością 30 μg/h.

P r z y k ł a d II.

Do 15 g chitozanu o masie cząsteczkowej 100 kD i stopniu deacetylacji 90% dodano 1,5 g poliwinylopirolidonu o masie 90 kD i całość rozpuszczono w 100 ml 2,5% kwasu octowego. Następnie dodano 2 g siarczanu gentamycyny i tak przygotowany roztwór, po przefiltrowaniu, rozprowadzono za pomocą aplikatora na płaskiej powierzchni, po czym odparowywano pod próżnią przez 24 h.

Wytworzony opatrunek uwolnił antybiotyk do buforu o pH = 7 w 70% w czasie 48 h.

P r z y k ł a d III.

g chitozanu o masie cząsteczkowej 300 kD i stopniu deacetylacji 70% rozpuszczono w 100 ml 2,5 % kwasu mrówkowego, po czym dodano 2 g siarczanu gentamycyny. Tak przygotowany roztwór, po przefiltrowaniu, rozprowadzono za pomocą aplikatora na płaskiej powierzchni i koagulowano do 5% roztworu węglanu sodu, zawierającego gentamycynę, w czasie 2 godzin.

Całkowite uwolnienie antybiotyku z wytworzonego opatrunku do buforu o pH = 7 nastąpiło w ciągu 24 h.

P r z y k ł a d IV.

g chitozanu o masie cząsteczkowej 100 kD i stopniu deacetylacji 90 % rozpuszczono w 100 ml 1,8 % kwasu solnego, po czym dodano 2 g siarczanu gentamycyny i 2 g kwaśnego węglanu sodu.

Wytworzony opatrunek, podczas uwalniania z niego antybiotyku do buforu o pH = 7, uległ spęcznieniu, a po 24 h nastąpiło całkowite uwolnienie antybiotyku.

P r z y k ł a d V.

Sporządzono roztwory 1,5 g chitozanu o masie cząsteczkowej 120 kD i stopniu deacetylacji 85% w 60 ml 0,5% kwasu solnego oraz 5 g (5-glicerofosforanu w 3 ml wody. Sporządzone roztwory umieszczono na czas 24 h w temperaturze 4°C. Następnie połączono je, dodano 1 g siarczanu gentamycyny i pozostawiono na 3h w temperaturze 4°C w celu odpowietrzenia. W końcu poddano działaniu temperatury 60°C w czasie 20 min.

Całkowite uwolnienie gentamycyny z wytworzonego opatrunku nastąpiło po 48 h.

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania hydrożelowych opatrunków zawierających gentamycynę, w drodze wprowadzenia gentamycyny do nośnika hydrożelowego, znamienny tym, że sporządza się roztwór błonotwórczy chitozanu w kwasie, korzystnie octowym, mrówkowym, mlekowym lub solnym, stosując kwas w ilości, co najmniej stechiometrycznej w stosunku do polimeru, do sporządzonego roztworu wprowadza się siarczan gentamycyny w ilości do 500 mg/g chitozanu, po czym roztwór błonotwórczy zawierający gentamycynę poddaje się działaniu kąpieli koagulującej w czasie niezbędnym do wytworzenia membrany, przy czym jako kąpiel koagulacyjną stosuje się roztwór wodorotlenku sodu w stężonym alkoholu etylowym, o pH nie wyższym niż 9 bądź wodne roztwory węglanu sodu, węglanu amonu, kwaśnego węglanu sodu, kwaśnego węglanu amonu, o pH nie wyższym niż 9.

2. Sposób wytwarzania hydrożelowych opatrunków zawierających gentamycynę, w drodze wprowadzenia gentamycyny do nośnika hydrożelowego, znamienny tym, że sporządza się roztwór błonotwórczy chitozanu w kwasie, korzystnie octowym, mrówkowym, mlekowym lub solnym, stosując kwas o stężeniu, co najmniej stechiometrycznym, do sporządzonego roztworu wprowadza się siarczan gentamycyny w ilości do 500 mg/g chitozanu, a następnie środek neutralizujący pH roztworu lub środek tworzący kompleksy z chitozanem, w ilości zapewniającej uzyskanie neutralnego pH i utworzenie nierozpuszczalnego kompleksu, przy czym jako środek neutralizujący pH stosuje się korzystnie wodorowęglan sodu lub glicerofosforany, zaś, jako środek tworzący kompleksy z chitozanem stosuje się korzystnie poliwinylopirolidon.