PL205818B1

PL205818B1 - Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof

Info

Publication number: PL205818B1
Application number: PL370709A
Authority: PL
Inventors: Johannes Wohlrab; Reinhard Neubert; Konstanze Jahn
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2010-05-31
Also published as: PL370709A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat leczniczy w postaci koloidalnej do miejscowego zastosowania do leczenia i profilaktyki chorobowych zmian skóry i/lub powłokowych struktur skóry i/lub błon śluzowych, włącznie z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego oraz układu oskrzelowego, i/lub spojówek, oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i/lub błon śluzowych.The subject of the invention is a medicinal preparation in a colloidal form for topical use for the treatment and prophylaxis of pathological changes in the skin and / or the integumentary structures of the skin and / or mucous membranes, including the mucous membranes of the gastrointestinal tract, urogenital system and bronchial system and / or conjunctiva, and the use of this formulation for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of inflammatory diseases of the skin and / or mucous membranes.

Wynalazek ten dotyczy zwłaszcza farmaceutycznych preparatów, zawierających cyklosporynę A (CsA), do miejscowej aplikacji w celu leczenia chorobowych zmian skóry, powłokowych struktur skóry lub błon śluzowych, zwłaszcza atopowego zapalenia skóry i łuszczycy zwykłej, dotyczy też zastosowania tych preparatów i sposobu ich wytwarzania.The invention relates in particular to pharmaceutical preparations containing cyclosporin A (CsA) for topical application for the treatment of pathological skin lesions, skin structures or mucous membranes, especially atopic dermatitis and psoriasis vulgaris, as well as the use of these preparations and the method of their preparation.

Wiadomo, że CsA jest cyklicznym peptydem, składającym się z 11 aminokwasów o masie molowej 1202 g/mol, który wytwarza grzyb glebowy Tolypocladium inflatum. CsA jest tylko bardzo trudno rozpuszczalna w wodzie (<0,04 mg/ml przy 25°C), natomiast jest dobrze rozpuszczalna w olejach i w alkoholach. Jej dzia ł anie immunomodulują ce opiera się na zahamowaniu uwalniania interleukiny-1 z makrofagów i interleukiny-2 z pomocniczych komórek-T, które znów aktywują cytotoksyczne, zwiastunowe komórki-T, z których powstają cytotoksyczne komórki-T. Przy tym zahamowuje się transkrypcję genów, kodujących wspomniane cytokiny. CsA tylko w nikłej mierze wywiera wpływ na obronę endogenną. Z galenowego punktu widzenia ta substancja lecznicza jest substancją nieodpowiednią zwłaszcza do terapii miejscowej, gdyż wysoka lipofilowość wydaje się czynić prawie niemożliwą penetrację poprzez naskórkową barierę lipidową. Jako powód niepowodzenia dotychczasowych prób wytwarzania i zastosowania różnych lipofilowych, hydrofilowych i liposomowych preparatów do aplikowania miejscowego podaje się przeważnie niedostateczną penetrację tej substancji leczniczej.It is known that CsA is a cyclic peptide consisting of 11 amino acids with a molecular weight of 1202 g / mol which produces the soil fungus Tolypocladium inflatum. CsA is only very sparingly soluble in water (<0.04 mg / ml at 25 ° C), while it is well soluble in oils and alcohols. Its immunomodulatory action is based on the inhibition of the release of interleukin-1 from macrophages and interleukin-2 from helper T-cells, which re-activate cytotoxic T-trailer cells from which cytotoxic T-cells arise. At the same time, the transcription of genes encoding the mentioned cytokines is inhibited. CsA has only a minor effect on endogenous defense. From a galenic point of view, this drug substance is unsuitable, especially for topical therapy, as the high lipophilicity seems to make penetration through the epidermal lipid barrier almost impossible. The reason for the failure of the hitherto attempts to produce and use various lipophilic, hydrophilic and liposomal topical preparations has been reported to be insufficient penetration of this drug substance.

W dermatologii CsA sprawdziła się w układowej aplikacji zwłaszcza w leczeniu ciężkiej łuszczycy i atopowego zapalenia skóry. Ponadto istnieją sprawozdania i studia o skuteczności układowej aplikacji w przypadku mnóstwa dalszych dermatoz zapalnych (np. zapalenie skóry wrzodziejące, liszaj czerwony, aktyniczny retykuloid, rozsiany ziarniniak obrączkowaty).In dermatology, CsA has proven itself in systemic application, especially in the treatment of severe psoriasis and atopic dermatitis. In addition, there are reports and studies on the effectiveness of systemic application in a multitude of further inflammatory dermatoses (e.g. ulcerative dermatitis, lichen red, actinic reticuloid, disseminated annular granuloma).

W publikacji WO 9302664 opisuje się W/O-mikroemulsje, które zawierają fazę lipofilową (ś redniołańcuchowe triglicerydy i surfaktant o niskiej wartości-HLB w stosunku 5:1-1,5:1), wodną fazę hydrofilową, surfaktant o wysokiej wartości-HLB oraz rozpuszczalny w wodzie środek terapeutyczny.WO 9302664 describes W / O-microemulsions which contain a lipophilic phase (medium chain triglycerides and 5: 1-1.5: 1 low HLB surfactant), an aqueous hydrophilic phase, a high HLB surfactant and a water-soluble therapeutic agent.

Opis GB 2222770 obejmuje prekoncentraty mikroemulsyjne, składające się z CsA, fazy hydrofiłowej (glikol propylenowy lub częściowe etery małocząsteczkowych mono- bądź poli-oksyalkanodiolów (Transcutol/Glycofurol)), fazy lipofilowej (średniołańcuchowe triglicerydy i z surfaktanta (Cremophor RH 40). Układy te są odpowiednie do doustnego podawania i polepszają biodyspozycyjność w porównaniu z istniejącymi układami.The description of GB 2222770 includes microemulsion pre-concentrates consisting of CsA, a hydrophilic phase (propylene glycol or partial low molecular weight mono- or polyoxyalkanediol ethers (Transcutol / Glycofurol)), a lipophilic phase (medium-chain triglycerides and a surfactant (Cremophor the RH system are 40). suitable for oral administration and improve bioavailability compared to existing systems.

Opis EP 760237 omawia O/W-mikroemulsje dla nierozpuszczalnych w wodzie substancji farmaceutycznie czynnych, takich jak CsA, które są całkowicie rozpuszczone w zdyspergowanych kropelkach oleju. Układy te składają się z hydrofilowej fazy, zawierającej C8-C20-podstawiony trigliceryd roślinny, lecytynę oraz inny surfaktant i glikol propylenowy.EP 760237 discusses O / W-microemulsions for water-insoluble pharmaceutically active substances, such as CsA, which are completely dissolved in dispersed oil droplets. These systems consist of a hydrophilic phase containing a C8-C20 substituted plant triglyceride, lecithin, and another surfactant, and propylene glycol.

Publikacja WO 9722358 obejmuje prekoncentraty mikroemulsyjne z CsA, przy czym ta substancja lecznicza jest rozpuszczona w układzie, składającym się ze składników hydrofobowych (tokoferole bądź ich pochodne) i hydrofilowych (węglan propylenu i glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej < 1000) oraz surfaktanta.The publication WO 9722358 covers microemulsion pre-concentrates with CsA, the drug substance being dissolved in a system consisting of hydrophobic (tocopherols or derivatives) and hydrophilic components (propylene carbonate and polyethylene glycol with molecular weight <1000) and a surfactant.

W publikacjach WO 94/08603, WO 94/08605 i WO 99/39700 opisano preparaty ś rodka leczniczego, które jako możliwą substancję czynną w układzie koloidalnym wymieniają cyklosporynę i jej pochodne.WO 94/08603, WO 94/08605 and WO 99/39700 describe pharmaceutical preparations which mention cyclosporin and its derivatives as possible active ingredient in a colloidal system.

Te dotychczas omówione układy wykazują jednak kilka istotnych wad. W celu ułatwienia rozpuszczania stosuje się częściowo rozpuszczalniki organiczne, które następnie muszą bez reszty znów zostać usunięte z preparatu. Często mieszaninę surfaktant/kosurfaktant w celu polepszenia rozpuszczalności substancji leczniczej stosuje się w zbyt wysokim stężeniu (więcej niż 20% wagowo/wagowych). Niektóre publikacje wspominają układy, które składają się nie wyłącznie ze składników tolerowanych przez skórę. Opisuje się kilka prekoncentratów mikroemulsyjnych, których właściwa struktura ma się wytwarzać in situ dopiero po aplikacji. Ponadto układy istniejące wykazują o wiele większe średnice cząstek.However, these systems discussed so far have several significant drawbacks. In order to facilitate dissolution, some organic solvents are used, which must then be completely removed from the formulation again. Often the surfactant / co-surfactant mixture is used at too high a concentration (greater than 20% w / w) to improve the solubility of the drug substance. Some publications mention systems that contain more than just skin-tolerant ingredients. Several microemulsion pre-concentrates are described, the proper structure of which is to be generated in situ only after application. Moreover, the existing systems have much larger particle diameters.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie nowego, koloidalnego układu nośnikowego substancji leczniczej, który zasadniczo składałby się z dermatologicznie tolerowanych składPL 205 818 B1 ników, przy czym ten nośnikowy układ substancji leczniczej równocześnie miałby wykazywać stosunkowo małą zawartość mieszanki surfaktant/kosurfaktant.The object of the present invention is therefore to develop a new colloidal drug substance carrier system which essentially consists of dermatologically tolerated drug substance components, this drug substance carrier system simultaneously having a relatively low surfactant / co-surfactant blend content.

Rozwiązuje się to zadanie dzięki preparatowi leczniczemu, wyróżniającemu się według wynalazku tym, że zawiera on:This task is solved thanks to the medicinal preparation distinguished according to the invention in that it contains:

a) fazę lipofilową w ilości 1-10% wagowych,a) lipophilic phase in the amount of 1-10% by weight,

b) mieszaninę surfaktanta i kosurfaktanta w ilości 1-50% wagowych, przy czym mieszanina surfaktant-kosurfaktant jest wprowadzana w stosunku wagowym 1,5-2,5 dla surfaktanta i 2,5-3,5 dla kosurfaktanta,b) a mixture of surfactant and co-surfactant in an amount of 1-50% by weight, wherein the surfactant-co-surfactant mixture is introduced in a weight ratio of 1.5-2.5 for the surfactant and 2.5-3.5 for the co-surfactant,

c) fazę hydrofilową w ilości 40-80% wagowych ic) hydrophilic phase in an amount of 40-80% by weight and

d) cyklosporynę i/lub jej pochodne jako substancję czynną w stężeniu 0,1-20% wagowych.d) cyclosporin and / or its derivatives as active ingredient in a concentration of 0.1-20% by weight.

W preparacie leczniczym według wynalazku faza lipofilowa jest korzystnie wybrana spoś ród farmaceutycznych olejów, wosków lub tłuszczów.In the medicament according to the invention, the lipophilic phase is preferably selected from among pharmaceutical oils, waxes or fats.

I tak faza lipofilowa jest w szczególności wybrana spoś ród triglicerydów, mirystanianu izopropylowego, 2-oktylododekanolu, palmitynianu izopropylowego lub kwasu oleinowego.Thus, the lipophilic phase is in particular selected from triglycerides, isopropyl myristate, 2-octyldodecanol, isopropyl palmitate or oleic acid.

W preparacie leczniczym według wynalazku surfaktant jest korzystnie wybrany spoś ród estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenoanhydrosorbitem.In the medical preparation according to the invention, the surfactant is preferably selected from polyoxyethylene glycerin fatty acid esters and polyoxyethylene anhydrosorbitan fatty acid esters.

Kosurfaktant w tym preparacie leczniczym jest korzystnie wybrany spośród poloksamerów, kopolimerów blokowych z polioksyetylenu i polioksypropylenu.The co-surfactant in this drug formulation is preferably selected from poloxamers, polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers.

I tak mieszanina surfaktant-kosurfaktant korzystnie skł ada się z estru kwasu tł uszczowego z polioksyetylenogliceryną i poloksamerów w stosunku wagowym 2:3.Thus, the surfactant-co-surfactant mixture preferably consists of a fatty acid ester of polyoxyethylene glycerol and poloxamers in a weight ratio of 2: 3.

W preparacie leczniczym wedł ug wynalazku faza hydrofilowa jest korzystnie wybrana spoś ród polioli, wody lub mieszanin poliol-substancja buforowa.In the medicament according to the invention, the hydrophilic phase is preferably selected from among polyols, water or polyol-buffer mixtures.

Korzystnie tą fazą hydrofilową jest mieszanina glikolu propylenowego i wody w stosunku od 1:10 do 10:1, korzystnie 2:1.Preferably this hydrophilic phase is a mixture of propylene glycol and water in a ratio of 1:10 to 10: 1, preferably 2: 1.

W preparacie leczniczym wedł ug wynalazku cyklosporyna A i/lub jej pochodne zawarte są korzystnie w stężeniu 0,01-10% wagowych, zwłaszcza 0,5-5% wagowych.In the medicinal preparation according to the invention, the cyclosporin A and / or its derivatives are preferably present in a concentration of 0.01-10% by weight, in particular 0.5-5% by weight.

Obok cyklosporyny A i/lub jej pochodnych może w preparacie leczniczym według wynalazku być zawarta dalsza substancja czynna, np. kortykosteryd.In addition to cyclosporin A and / or its derivatives, a further active ingredient, for example a corticosteroid, can be present in the medicament according to the invention.

W preparacie leczniczym według wynalazku dodatkowo mogą być zawarte w stężeniu 5-10% wagowych substancje wspomagające penetrację, takie jak sulfotlenek dimetylowy lub krótkołańcuchowe alkohole.Penetration aids, such as dimethylsulfoxide or short-chain alcohols, may additionally be present in the medicament according to the invention in a concentration of 5-10% by weight.

Faza dyspersyjna w preparacie leczniczym według wynalazku korzystnie wykazuje średnicę cząstek rzędu wielkości 5-200 nm.The dispersion phase in the medicament according to the invention preferably has a particle diameter in the order of 5-200 nm.

Odnośnie zastosowania preparatu leczniczego rozwiązuje się zadanie wynalazku dzięki niżej omówionym cechom.With regard to the use of the medicinal preparation, the object of the invention is solved thanks to the features described below.

Zastosowanie wyżej omówionego preparatu leczniczego wyróżnia się według wynalazku tym, że preparat ten stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i/lub błon śluzowych.The use of the above-mentioned medicinal preparation is distinguished according to the invention in that this preparation is used for the preparation of a medicament for the treatment and prophylaxis of inflammatory diseases of the skin and / or mucosa.

I tak preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego doThus, the medicamentous preparation is used in the manufacture of a medicament for

- leczenia i profilaktyki atopowego zapalenia skóry;- treatment and prevention of atopic dermatitis;

- leczenia i profilaktyki ł uszczycy zwykł ej;- treatment and prevention of psoriasis vulgaris;

- do leczenia i profilaktyki kolagenozy, przewlekłych ran, oparzeń i/lub przewlekle zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych;- for the treatment and prevention of collagenosis, chronic wounds, burns and / or chronically inflammatory diseases of the skin and mucous membranes;

- leczenia i profilaktyki przewlekle zapalnych schorze ń jelit;- treatment and prevention of chronic inflammatory bowel diseases;

- leczenia i profilaktyki zapalnych chorób oczu;- treatment and prevention of inflammatory eye diseases;

- leczenia i profilaktyki reakcji odrzucania po przeszczepach.- treatment and prevention of transplant rejection reactions.

Zaletę zgodnego z wynalazkiem, koloidalnego układu nośnikowego substancji leczniczej należy upatrywać zwłaszcza w zestawieniu wyłącznie tolerowanych dermatologicznie składników, w stosunkowo małej zawartości mieszaniny surfaktant/kosurfaktant oraz w małej wielkości zdyspergowanych cząstek.The advantage of the colloidal drug substance carrier system according to the invention is to be found in particular in the combination of exclusively dermatologically compatible ingredients, in the relatively low content of the surfactant / co-surfactant mixture and in the small size of the dispersed particles.

Z materiałowego punktu widzenia na lipofilową fazę preparatu leczniczego według wynalazku nadają się zwłaszcza oleje, woski lub tłuszcze. W odniesieniu do lipifilowej fazy można właściwie stosować wszystkie, ze stanu techniki dotychczas znane fazy lipofilowe.From a material point of view, oils, waxes or fats are particularly suitable for the lipophilic phase of the drug preparation according to the invention. With regard to the lipophilic phase, virtually all lipophilic phases known from the prior art can be used.

Istotnym elementem preparatu leczniczego według wynalazku jest mieszanina surfaktanta i kosurfaktanta, którą stosuje się w ilości 1-50% wagowych, korzystnie 20-30% wagowych. Z materiało4An essential element of the medicinal preparation according to the invention is the mixture of surfactant and co-surfactant, which is used in an amount of 1-50% by weight, preferably 20-30% by weight. With material

PL 205 818 B1 wego punktu widzenia sufraktanty są wybrane spośród estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenoanhydrosorbitem. Przykładami kosurfaktanta są poloksamery, kopolimery blokowe z polioksyetylenu i polioksypropylenu.From a standpoint of view, the suffractants are selected from polyoxyethylene glycerol fatty acid esters and polyoxyethylene glycerol fatty acid esters. Examples of co-surfactants are poloxamers, polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers.

Szczególnie korzystnym stosunkiem zmieszania jest stosunek wagowy 1,5-2,5 dla surfaktanta i 2,5-3,4 dla kosurfaktanta.A particularly preferred mixing ratio is 1.5-2.5 for the surfactant and 2.5-3.4 for the co-surfactant.

Stwierdzono, że zwłaszcza utrzymanie tego stosunku zmieszania surfaktant/kosurfaktant jest ważne dla stabilności i stosowalności tego preparatu leczniczego.In particular, it has been found that maintaining this surfactant / co-surfactant mixing ratio is important for the stability and applicability of this drug formulation.

Jeśli mieszanina surfaktant/kosurfaktant składa się z estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i z poloksamerów o stosunku wagowym 2:3, to można osiągnąć szczególnie dobre wyniki.If the surfactant / co-surfactant mixture consists of polyoxyethylene glycerin fatty acid esters and poloxamers in a weight ratio of 2: 3, particularly good results can be obtained.

Preparat według wynalazku zawiera nadto fazę hydrofilową, która, jak właściwie wiadomo ze stanu techniki, może składać się z polioli, wody lub poliolu lub mieszaniny poliol-substancja buforowa lub tylko substancji buforowej. Stężenie tego składnika wynosi 40-80% wagowych, korzystnie 60-75% wagowych.The preparation according to the invention furthermore comprises a hydrophilic phase which, as is well known in the art, can consist of polyols, water or a polyol or a mixture of polyol-buffer substance or only a buffer substance. The concentration of this component is 40-80% by weight, preferably 60-75% by weight.

Dalsze korzystne ukształtowanie wynalazku przewiduje, że w przypadku fazy hydrofilowej stosuje się mieszaninę glikolu propylenowego i wody w stosunku od 1:10 do 10:1. Szczególnie korzystnym stosunkiem zmieszania jest 2:1.A further advantageous embodiment of the invention provides that, in the case of the hydrophilic phase, a mixture of propylene glycol and water in a ratio of 1:10 to 10: 1 is used. A particularly preferred mixing ratio is 2: 1.

Zgodnie z wynalazkiem preparat leczniczy jako substancję czynną zawiera cyklosporynę i/lub jej pochodną w stężeniu 0,1-20% wagowych. Szczególnie korzystnym jest, gdy preparat leczniczy zawiera cyklosporynę A i/lub jej pochodne. Korzystne stężenie mieści się w zakresie 0,01-10% wagowych, szczególnie korzystnie w zakresie 0,5-5% wagowych.According to the invention, the medicinal preparation contains as active ingredient cyclosporin and / or a derivative thereof in a concentration of 0.1-20% by weight. It is particularly advantageous if the drug formulation contains cyclosporin A and / or derivatives thereof. The preferred concentration is in the range of 0.01-10% by weight, particularly preferably in the range of 0.5-5% by weight.

Naturalnie jest też możliwe, że w preparacie leczniczym obok cyklosporyny A i/lub jej pochodnych zawarta jest dalsza substancja czynna. Przykładem tego rodzaju substancji czynnych są kortykosterydy, antybiotyki, substancje przeciwgrzybicze i/lub wirusostatyczne.It is of course also possible for the medicament to contain a further active ingredient in addition to cyclosporin A and / or its derivatives. Examples of such active substances are corticosteroids, antibiotics, antifungal and / or virostatic substances.

Jak właściwie wiadomo ze stanu techniki, można do preparatu leczniczego według wynalazku dodawać też zwykłe substancje dodatkowe, takie jak substancje wspomagające penetrację. Jeśli dodaje się substancje wspomagające penetrację, to korzystnymi są sulfotlenek dwumetylowy lub krótkołańcuchowe alkohole w stężeniu 5-10% wagowych.As is well known in the art, customary additives, such as penetration enhancers, can also be added to the medicament according to the invention. If penetration enhancers are added, dimethyl sulfoxide or short chain alcohols in a concentration of 5-10% by weight are preferred.

Leczniczy preparat według wynalazku występuje w postaci koloidalnej. Przy tym korzystne jest, gdy faza dyspersyjna wykazuje średnicę cząstek rzędu wielkości 5-200 nm. Szczególnie korzystnie średnice cząstek mieszczą się w zakresie wielkości 5-100 nm.The medicinal preparation according to the invention is in a colloidal form. In this connection, it is advantageous for the dispersion phase to have a particle diameter in the order of 5 to 200 nm. Particle diameters are particularly preferably in the range of 5-100 nm.

Leczniczy preparat według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych, do leczenia i profilaktyki atopowego zapalenia skóry, do leczenia i profilaktyki łuszczycy zwykł ej.The medicinal preparation according to the invention is particularly suitable for the prophylaxis of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes, for the treatment and prophylaxis of atopic dermatitis, for the treatment and prophylaxis of psoriasis vulgaris.

Innymi odpowiednimi zastosowaniami są leczenie i profilaktyka kolagenoz, przewlekłych ran, oparzeń i/lub przewlekle zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych oraz leczenie i profilaktyka przewlekle zapalnych schorzeń jelit, leczenie i profilaktyka zapalnych chorób oczu i po przeszczepach.Other suitable applications are the treatment and prophylaxis of collagen diseases, chronic wounds, burns and / or chronic inflammatory diseases of the skin and mucous membranes, and the treatment and prophylaxis of chronic inflammatory bowel diseases, treatment and prophylaxis of inflammatory eye diseases and post-transplant.

Niżej opisuje się wynalazek za pomocą różnych zestawów i wyników badań.The invention is described below with the help of various kits and test results.

Skład i wytwarzanie układów nadających postać lekowiComposition and preparation of drug formulation systems

Opracowano trzy koloidalne układy nośnikowe substancji leczniczej, których skład jest uwidoczniony w tablicy 1.Three colloidal drug substance carrier systems were developed, the composition of which is shown in Table 1.

Układ-IPP Layout-IPP m [g] m [g] % [w/w] % [w / w] 1 1 2 2 3 3 4 4 Cyklosporyna A 2,0% (w/w) Cyclosporin A 2.0% (w / w) Cyklosporyna A Cyclosporin A 0,2 0.2 2,0 2.0 Tagat® 02/Synperonic® PE/L 101 2:3 20,0% (w/w) Tagat® 02 / Synperonic® PE / L 101 2: 3 20.0% (w / w) Tagat® 02 Tagat® 02 0,8 0.8 8,0 8.0 Palmitynian izopropylowy (IPP) 5,0% (w/w) Isopropyl palmitate (IPP) 5.0% (w / w) Synperonic® PE/L 101 Synperonic® PE / L 101 1,2 1.2 12,0 12.0 Glikol propylenowy/woda 2:1 73,0% (w/w) Propylene glycol / water 2: 1 73.0% (w / w) Palmitynian izopropylowy Isopropyl palmitate 0,5 0.5 5,0 5.0 glikol propylenowy propylene glycol 4,87 4.87 48,7 48.7 Woda Water do 10,0 to 10.0 24,3 24.3 Układ-DMSO System-DMSO Cyklosporyna A 2,0% (w/w) Cyclosporin A 2.0% (w / w) Cyklospotyna A Cyclospotin A 0,2 0.2 2,0 2.0 Tagat® 02/Synperonic® PE/L 121 2:3 20,0% (w/w) Tagat® 02 / Synperonic® PE / L 121 2: 3 20.0% (w / w) Tagat® 02 Tagat® 02 0,8 0.8 8,0 8.0 Kwas oleinowy 5,0% (w/w) Oleic acid 5.0% (w / w) Synperonic® PE/L 121 Synperonic® PE / L 121 1,2 1.2 12,0 12.0 Sulfotlenek dimetylowy (DMSO) 5,0% (w/w) Dimethyl sulfoxide (DMSO) 5.0% (w / w) Kwas oleinowy Oleic acid 0,5 0.5 5,0 5.0 Glikol propylenowy/woda 2:1 68,0% (w/w) Propylene glycol / water 2: 1 68.0% (w / w) Sulfotlenek dimetylowy Dimethyl sulfoxide 0,5 0.5 5,0 5.0 Glikol propylenowy Propylene glycol 4,53 4.53 45,3 45.3 Woda Water do 10,0 to 10.0 22,7 22.7

PL 205 818 B1 cd. tablicy 1PL 205 818 B1 cont. table 1

1 1 2 2 3 3 4 4 Układ-OS System-OS Cyklosporyna A 1,5% (w/w) Cyclosporin A 1.5% (w / w) Cyklospotyna A Cyclospotin A 0,15 0.15 1,5 1.5 Tagat® 02/Synperonic® PE/L 121 2:3 Tagat® 02 / Synperonic® PE / L 121 2: 3 Tagat® 02 Tagat® 02 0,8 0.8 8,0 8.0 20,0% (w/w) 20.0% (w / w) Synperonic® PE/L 121 Synperonic® PE / L 121 1,2 1.2 12,0 12.0 Kwas oleinowy 5,0% (w/w) Oleic acid 5.0% (w / w) Kwas oleinowy Oleic acid 0,5 0.5 5,0 5.0 glikol propylenowy/woda 2:1 73,5% (w/w) propylene glycol / water 2: 1 73.5% (w / w) Glikol propylenowy Propylene glycol 4,9 4.9 49,0 49.0 Woda Water do 10,0 to 10.0 24,5 24.5

Tablica 1. Opracowane, koloidalne układy nośnikowe substancji leczniczej (skrót w/w = wagowo/wagowych)Table 1. Developed colloidal drug substance carrier systems (abbreviation w / w = weight / weight)

Wytwarzanie tych układów następowało drogą konkretnej kolejności następujących etapów:The production of these systems followed a specific sequence of the following steps:

- odważ enie substancji leczniczej- weighing out the drug substance

- dodanie mieszanki surfaktant/kosurfaktant- adding a surfactant / co-surfactant blend

- staranne rozcieranie- careful rubbing

- dodanie potrzebnej iloś ci IPP- adding the amount of IPP as needed

- staranne mieszanie- careful mixing

- dodanie wytworzonej mieszaniny glikolu propylenowego i wody- adding the mixture of propylene glycol and water prepared

- mieszanie aż do sklarowania, ewentualnie krótkotrwał e traktowanie tego ukł adu koloidalnego za pomocą ultradźwięków.- mixing until clarification, possibly short-term treatment of this colloid with ultrasound.

Jako emulgatory wybrano monooleinian polioksyetylenogliceryny (Tagat® 02) oraz poloksamery (Synperonic® PE/L 101 bądź 121). Do wytwarzania układów nadających postać lekowi jako szczególnie odpowiednia okazała się przy tym kompozycja obu tych substancji w stosunku 2:3 części wagowych.Polyoxyethylene glycerol monooleate (Tagat® 02) and poloxamers (Synperonic® PE / L 101 or 121) were selected as emulsifiers. A composition of the two substances in a ratio of 2: 3 parts by weight has proved to be particularly suitable for the preparation of drug-shaping systems.

Mieszanki tych obu surfaktantów i układu glikol propylenowy/woda wytwarzano wcześniej. Najpierw sproszkowaną substancję leczniczą starannie rozcierano z mieszanką surfaktantów, po czym dodawano fazę lipofilową (palmitynian izopropylowy lub kwas oleinowy). Dalej następowało dodawanie fazy hydrofilowej (mieszanina glikol propylenowy/woda) i mieszano aż do sklarowania. Ostatecznie zarabiano DMSO. W razie potrzeby pozostawiano układy w ciągu kilku minut w kąpieli ultradźwiękowej.Blends of both these surfactants and a propylene glycol / water system have been prepared previously. First, the powdered drug substance was carefully triturated with the surfactant blend, followed by the addition of the lipophilic phase (isopropyl palmitate or oleic acid). Subsequently, the addition of the hydrophilic phase (propylene glycol / water mixture) was carried out and stirred until clear. Ultimately, DMSO was earned. If necessary, the systems were left in the ultrasonic bath for several minutes.

Jako składniki lipofilowe stosowano palmitynian izopropylowy bądź kwas oleinowy, funkcjonujące jako rozpuszczalnik dla CsA. Ponadto kwas oleinowy spełnia funkcję substancji wspomagającej penetrację w celu ułatwienia przenikalności CsA poprzez warstwę zrogowaciałą. Sulfotlenek dimetylowy dodawano w celu polepszenia rozpuszczalności CsA w środku nadającym postać lekowi i z uwagi na jego właściwości wspomagające penetrację. Jako mieszankę surfaktant/kosurfaktant wybrano monooleinian polioksyetylenogliceryny, który w 100% stężeniu jest bezodczynowo tolerowany przez ludzką skórę i jest dobrze tolerowany przez błonę śluzową, oraz poloksamery, które są dopuszczone do podawania dożylnego.Isopropyl palmitate or oleic acid were used as lipophilic components, which function as a solvent for the CsA. In addition, oleic acid acts as a penetration enhancer to facilitate the permeability of CsA through the horny layer. Dimethyl sulfoxide was added to improve the solubility of CsA in the formulating agent and because of its penetration enhancing properties. Polyoxyethylene glycerol monooleate, which is 100% anaerobically tolerated by human skin and is well tolerated by the mucosa, and poloxamers that are approved for intravenous administration, were selected as the surfactant / co-surfactant blend.

Charakteryzowanie układów nadających postać lekowiCharacterization of drug-forming systems

Nośnikowe układy substancji leczniczej charakteryzowano m.in. za pomocą dynamicznego rozpraszania światła laserowego. Sposób ten nadaje się do oznaczania wielkości koloidalnych cząstek w środowiskach ciekłych. Dla preparatów bez substancji leczniczej można określać średnicę cząstek około 20 nm. AnalitykaDrug substance carrier systems were characterized, among others, by using dynamic laser light scattering. The method is suitable for determining the size of colloidal particles in liquid media. For drug-free preparations, a particle diameter of about 20 nm can be determined. Analytics

Oznaczanie CsA następowało za pomocą metody-HPLC (zmodyfikowanej według Merck KgaA, Darmstadt). Dane techniczne uwidoczniono w tablicy 2.The determination of CsA was carried out by the HPLC method (modified according to Merck KgaA, Darmstadt). The technical data are shown in Table 2.

Urządzenie-HPLC Device-HPLC Merc-Hitachi L-4250 UV-VIS Detektor AS-4000A Intelligent Auto-sampler D-6000A Interface L-6200A Intelligent Pump Merc-Hitachi L-4250 UV-VIS Detector AS-4000A Intelligent Auto-sampler D-6000A Interface L-6200A Intelligent Pump Faza nieruchoma The stationary phase Lichrospher RP select B (Merck), 125x4 mm ID, 5 μιτι Lichrospher RP select B (Merck), 125x4 mm ID, 5 μιτι Faza ruchoma Mobile phase Acetonitryl/woda 70/30 (V/V) Acetonitrile / water 70/30 (V / V) Strumień Stream 1 ml/min, izokratyczny 1 ml / min, isocratic Temperatura Temperature 60°C 60 ° C Detekcja Detection UV 210 nm UV 210 nm

Tablica 2. Dane analityczne (skrót V/V = objętość/objętość; skrót UV = nadfiolet)Table 2. Analytical data (abbreviation V / V = volume / volume; abbreviation UV = ultraviolet)

PL 205 818 B1PL 205 818 B1

Badania uwalnianiaRelease studies

Za pomocą modelowego układu membrany wielowarstwowej badano in vitro uwalnianie substancji leczniczej z omówionych wyżej preparatów w zależności od czasu.Time-dependent release of the drug substance from the above-mentioned formulations was investigated in vitro using a model multilayer membrane system.

Poszczególne komórki tego modelu składały się każdorazowo z krążka podstawowego i osłonowego, między którymi umieszczono warstwy membranowe. Poprzez wybranie w krążku osłonowym (4 cm²) aplikuje się zdefiniowaną ilość preparatu (10-20 mg) na te membrany. Jako akceptor służyły membrany dodekanol-kolodium o zawartości 2% dodekanolu, wytworzone za pomocą przyrządu do wytwarzania błon. Poprzez oznaczenie rozpuszczalności pełnego nasycenia CsA w dodekanolu można było określić pojemność chłonną tego akceptora. Jest to ważne dla zapewnienia, że osiągnięcie rozpuszczalności pełnego nasycenia substancją leczniczą w membranach nie jest czynnikiem limitującym uwalnianie. Dzięki zastosowaniu trzech nad sobą ułożonych membran zapewnia się w akceptorze warunki opadania.The individual cells of this model consisted of a primary and a covering disc, between which membrane layers were placed. By selecting in a cover disc (4 cm ² ), a defined amount of the preparation (10-20 mg) is applied to these membranes. Dodecanol-collodion membranes with 2% dodecanol, prepared with a film maker, served as acceptor. By determining the solubility of the full saturation of CsA in dodecanol, the absorption capacity of this acceptor could be determined. This is important to ensure that achieving full saturation solubility of the drug substance in the membranes is not a release limiting factor. Falling conditions are ensured in the acceptor by using three membranes arranged above each other.

Podczas trwania prób (30, 100, 300 i 1000 minut) termostatowano model przy 32 ± 1°C. Po upływie czasu próby ostrożnie usuwano nadmiar preparatu, oddzielano membrany, ekstrahowano mieszaniną etanol-woda (80/20; objętość/objętość) i za pomocą HPLC poddawano oznaczaniu zawartości. W czasie próby przeprowadzano pięciokrotne oznaczanie.During the trials (30, 100, 300 and 1000 minutes) the model was thermostatted at 32 ± 1 ° C. At the end of the assay period, excess preparation was carefully removed, the membranes were separated, extracted with ethanol-water (80/20; v / v) and determined by HPLC for content. Five-fold determinations were carried out during the test.

Z fig. 1 wynika, ż e wszystkie trzy preparaty już po upł ywie 30 minut uwalniaj ą ~25% zawartej CsA. W przypadku dłuższych czasów próby podwyższa się uwolniona ilość substancji leczniczej. Na fig. 2 dla lepszego porównania różnie stężonych środków nadających postać lekowi przedstawiono uwolnione ilości substancji leczniczej na 10 mg zaaplikowanego preparatu.1 shows that all three formulations released ~ 25% of their CsA content after only 30 minutes. With longer test times, the amount of drug substance released is increased. Fig. 2 shows the drug substance released per 10 mg of formulation applied for a better comparison of the differently concentrated formulating agents.

Badania te przeprowadzono w celu zapewnienia, że następuje wystarczające uwalnianie CsA ze środków nadających postać lekowi i tym samym jest spełniona przesłanka dla penetracji w ludzkiej skórze.These studies were performed to ensure that sufficient release of CsA from the formulating agents takes place and thus the rationale for penetration into the human skin is fulfilled.

Badania penetracjiPenetration testing

Stosowano ludzką skórę gruczołu piersiowego, którą uzyskano przez redukcyjną plastykę sutka. Przecięte kawałki skóry składowano w temperaturze -3°C. Po rozmrożeniu usunięto wacikiem ciecz przeczepioną do powierzchni i wykrojono powierzchnię o 3,14 cm². Na tej powierzchni naniesiono około 6 mg radioaktywnie znaczonego preparatu testowego na cm² tak, żeby na powierzchni skóry powstała możliwie równomierna warstewka. Następnie ten kawałek skóry, leżący na gazie, napięto w termostatowanej do 32°C, dyfuzyjnej komórce Franz'schego. Przed rozpoczę ciem próby w napeł nionym stanie poddawano go 30-minutowej fazie równowagowej. Na dolnej stronie skóra bądź gaza graniczyła bezpośrednio ze środowiskiem akceptora, którą stale mieszano w celu zmniejszenia grubości warstwy dyfuzyjnej. W celu symulowania warunków fizjologicznych, stosowano izotoniczny roztwór-NaCl jako ciecz akceptorową. Badania prowadzono każdorazowo na 3 różnych preparatach operacyjnych w potrójnych oznaczeniach. Po upływie czasu trwania oddziaływania wyjmowano kawałki skóry i za pomocą szpilki mocowano na skrzynce styropianowej, osłoniętej folią aluminiową. Następnie preparat testowy ścierano wacikiem gazowym.Human breast skin was used, obtained by reducing nipple plastic surgery. The cut pieces of leather were stored at -3 ° C. After thawing, the liquid attached to the surface was removed with a cotton swab and the surface was punched out by 3.14 cm ² . About 6 mg of radiolabeled test preparation per cm ^{2 was} applied on this surface so that a film as uniform as possible was formed on the surface of the skin. Then this piece of skin lying on the gauze was stretched in a Franz'sche diffusion cell thermostated to 32 ° C. Before starting the test in the filled state, it was subjected to a 30-minute equilibrium phase. On the lower side, the skin or gauze directly adjoined the acceptor environment, which was constantly stirred to reduce the thickness of the diffusion layer. In order to simulate the physiological conditions, an isotonic solution-NaCl was used as the acceptor liquid. The research was carried out each time on 3 different surgical preparations in triplicate determinations. After the exposure time had elapsed, the pieces of leather were removed and fixed with a pin on a polystyrene box covered with aluminum foil. The test formulation was then wiped with a gauze pad.

Usunięcie warstwy zrogowaciałej następowało dzięki wzornikowi, który zawierał koliste wybranie (d=16 mm). Poprzez to wybranie usuwano 20 oderwań filmu Tesa (Tesa Film® 4 204, 33 m x 19 mm; formy Beiersdorf AG, Hamburg) z powierzchni skóry o wielkości 2,0106 cm². Każdorazowo dwa kolejno uzyskane oderwania mierzono razem.The keratinized layer was removed thanks to the template which contained a circular cutout (d = 16 mm). Through this recess 20 was removed detached film Tesa (Tesa Film® 4 204, 33 x 19 mm mold Beiersdorf AG, Hamburg) from the skin surface size 2.0106 cm ^2. In each case, the two successively obtained tears were measured together.

Z pozostałego kawałka skóry wykrawano za pomocą wykrójnika Kromayer'a (średnica 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach) prawie ze środka obszaru skóry 3 walce o łącznej powierzchni 0,848 cm². Za pomocą mikrotomu do zamrażania te tak uzyskane walce tkankowe kolejno zamrażano do temperatury -40°C i cięto poziomo do powierzchni skóry. Przy tym pobrano 10x20 μm-skrawki w celu usunięcia żywych części naskórka i 15x80 μm-skrawki do obróbki skóry właściwej. Po tym pozostały resztka skóry właściwej (kikut) i środowisko akceptorowe. ^{From the remaining piece of leather, 3 rolls with a total area of 0.848 cm 2 were} punched out with a Kromayer die (diameter 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach) almost from the center of the skin area. Using a freezing microtome, these tissue rolls so obtained were sequentially frozen to -40 ° C and cut horizontally to the skin surface. Thereby, 10 × 20 µm sections were taken for the removal of viable parts of the epidermis and 15 × 80 µm sections for the treatment of the dermis. After that, the remnant of the dermis (stump) and the acceptor environment remained.

Z fig. 3-5 widać, że w przypadku wszystkich trzech preparatów już po upływie 30 minut więcej niż 25% (IPP 35%, OS 32%, DMSO 27%) zawartej CsA wpenetrowało do akceptora. W przypadku dłuższych czasów próby podwyższa się nieznacznie wpenetrowana ilość substancji leczniczej. W fig. 6-8 dla lepszego porównania różnych stężonych środków nadających postać lekowi przedstawiono wpenetrowane ilości substancji leczniczej w μg.It can be seen from Figures 3-5 that for all three formulations, after only 30 minutes more than 25% (IPP 35%, OS 32%, DMSO 27%) of the CsA content had penetrated into the acceptor. In the case of longer test times, the amount of drug substance penetrated slightly increases. Figures 6-8 show the penetrant amounts of drug substance in Pg for a better comparison of the different drug formulations.

Dotychczas publikowane dane galenowe preparatów, zawierających cyklosporynę, do miejscowego zastosowania wykazują nie wystarczające uwalnianie i/lub penetrację substancji czynnej. Przy tym zbadano hydrofilowe i lipofilowe układy wzorcowe bądź preparaty liposomowe. Wielokroć też w tych publikacjach nie znajdują się żadne dokładne wskazówki o składnikach stosowanych preparatów, o sposobie wytwarzania lub o danych galenowych. Dla nie występującego efektu klinicznegoSo far published galenic data on preparations containing cyclosporin for topical application show insufficient release and / or penetration of the active substance. In this connection, hydrophilic and lipophilic standard systems or liposome preparations were tested. In many cases, these publications do not contain any precise instructions about the ingredients of the preparations used, about the production method or about galenic data. For an absent clinical effect

PL 205 818 B1 podaje się dwa powody. Po pierwsze z powodu silnej lipofilowości CsA wychodzi się ze zbyt małych uwalniania i/lub penetracji tej substancji czynnej w warstwach skóry właściwej. Po drugie w wysokiej masie cząsteczkowej widzi się czynnik wyraźnie inhibitujący penetrację. Niniejsze wyniki wykazują po raz pierwszy szybkość uwalniania i penetracji około 25-30% w pierwszych 30-100 minutach na zdrowej, czyli barierowo nienaruszonej skórze ex vivo. Zasadniczo na naruszonej skórze (np. płytki łuszczycowe) w porównaniu ze zdrową skórą wychodzi się z korzystniejszych warunków penetracji.Two reasons are given. First, because of the high lipophilicity of CsA, the release and / or penetration of this active ingredient into the layers of the dermis is too low. Secondly, a factor clearly inhibiting penetration is seen in the high molecular weight. The present results show for the first time a release and penetration rate of about 25-30% in the first 30-100 minutes on ex vivo healthy or barrier intact skin. Generally, on damaged skin (e.g. psoriatic plaques) compared to healthy skin, a more favorable penetration condition is assumed.

Miejscowe aplikowanie CsA w porównaniu z terapią układową daje w wyniku wyraźne korzyści. W przypadku miejscowego aplikowania należy nawet przy wielkopowierzchniowym leczeniu liczyć się z minimalnymi i klinicznie nie istotnymi, uk ładowymi działaniami ubocznymi. Znanych, niepożądanych działań substancji czynnej, zwłaszcza zaburzenia czynności nerek i nadciśnienia tętniczego, nie należy oczekiwać lub tylko w nieznacznej mierze. Zastosowanie może wchodzić w rachubę nawet dla pacjentów, którzy wskutek układowej terapii doznali działań ubocznych i dlatego nie mogą już być leczeni za pomocą CsA. Ponadto dzięki miejscowemu aplikowaniu powstaje rozszerzony zakres działania. Przy mnogości zapalnych dermatoz tworzenie się i działanie tlenku azotu (NO), który z L-argininy tworzy się dzięki enzymowi syntazie-NO, stoi w centrum patogenezy. Wyniki ostatnich badań wykazują, że pośredniczeniu i podtrzymywaniu zapalenia w przypadku łuszczycy zasadniczo służy NO. CsA jest znaną, wystarczającą substancją blokującą syntazę NOS, która poprzez izoenzymy eNOS i iNOS jest także obecna w skórnych, mikronaczyniowych komórkach śródbłonka i którą dzięki wysokiemu stężeniu CsA w tkankach po miejscowym aplikowaniu silniej inhibituje się niż po aplikacji układowej. Przy tym CsA wykazuje też na keratynocytach efekt inhibitujący rozplem, który w przypadku miejscowego aplikowania na skórze łuszczycowej wywiera synergiczny wpływ na działanie. Korzystne też byłoby obniżenie kosztów dzięki mniejszej, potrzebnej ilości CsA.Topical administration of CsA results in clear advantages over systemic therapy. In the case of topical application, systemic side effects must be taken into account even in the case of large-scale treatment. Known undesirable effects of the active ingredient, in particular impaired renal function and hypertension, are not to be expected, or only to a small extent. Use may come into question even for patients who have experienced side effects as a result of systemic therapy and therefore can no longer be treated with CsA. In addition, thanks to local application, an extended scope of action is created. With the multitude of inflammatory dermatoses, the formation and action of nitric oxide (NO), which is formed from L-arginine thanks to the enzyme NO-synthase, is at the center of pathogenesis. Recent studies show that NO is principally used to mediate and maintain inflammation in psoriasis. CsA is a known, sufficient substance that blocks the NOS synthase, which, through the eNOS and iNOS isoenzymes, is also present in dermal microvascular endothelial cells and which, due to the high concentration of CsA in tissues, is more strongly inhibited after local application than after systemic application. In this case, CsA also exhibits a proliferation inhibitory effect on keratinocytes which, when applied topically to psoriatic skin, has a synergistic effect on the action. It would also be beneficial to reduce costs due to the smaller amount of CsA needed.

Niedogodnością miejscowego aplikowania i z nim związanego, obniżonego stężenia układowego widzi się przede wszystkim w nie-występującym oddziaływaniu na węzły chłonne, w których przebiegają zasadnicze procesy aktywowania na płaszczyźnie T-komórkowej. Ponadto nie będzie się oczekiwać terapeutycznego efektu w przypadku łuszczycy ze zmianami stawowymi.The disadvantage of local application and the associated reduced systemic concentration is seen primarily in the non-occurring effect on the lymph nodes in which the basic activation processes take place on the T-cell plane. Moreover, no therapeutic effect is expected in psoriasis with articular lesions.

Niniejsze badania dowodzą po raz pierwszy, że udało się opracować układ galenowy, który spełnia warunki dla penetracji CsA w wystarczającym stężeniu aż do górnych warstw skóry właściwej. Występują stabilne układy nadające postać lekowi, w których CsA może być wystarczająco zarobiony. Celowo wybrano bardzo wysokie obładowanie układu, żeby stymulować galenowe właściwości układów i stworzyć korzystne przesłanki dla aplikowania klinicznego. Mniejsze stężenia-CsA można bezproblemowo realizować w przypadku wystarczającej skuteczności klinicznej. Badania uwalniania dowodzą, że w istotnym okresie czasu uwalniają się ilości substancji leczniczej w zakresie 25-40% i pozostają do dyspozycji dla penetracji w skórze.This research proves for the first time that it has been possible to develop a galenic system that meets the conditions for the penetration of CsA in sufficient concentration into the upper layers of the dermis. There are stable drug forming systems where CsA can be sufficiently earned. Very high system loading was deliberately chosen to stimulate the galenic properties of the systems and create favorable conditions for clinical application. If clinical efficacy is sufficient, lower CsA concentrations can be realized without problems. Dissolution studies show that amounts of drug substance in the range of 25-40% are released over a significant period of time and are available for penetration into the skin.

Z rozstrzygającym znaczeniem dla przedklinicznego opracowania ocenia się badania penetracji w warunkach ex vivo. Wyjaśniają one, że po istotnym trwaniu aplikacji (30-100 minut) następuje penetracja około 25-30% stężenia substancji czynnej w bądź przez warstwy skóry właściwej i tym samym jest do dyspozycji w żądanym miejscu działania.Ex vivo penetrant testing is of paramount importance for preclinical development. They explain that after a significant duration of application (30-100 minutes), about 25-30% of the active substance concentration penetrates into or through the layers of the dermis and is therefore available at the desired site of action.

Składniki tych preparatów wybrano według dermatologicznego punktu widzenia. Nie są zawarte żadne, silnie uczulające substancje a próby własne wykazały, że działanie drażniące lub toksyczne nawet w warunkach zaburzenia czynności barierowej w przypadku różnych dermatoz mogłoby się pojawić tylko z bardzo małym prawdopodobieństwem. Jako główne dziedziny wskazań wynikają łuszczyca zwykła typu przewlekle stacjonarnego bądź atopowe zapalenie skóry. Ponadto w oparciu o terapię układową wynika mnóstwo możliwych wskazań. W szczególności za możliwe uznaje się zastosowanie w przypadku kolagenoz, oparzeń, przeszczepów skóry bądź błony śluzowej i przewlekłych ran.The ingredients of these preparations were selected according to the dermatological point of view. No strong sensitizing substances are included, and our own tests have shown that irritation or toxic effects, even in conditions of impaired barrier function in various dermatoses, could occur only with a very low probability. The main areas of indications include common psoriasis of the chronically stationary type or atopic dermatitis. Moreover, there are many possible indications based on systemic therapy. In particular, it is considered possible to use in the case of collagen diseases, burns, skin or mucosa grafts and chronic wounds.

Zastosowanie tych układów przewidziano nie tylko dla skóry zewnętrznej. Zasadniczo wynika też możliwość aplikowania na oczy po przeszczepie rogówki lub do terapii bliźniejącego pemfigoidu błony śluzowej bądź aplikacji w obrębie błony śluzowej ust w przypadku liszaju czerwonego śluzowego bądź jako enama w przewlekle zapalnych schorzeniach jelit (np. choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy) ewentualnie też przez spienienie wewnątrz światła przewodu.The use of these systems is not only intended for the outer skin. Basically, it is also possible to apply to the eyes after a corneal transplant or for the therapy of a twin mucosal pemphigoid or in the area of the oral mucosa in the case of red mucus lichen, or as an enam in chronic inflammatory bowel diseases (e.g. Crohn's disease, ulcerative colitis), possibly also by foaming inside the cord lumen.

Claims

1. Medicinal preparation in colloidal form for topical use for the treatment and prevention of pathological changes of the skin and / or the integumentary structures of the skin and / or mucous membranes, including the mucous membranes of the gastrointestinal tract, urogenital system and bronchial system and / or conjunctiva, characterized by that it contains

a) lipophilic phase in the amount of 1-10% by weight,

b) a mixture of surfactant and co-surfactant in an amount of 1-50% by weight, wherein the surfactant-co-surfactant mixture is introduced in a weight ratio of 1.5-2.5 for the surfactant and 2.5-3.5 for the co-surfactant,

c) hydrophilic phase in an amount of 40-80% by weight and

d) cyclosporin and / or its derivatives as active ingredient in a concentration of 0.1-20% by weight.

2. Medicinal preparation according to claim The process of claim 1, characterized in that the lipophilic phase is selected from pharmaceutical oils, waxes or fats.

3. Medicinal preparation according to claim The process of claim 2, characterized in that the lipophilic phase is selected from triglycerides, isopropyl myristanate, 2-octyldodecanol, isopropyl palmitate or oleic acid.

4. Medicinal preparation according to one of the claims 1 to 4. The process as claimed in claim 1, wherein the surfactant is selected from polyoxyethylene glycerin fatty acid esters and polyoxyethylene glycerol fatty acid esters.

Medicinal preparation according to one of the claims A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that the co-surfactant is selected from poloxamers, polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers.

Medicinal preparation according to one of the claims The process according to any of the claims 1-5, characterized in that the surfactant-co-surfactant mixture consists of polyoxyethylene glycerin fatty acid ester and poloxamers in a weight ratio of 2: 3.

Medicinal preparation according to one of the claims 1 to 5. A process as claimed in any one of the claims 1-6, characterized in that the hydrophilic phase is selected from polyols, water or polyol-buffer mixtures.

8. Medicinal preparation according to claim The process of claim 7, characterized in that the hydrophilic phase is a mixture of propylene glycol and water in a ratio of 1:10 to 10: 1, preferably 2: 1.

Medicinal preparation according to any one of claims 1 to 9 A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that cyclosporin A and / or its derivatives are present in a concentration of 0.01-10% by weight, preferably 0.5-5% by weight.

Medicinal preparation according to one of the claims 1 to 10. A process as claimed in any one of claims 1 to 9, characterized in that, in addition to cyclosporin A and / or its derivatives, a further active ingredient, e.g. a corticosteroid, is present.

Medicinal preparation according to any one of claims 1 to 11 A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that, in addition, penetration aids such as dimethylsulfoxide or short-chain alcohols are present in a concentration of 5-10% by weight.

Medicinal preparation according to any one of claims 1 to 12 A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that the dispersion phase has a particle diameter of the order of 5-200 nm.

13. Use of a medicinal preparation as defined in claim 1 1, for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of inflammatory diseases of the skin and / or mucous membranes.

14. Use according to claim 1 The method of claim 13, wherein the medicament is used for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of atopic dermatitis.

15. The use according to Claim A pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the medicament is used for the preparation of a medicament for the treatment and prophylaxis of psoriasis vulgaris.

16. Use according to claim 1 13. A method according to claim 13, characterized in that the medicament is used for the preparation of a medicament for the treatment and prophylaxis of collagenosis, chronic wounds, burns and / or chronic inflammatory diseases of the skin and mucous membranes.

17. The use according to claim 1 The method of claim 13, wherein the medicament is used for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of chronic inflammatory bowel diseases.

18. Use according to claim 1 13. The method of claim 13, wherein the medicament is used for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of inflammatory eye diseases.

19. Use according to claim 1 13. The method of claim 13, wherein the medicament is used for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of rejection reactions after transplants.