PL207897B1 - Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form I - Google Patents
Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form IInfo
- Publication number
- PL207897B1 PL207897B1 PL384347A PL38434702A PL207897B1 PL 207897 B1 PL207897 B1 PL 207897B1 PL 384347 A PL384347 A PL 384347A PL 38434702 A PL38434702 A PL 38434702A PL 207897 B1 PL207897 B1 PL 207897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- olanzapine
- silica gel
- solution
- methylene chloride
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Wynalazek niniejszy dotyczy otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny, a w szczególności sposobu usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego (zanieczyszczenia S) z polimorficznej postaci I olanzapiny w procesie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu.The present invention relates to the preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of olanzapine, and in particular to a method for removing 1- (chloromethyl) -1-methyl-4- (2-methyl-10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine chloride). 4-yl) piperazin-1-ium (impurity S) from olanzapine polymorphic form I in the process of olanzapine crystallization from methylene chloride.
Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy. Przez postać polimorficzną I w niniejszym wynalazku rozumie się postać I tak jak została ona zdefiniowana w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO96/30375 oraz w odpowiadającym polskim opisie patentowym nr PL183723. Obraz rentgenowski tej postaci polimorficznej wykazuje następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d (w angstremach): 9,94, 8,55, 8,24, 6,88, 6,37, 6,24, 5,58, 5,30, 4,98, 4,83, 4,72, 4,62, 4,53, 4,46, 4,29, 4,23, 4,08, 3,82, 3,74, 3,69, 3,58, 3,50, 3,33, 3,28, 3,21, 3,11, 3,05, 2,94, 2,81, 2,75, 2,65, 2,63, 2,59.Olanzapine (2-methyl-4- [4-methyl-1-piperazinyl] -10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine) is a known drug acting on the central nervous system. By polymorphic form I in the present invention is meant form I as defined in the publication of international patent application WO96 / 30375 and in the corresponding Polish patent description No. PL183723. The X-ray image of this polymorphic form shows the following characteristic interplanar distances d (in angstroms): 9.94, 8.55, 8.24, 6.88, 6.37, 6.24, 5.58, 5.30, 4, 98, 4.83, 4.72, 4.62, 4.53, 4.46, 4.29, 4.23, 4.08, 3.82, 3.74, 3.69, 3.58, 3.50, 3.33, 3.28, 3.21, 3.11, 3.05, 2.94, 2.81, 2.75, 2.65, 2.63, 2.59.
W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP0733367 podano, że przez kontaktowanie olanzapiny w polimorficznej postaci krystalicznej II z chlorkiem metylenu przekształca się postać II w inną postać polimorficzną .European Patent Application Publication No. EP0733367 teaches that by contacting olanzapine in the polymorphic crystalline form II with methylene chloride, form II is converted into another polymorph.
Z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO02/18390 znany jest sposób otrzymywania polimorficznej postaci I olanzapiny z surowej olanzapiny, hydratu olanzapiny lub postaci polimorficznej II na drodze krystalizacji z chlorku metylenu. Opisany i zastrzegany tam sposób wykonuje się przez rozpuszczenie olanzapiny lub jej hydratu lub postaci II, w chlorku metylenu w temperaturze wrzenia, obróbkę gorącego roztworu węglem, przesączenie roztworu na gorąco, krystalizację postaci I przez ochłodzenie roztworu i odsączenie kryształów.From the international patent application WO02 / 18390 there is known a method of obtaining polymorphic form I of olanzapine from raw olanzapine, olanzapine hydrate or polymorphic form II by crystallization from methylene chloride. The process described and claimed therein is carried out by dissolving olanzapine or its hydrate or form II in methylene chloride at boiling point, treating the hot solution with carbon, filtering the solution hot, crystallizing form I by cooling the solution and filtering the crystals.
Okazało się, że w procesie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu, prowadzącym do uzyskania postaci I, przy przedłużeniu czasu trwania tej operacji w celu uzyskania produktu końcowego odpowiedniej czystości, szczególnie podczas ogrzewania do wrzenia, tworzy się związek dodatkowo zanieczyszczający olanzapinę. Związkiem tym jest produkt czwartorzędowania zasadowego atomu azotu pierścienia piperazyny chlorkiem metylenu - chlorek 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowy, określany także niekiedy jako zanieczyszczenie S. Powtarzanie krystalizacji z chlorku metylenu nie jest skuteczne dla jego usunięcia. Przeciwnie, kilkakrotne powtarzanie krystalizacji z chlorku metylenu prowadzi jedynie do postępującej akumulacji tego zanieczyszczenia do poziomów nieakceptowalnych przez wymagania dotyczące czystości substancji farmaceutycznych. Według wymagań International Conference of Harmonisation (ICH) poziom zanieczyszczenia nie może przekraczać 0,15%. W przeciwnym razie konieczne jest przeprowadzanie badań toksykologicznych cząsteczki zanieczyszczającej. Usunięcie zanieczyszczenia S stanowi zatem poważny problem techniczny.It turned out that in the process of crystallization of olanzapine from methylene chloride leading to form I, by extending the duration of this operation to obtain the final product of suitable purity, especially by heating to boiling, a compound additionally contaminating olanzapine is formed. This compound is the product of quaternization of the basic nitrogen atom of the piperazine ring with methylene chloride - 1- (chloromethyl) -1-methyl-4- (2-methyl-10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-4- chloride) yl) piperazin-1-ium, also sometimes referred to as S impurity. Repeating the methylene chloride crystallization is not effective to remove it. On the contrary, repeating the crystallization from methylene chloride several times only leads to a progressive accumulation of this impurity to levels unacceptable by the purity requirements of pharmaceutical substances. According to the requirements of the International Conference of Harmonization (ICH), the pollution level must not exceed 0.15%. If not, it is necessary to carry out toxicological studies on the contaminant. The removal of contamination S is therefore a serious technical problem.
W sposobie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu, opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO02/18390, stosuje się traktowanie gorącego roztworu olanzapiny w chlorku metylenu wę glem, przed przeprowadzeniem krystalizacji.The method for the crystallization of olanzapine from methylene chloride, described in the international patent application WO02 / 18390, involves treating a hot solution of olanzapine in methylene chloride with carbon before carrying out the crystallization.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili jednakże, że obróbka gorącego roztworu olanzapiny węglem nie zapewnia usunięcia niepożądanego zanieczyszczenia określonego powyżej ani nawet zmniejszenia jego poziomu.The present inventors have found, however, that treating the hot olanzapine solution with carbon does not remove the undesirable impurity defined above or even reduce its level.
Okazało się nieoczekiwanie, że zanieczyszczenie S można skutecznie usunąć, jeśli przed przeprowadzeniem krystalizacji roztwór olanzapiny podda się obróbce żelem krzemionkowym (inaczej silikażelem), przez kontaktowanie tego roztworu z żelem krzemionkowym.It has surprisingly been found that the contamination S can be effectively removed if the olanzapine solution is treated with silica gel (or silica gel) prior to crystallization by contacting the solution with silica gel.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku jest sposób usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5-benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego (zanieczyszczenia S) z polimorficznej postaci I olanzapiny, w którym roztwór olanzapiny w chlorku metylenu przed przeprowadzeniem krystalizacji poddaje się obróbce żelem krzemionkowym, po czym przeprowadza się krystalizację z roztworu w chlorku metylenu.Accordingly, the present invention relates to a method of removing 1- (chloromethyl) -1-methyl-4- (2-methyl-10H-thieno [2,3-b] [1,5-benzodiazepin-4-yl) piperazin- 1-Iacid (impurity S) from olanzapine polymorphic form I, in which the olanzapine solution in methylene chloride is treated with silica gel prior to crystallization followed by crystallization from methylene chloride solution.
Roztworem olanzapiny poddawanym obróbce może być roztwór otrzymany z polimorficznej postaci I olanzapiny.The olanzapine solution to be treated may be a solution prepared from the polymorphic form I of olanzapine.
Obróbkę żelem krzemionkowym prowadzi się w warunkach zapewniających jego dobre kontaktowanie z roztworem.The treatment with silica gel is carried out under conditions which ensure good contact with the solution.
Korzystnie kontaktowanie roztworu olanzapiny z żelem krzemionkowym przeprowadza się na gorąco, zwłaszcza w temperaturze wrzenia roztworu.The contacting of the olanzapine solution with the silica gel is preferably carried out while hot, especially at the boiling point of the solution.
PL 207 897 B1PL 207 897 B1
W pierwszym, korzystnym wariancie wykonania wynalazku, olanzapinę miesza się z chlorkiem metylenu, ogrzewa do wrzenia do rozpuszczenia, do gorącego roztworu olanzapiny w chlorku metylenu dodaje się żel krzemionkowy i całość ogrzewa we wrzeniu intensywnie mieszając. Zwykle ogrzewanie trwa kilka minut. Po przeprowadzeniu takiej obróbki żel krzemionkowy odsącza się na gorąco i przeprowadza krystalizację olanzapiny przez ochł odzenie roztworu, po czym wykrystalizowaną olanzapinę odsącza.In a first, preferred embodiment of the invention, olanzapine is mixed with methylene chloride, boiled until dissolved, silica gel is added to the hot olanzapine solution in methylene chloride, and the mixture is refluxed with vigorous stirring. Usually heating takes a few minutes. After such treatment, the silica gel is filtered off while hot, and olanzapine is crystallized by cooling the solution, and then the crystallized olanzapine is filtered off.
W drugim wariancie wykonania wynalazku, ż el krzemionkowy moż na najpierw dodać do roztworu olanzapiny w chlorku metylenu i następnie ogrzać całość do wrzenia i utrzymywać we wrzeniu w warunkach intensywnego mieszania. Zwykle ogrzewanie trwa kilka minut. Ponieważ rozpuszczanie na zimno wymaga stosowania większej ilości chlorku metylenu, dla przeprowadzenie krystalizacji potrzebne będzie odparowanie części chlorku metylenu, które należy prowadzić pod zmniejszonym ciśnieniem, aby ograniczyć ponowne tworzenie zanieczyszczenia S.In a second embodiment of the invention, the silica gel may first be added to the olanzapine solution in methylene chloride and then boiled and boiled under vigorous stirring. Usually heating takes a few minutes. Since cold dissolution requires more methylene chloride to crystallize, some of the methylene chloride will need to be evaporated off, which must be carried out under reduced pressure to reduce re-formation of the S.
Zwykle stosuje się 1 do 10% wagowych żelu krzemionkowego w stosunku do wagi olanzapiny.Typically 1 to 10% by weight of silica gel, based on the weight of olanzapine, is used.
Stwierdzono, że sposobem według wynalazku przy obróbce żelem krzemionkowym na gorąco można zmniejszyć zawartość zanieczyszczenia S ponad 10-krotnie.It has been found that by the method of the invention, the content of impurity S can be reduced by more than 10 times when treated with hot silica gel.
W trzecim wariancie wykonania wynalazku, kontaktowanie roztworu olanzapiny z ż elem krzemionkowym można prowadzić bez ogrzewania roztworu, stosując żel krzemionkowy upakowany w kolumnie chromatograficznej i przepuszczaj ą c roztwór olanzapiny przez kolumnę w temperaturze pokojowej, na przykład w warunkach chromatografii flash. W takim przypadku również wymagane są większe ilości chlorku metylenu do rozpuszczenia olanzapiny w temperaturze pokojowej, a zatem przed przeprowadzeniem krystalizacji konieczne będzie jego zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, tak jak to opisano powyżej.In a third embodiment of the invention, contacting the olanzapine solution with the silica gel can be carried out without heating the solution, using packed silica gel in a chromatography column and passing the olanzapine solution through the column at room temperature, for example flash chromatography. Again, larger amounts of methylene chloride are required to dissolve the olanzapine at room temperature, so it will be necessary to concentrate it under reduced pressure as described above before crystallization can take place.
W sposobie według wynalazku jako wyjściową olanzapinę można stosować olanzapinę oczyszczoną. Daje on jednak bardzo dobre rezultaty również w przypadku surowej olanzapiny (technicznej), takiej jak na przykład olanzapina wytworzona przez reakcję 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodnoalkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego, a następnie reakcję tak otrzymanej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną , jak opisano w polskim zgł oszeniu patentowym nr P-350717.Purified olanzapine can be used as starting olanzapine in the process of the invention. However, it also gives very good results with crude olanzapine (technical), such as, for example, olanzapine prepared by the reaction of 2- (2-nitroanilino) -5-methylthiophene-3-carbonitrile with stannous chloride in a water-alcohol solution in the presence of hydrochloric acid, and then the reaction of the thus obtained 4-amino-2-methyl-10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine with N-methylpiperazine, as described in Polish patent application No. P-350717.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się czystą farmaceutycznie polimorficzną postać I olanzapiny, zawierającą poniżej 0,15% wagowych zanieczyszczenia S, nawet około 0,05% wagowych zanieczyszczenia S.The process of the invention provides a pharmaceutically pure olanzapine polymorphic form I containing less than 0.15% by weight of impurity S, even about 0.05% by weight of impurity S.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Wytwarzanie postaci polimorficznej I z surowej olanzapinyPreparation of polymorphic form I from raw olanzapine
400 g surowej olanzapiny (99% HPLC) rozpuszczono w 3000 ml chlorku metylenu na gorąco. Po rozpuszczeniu dodano 20 g żelu krzemionkowego (230-400 Mesh). Mieszano na gorąco przez 5 min i przesączono. Po ochłodzeniu do około 0°C odsączono wydzieloną krystaliczną olanzapinę. Czystość 99,92% (HPLC).400g of crude olanzapine (99% HPLC) was dissolved in 3000ml of methylene chloride while hot. After dissolution, 20 g of silica gel (230-400 Mesh) was added. Stirred hot for 5 min and filtered. After cooling to about 0 ° C, the separated crystalline olanzapine was filtered off. Purity 99.92% (HPLC).
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Oczyszczanie olanzapiny po krystalizacji z chlorku metylenuPurification of olanzapine after crystallization from methylene chloride
300 g olanzapiny poddanej uprzednio krystalizacji z chlorku metylenu (postać I), zawierającej 0,6% chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego, rozpuszczono na gorąco w 2100 ml chlorku metylenu. Dodano 30 g silikażelu (230-400 Mesh). Mieszano we wrzeniu przez 5 min i przefiltrowano na gorąco. Przesącz ochłodzono do około 0°C, wykrystalizowaną olanzapinę odsączono i wysuszono. Zawartość zanieczyszczenia S: 0,05%.300 g of olanzapine, previously crystallized from methylene chloride (form I), containing 0.6% of 1- (chloromethyl) -1-methyl-4- (2-methyl-10H-thieno [2,3-b] [1, 5] benzodiazepin-4-yl) piperazin-1-ium, dissolved while hot in 2100 ml of methylene chloride. 30 g of silica gel (230-400 Mesh) was added. Stirred under reflux for 5 min and filtered hot. The filtrate was cooled to about 0 ° C, the crystallized olanzapine was filtered off and dried. S impurity content: 0.05%.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Wytwarzanie postaci polimorficznej I z surowej olanzapinyPreparation of polymorphic form I from raw olanzapine
100 g surowej olanzapiny (czystość 98,7% HPLC) rozpuszczono na zimno w 2500 ml chlorku metylenu. Uzyskany roztwór przepuszczono w układzie flash (przy zastosowaniu niewielkiego nadciśnienia) przez kolumnę wypełnioną 50 g żelu krzemionkowego (230-400 Mesh). Następnie złoże przemyto 100 ml czystego chlorku metylenu. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 15°C do objętości 500 ml, schłodzono do 0°C i odsączono wydzieloną krystaliczną olanzapinę. Czystość 99,87% (HPLC).100 g of crude olanzapine (purity 98.7% HPLC) was dissolved in the cold in 2500 ml of methylene chloride. The resulting solution was passed by flash (applying slight overpressure) through a column packed with 50 g of silica gel (230-400 Mesh). The bed was then washed with 100 ml of pure methylene chloride. The resulting solution was concentrated under reduced pressure at a temperature not exceeding 15 ° C to a volume of 500 ml, cooled to 0 ° C and the separated crystalline olanzapine was filtered off. Purity 99.87% (HPLC).
Claims (14)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL384347A PL207897B1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form I |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL384347A PL207897B1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form I |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL207897B1 true PL207897B1 (en) | 2011-02-28 |
Family
ID=43798191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL384347A PL207897B1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form I |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL207897B1 (en) |
-
2002
- 2002-12-20 PL PL384347A patent/PL207897B1/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050549A2 (en) | A process for the preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form i of olanzapine | |
CN108948020B (en) | Refining method of tofacitinib citrate | |
WO2008103615A1 (en) | Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors | |
HU208429B (en) | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity | |
US20100234590A1 (en) | Process for the purification ne of olanzapine | |
US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
KR100517588B1 (en) | Process for Iohexol Manufacture | |
WO2012026897A1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
PL207897B1 (en) | Method for removal of 1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-1 OH-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin-4-yl)piperazinyl-1-ieno chloride from olanzapine polymorhic form I | |
AU2003271408B2 (en) | A process for the purification of roxithromycin | |
AU2010201309B2 (en) | Crystals of quinolinecarboxylic acid derivative solvate | |
WO2010032723A1 (en) | Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof | |
AU2005263761A1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
JP4514017B2 (en) | Method for producing epinastine hydrochloride | |
EP1730153B1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
JP2005060302A (en) | Method for producing n-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline and method for stabilizing the same | |
JP6085900B2 (en) | Olanzapine production method | |
JP2010105935A (en) | METHOD FOR PURIFYING 4-(8-CHLORO-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDENE)-1-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER | |
EP2114956A2 (en) | Process for preparation of substantially pure polymorphic form i of olanzapine | |
JPS61178970A (en) | Manufacture of novel 2-substituted 1,4-benzodiazepine | |
WO2003102097A1 (en) | The hydrochloride of (s)-(+)-3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole | |
WO2010084508A2 (en) | Process for the preparation of type i, type ii and type iii crystalline prulifloxacin | |
WO2005073239A1 (en) | Method for purifying quinolinecarboxylic acid derivative | |
JP2022553718A (en) | GABAA POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR COMPOUNDS, METHODS OF MAKING AND USES THEREOF | |
JP2010120960A (en) | Method for producing epinastine hydrochloride |