PL204473B1 - Sposób otrzymywania genisteiny - Google Patents
Sposób otrzymywania genisteinyInfo
- Publication number
- PL204473B1 PL204473B1 PL343505A PL34350500A PL204473B1 PL 204473 B1 PL204473 B1 PL 204473B1 PL 343505 A PL343505 A PL 343505A PL 34350500 A PL34350500 A PL 34350500A PL 204473 B1 PL204473 B1 PL 204473B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deoxybenzoin
- genistein
- reaction
- acetic anhydride
- formula
- Prior art date
Links
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 title claims description 22
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 title claims description 22
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WUADCCWRTIWANL-UHFFFAOYSA-N biochanin A Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O WUADCCWRTIWANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N glycitin Chemical compound COC1=CC(C(C(C=2C=CC(O)=CC=2)=CO2)=O)=C2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N 0.000 description 2
- -1 heterocyclic amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxybenzophenone Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYMPPRJBUSAOQA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O XYMPPRJBUSAOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXPCEJPXGNFNW-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)chromen-4-one;3-phenylchromen-4-one Chemical class C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1.C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O VPXPCEJPXGNFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 244000302506 Genista tinctoria Species 0.000 description 1
- 235000006197 Genista tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N Genistein 7-O-glucoside Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1cc(O)c2C(=O)C(c3ccc(O)cc3)=COc2c1 ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N 0.000 description 1
- CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N Genistin Natural products OCC1OC(Oc2ccc(O)c3OC(=CC(=O)c23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N Glycitin Natural products OCC1OC(Oc2ccc3OC=C(C(=O)c3c2CO)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N Pallidiflorin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC=CC(O)=C2C1=O YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930004065 genistein derivative Natural products 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N glycitein Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N glycitein Natural products COc1c(O)ccc2OC=C(C(=O)c12)c3ccc(O)cc3 NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008466 glycitein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PLJNHZOEOXGWIR-UHFFFAOYSA-N piroheptine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1N(CC)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 PLJNHZOEOXGWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000008498 β-D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania genisteiny, stanowiącej substancję o potencjalnym zastosowaniu terapeutycznym, między innymi w profilaktyce przeciwnowotworowej.
Genisteina jest naturalnym flawonoidem pochodzenia roślinnego, wyodrębnionym po raz pierwszy z Genista tinctoria L. (janowiec barwierski). Pod względem strukturalnym stanowi trójhydroksylową pochodną 3-fenylochromen-4-onu (4',5,7-trihydroksyizoflawon) przedstawioną wzorem 1. Genisteina jest obiektem intensywnych badań jako ligand zdefiniowanych biomakromolekuł spełniających ważne funkcje fizjologiczne. Działanie genisteiny jest wielokierunkowe i wpływa nie tylko na regulację sygnalizacji wewnątrzkomórkowej (hamowanie aktywności kinaz tyrozynowych) zainicjowanej czynnikami wzrostu i prowadzącej do ekspresji onkogenów, ale także na układ immunologiczny, modulację działania receptorów estrogenowych, cykl komórkowy, działanie topoizomerazy II, mechanizmy apoptozy, angiogenezy i in. W wyniku tych ustaleń genisteina oraz zawierające ją zespoły naturalnych flawonoidów izolowanych z soi uzyskały podwójny status: kwalifikowanego dodatku do żywności jako środek zapobiegający osteoporozie, użyteczny w profilaktyce przeciwnowotworowej i korzystnie oddziaływujący na układ krążenia oraz jako potencjalny lek onkologiczny ze wskazaniem do stosowania przy nowotworach prostaty i sutka.
Pozyskanie genisteiny ze źródeł naturalnych jest bardzo trudne i kosztowne, jako że całkowita zawartość izoflawonów w surowcach sojowych wynosi 0,1 do 0,3%, przy czym główne składniki flawonowe nasion Glycine max Merill (fasola sojowa) stanowią β-D-glukozydy, takie jak genistyna, daidzyna i glicytyna, zaś odpowiadające im aglikony (genisteina, daidzeina i glicyteina) występują w ilościach ok. stukrotnie od nich mniejszych i pojawiają się w znaczniejszych ilościach dopiero w trakcie technologicznego przetwarzania, pod wpływem obróbki termicznej lub fermentacji. Wzrasta więc zainteresowanie otrzymywaniem związku w sposób syntetyczny.
Przeglądu znanych sposobów otrzymywania izoflawonów dokonała K. Wahala i in. (Proc. Spc. Exp. Biol. Med. 208, 1995 str. 27-32). Szereg z nich polega na oksydatywnej przemianie pośrednich chalkonów, otrzymywanych z acetofenonów i aldehydów aromatycznych.
Alternatywny sposób otrzymywania izoflawonów polega na zamykaniu pierścienia heterocyklicznego w następstwie formylowania deoksybenzoin. Jak wynika z przeglądu dostępnych danych literaturowych sposób ten jest korzystny tylko w przypadku zastosowania w charakterze związków wyściowych pochodnych zawierających najwyżej dwie grupy hydroksylowe. Opisany przez R. J. Bass (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, str.78) sposób otrzymywania chromenonów w jednoetapowej syntezie polegającej na zamykaniu pierścienia częściowo nie zabezpieczonych pochodnych deoksybenzoiny, obejmuje reakcję 2-hydroksyfenyloketonów z chlorkiem metanosulfonowym w N,N-dimetyloformamidzie wobec eteratu trifluorku boru i pozwala na otrzymanie pochodnej 4'-metoksylowej genisteiny (5,7-dihydroksy-4'-metoksyizoflawonu), którą w celu uzyskania genisteiny trzeba poddać demetylowaniu w obecności trójbromku boru.
Próbę otrzymywania polihydroksyizoflawonów w jednostopniowej reakcji bez zabezpieczania grup hydroksylowych podjęli K. Wahala i in. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, str. 3005), poddając podstawione fenole i kwasy arylooctowe reakcji Friedla-Craftsa w środowisku eteratu trifluorku boru, a następnie utworzoną pośrednią deoksybenzoinę bez wyodrębniania cyklizując wobec DMF i chlorku metanosulfonowego.
Mimo iż deklarowana przez autorów pracy wydajność całkowita otrzymywania genisteiny w reakcji floroglucyny z kwasem 4-hydroksyfenylooctowym w środowisku eteratu trifluorku boru jest rzędu 50%, w praktyce okazało się, że w mieszaninie poreakcyjnej pozostaje duża ilość nie przereagowanych substratów, powstaje duża ilość produktów ubocznych i jedynie śladowe ilości deoksybenzoiny.
Stosowanie jako surowców wyjściowych polihydroksyflawonów z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi wymaga wprowadzania i usuwania grup zabezpieczających oraz szczególnie ostrożnego doboru warunków reakcji ze względu na dużą reaktywność substratów polifenolowych, które łatwo ulegają reakcjom polikondensacji lub utleniania.
Istotne ograniczenie znanych literaturowych sposobów otrzymywania genisteiny stanowi również dostępność stosowanych surowców wyjściowych w syntezie pośrednich chalkonów lub deoksybenzoin - hydroksylowych pochodnych fenoli i aldehydów aromatycznych.
W polskim zgłoszeniu patentowym P-335526 (nie opublikowanym w dacie zgłoszenia niniejszego wynalazku) zaproponowano sposób otrzymywania genisteiny o wysokim stopniu czystości i z wysoką wydajnością, z wykorzystaniem w reakcji regioselektywnego C-acylowania pierścienia aromaPL 204 473 B1 tycznego fenolu całkowicie nie zabezpieczonej floroglucyny, z której w wyniku reakcji z cyjankiem 4-hydroksybenzylu otrzymuje się produkt pośredni - deoksybenzoinę. Reakcję prowadzi się wobec chlorku cynku jako katalizatora, w rozpuszczalniku eterowym, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną strumień suchego chlorowodoru. Otrzymaną deoksybenzoinę poddaje się jednoczesnej reakcji formylowania i cyklizacji w N,N-dimetyloformamidzie wobec eteratu trifluorku boru i chlorku metanosulfonowego.
Obecnie okazało się, że znacznie wyższą wydajność sumaryczną produktu reakcji w przeliczeniu na wyjściową floroglucynę można uzyskać zmieniając sposób prowadzenia kondensacji floroglucyny z cyjankiem 4-hydroksybenzylu, a następnie cyklizując otrzymaną deoksybenzoinę z bezwodnikiem octowomrówkowym wobec zasady.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku genisteinę o wzorze 1 otrzymuje się poddając floroglucynę o wzorze 2 reakcji z cyjankiem 4-hydroksybenzylu o wzorze 3 wobec katalizatora w rozpuszczalniku, po czym tak otrzymany produkt pośredni - deoksybenzoinę o wzorze 4 poddaje się reakcji cyklokondensacji z bezwodnikiem octowomrówkowym w obecności zasady, a następnie otrzymaną surową genisteinę oczyszcza się.
W korzystnym wariancie rozwią zania wedł ug wynalazku reakcję floroglucyny z cyjankiem 4-hydroksybenzylu prowadzi się w temperaturze poniżej pokojowej, korzystnie od 0 do 5°C, w rozpuszczalniku wysyconym uprzednio gazowym chlorowodorem, w obecności chlorku cynku jako katalizatora.
Gazowy chlorowodór można generować w reakcji chlorku amonu i stężonego kwasu siarkowego w rozpuszczalniku stanowiącym medium reakcyjne. Jako rozpuszczalnik stosuje się na przykład etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter tert-butylometylowy.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się eter typu diglimu (etery glikolu etylenowego i jego oligomerów), zwłaszcza dimetoksyetan.
Zmiana sposobu prowadzenia kondensacji floroglucyny z cyjankiem 4-hydroksybenzylu powoduje znaczący wzrost wydajności reakcji w stosunku do rozwiązania objętego zgłoszeniem patentowym P-335526. Jednocześnie otrzymuje się deoksybenzoinę o bardzo wysokiej czystości tak, że można ją stosować w dalszej reakcji bez wyodrębniania ze środowiska reakcji.
Korzystne jest jednak wyodrębnienie surowej deoksybenzoiny i zastosowanie w kolejnym etapie syntezy bez dodatkowego oczyszczania.
Odpowiednie zasady przydatne w reakcji cyklokondensacji stanowią aminy trzeciorzędowe alifatyczne albo heterocykliczne, takie jak pirydyna i jej pochodne.
Korzystną aminę stanowi trietyloamina.
Bezwodnik octowomrówkowy generuje się in situ w reakcji bezwodnika octowego z kwasem mrówkowym. Korzystnie stosuje się nadmiar molowy bezwodnika octowomrówkowego oraz nadmiar molowy trietyloaminy w stosunku do deoksybenzoiny.
Szczególnie korzystne efekty przynosi zastosowanie trójmolowego nadmiaru bezwodnika octowego i kwasu mrówkowego oraz sześciomolowy nadmiar trietyloaminy w stosunku do deoksybenzoiny. Jako rozpuszczalnik stosuje się na przykład etery takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter tert-butylometylowy.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się eter typu diglimu, zwłaszcza dimetoksyetan.
Reagenty te dodaje się kolejno do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze poniżej temperatury pokojowej, korzystnie od +5 do +15°C, a następnie całość miesza się w temperaturze pokojowej przez około 12 godzin.
Otrzymany surowy osad produktu reakcji, który może być zanieczyszczony estrami formylowymi i acetylowymi genisteiny, poddaje się reakcji hydrolizy w ś rodowisku metanolowo-wodnym przy pH 8-13,5, a następnie zakwasza się roztworem kwasu mineralnego do pH 0,5-3,5 i krystaliczny osad genisteiny wyodrębnia się w typowy sposób przez odsączanie, przemywanie wodą i suszenie, otrzymując genisteinę o wysokiej czystości chromatograficznej (ok. 99,8% wg. HPLC).
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie genisteiny o wysokim stopniu czystości i z wysoką wydajnoś cią z łatwo dostępnych surowców.
Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.
P r z y k ł a d
A. 2,4,6,4'-Tetrahydroksydeoksybenzoina
W kolbie umieszczonej na ł a ź ni woda z lodem umieszczono roztwór gazowego HCl (generowanego z 535 g chlorku amonu i 535 ml stężonego kwasu siarkowego) w suchym dimetoksyetanie (1195 g) ochłodzonym do temperatury ok. 10°C (stężenie 27,19% wag). Następnie dodano, mieszając, floro4
PL 204 473 B1 glucynę bezwodną (126,11 g; 1 mol), chlorek cynku bezwodny (68,14 g; 0,5 mola) i porcjami 152,15 g (1 mol) cyjanku 4-hydroksybenzylu tak, aby temperatura nie przekroczyła +10°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 0-5°C przez 24 godziny. W celu całkowitego przereagowania substratów do otrzymanej zawiesiny dodano pozostałą ilość HCl (g) w DME (1,195 kg; 8,9 mola HCl). Całość mieszano w temperaturze 0-5°C przez 3 doby. Powstały żółty osad chlorowodorku ketoiminy odsączono, przemyto suchym dimetoksyetanem (2 x 200 ml). Osad zadano 2% roztworem wodnym kwasu solnego (2,5 l) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej produkt odsączono, przemyto wodą (2 x 500 ml) i wysuszono w temperaturze 100-105°C. Wydajność: 216 g (83%). Czystość produktu sprawdzano metodą TLC na żelu krzemionkowym w układzie chloroform:etanol:kwas octowy 90:10:0,01 (obj.).
IR (KBr, cm-1): 3490, 3323, 3205, 1646, 1611, 1592, 1540, 1515, 1475, 1417, 1214, 1079, 994, 819, 799, 529.
1H-NMR (200 MHz, aceton-d6), δ (ppm): 4,30 (s, 2H); 5,93 (s, 2H); 6,75 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,4 Hz, 2H); 7,10 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,4 Hz, 2H); 8,13 (bs, 1H); 11,74 (bs, 1H).
Produkt bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie reakcji.
B. 4',5,7-Trihydroksyizoflawon (genisteina)
W kolbie umieszczono 260,24 g (1 mol) deoksybenzoiny z przykł adu 1 i 1 l dimetoksyetanu. Całość chłodzono, mieszając, na łaźni woda z lodem do temperatury 5-10°C. Następnie kolejno dodano 306,3 g (3 mole) bezwodnika kwasu octowego i 143,8 g (3 mole) kwasu mrówkowego 96%. Do otrzymanej zawiesiny wkraplano 607,1 g (832 ml, 6 moli) trietyloaminy w porcjach po ok. 50 ml przez 1 godzinę , utrzymuj ą c temperaturę mieszaniny w granicach 10-15°C. Po dodaniu ok. 200 ml aminy mieszanina stała się homogeniczna, klarowna o zabarwieniu jasno-żółtym. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, stopniowo podwyższając temperaturę mieszaniny do 20-25°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym (SiO2/CHCl3:EtOH:CH3COOH 90:5:0,01 obj.). Po stwierdzeniu zaniku deoksybenzoiny, mieszaninę wylano na wodę z lodem (8 l). Z wody wypadł kremowy osad. Całość mieszano przez godzinę, po czym osad odsączono i przemyto 2 l zimnej wody. Otrzymany wilgotny osad zawieszono w 8 l metanolu, po czym do zawiesiny dodano w jednej porcji 2 l 1M NaOH. Hydrolizę kontynuowano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, kontrolując jej przebieg metodą TLC w wymienionych warunkach analizy. Do klarownego roztworu metanolowo-wodnego dodano 2 l 1M HCl, a po 30 minutach dodano 4 l wody destylowanej. Cało ść ochł odzono do temperatury +5-10°C i mieszano przez 1 godzinę . Osad odsączono i przemyto 2 x 800 ml oziębionej mieszaniny metanol-woda (1:1). Po wysuszeniu na powietrzu (temperatura 30-35°C, 12 godzin) otrzymano 225,6 g genisteiny (99,8%, HPLC). Wydajność 82,84%; T.t. 300-301°C.
IR (KBr, cm-1): 3411, 3105, 1652, 1615, 1520, 1504, 1310, 1274, 1203, 1180, 1145, 1044, 791.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,83 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 2H); 7,33 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2H); 8,09 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,55 (s, 1H); 12,87 (s, 1H).
Claims (5)
1. Sposób otrzymywania genisteiny o wzorze 1, znamienny tym, że floroglucynę o wzorze 2 poddaje się reakcji z cyjankiem 4-hydroksybenzylu o wzorze 3 wobec chlorku cynku jako katalizatora, w wysyconym gazowym chlorowodorem rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter tert-butylometylowy lub diglim, po czym wyodrębniony produkt pośredni - deoksybenzoinę o wzorze 4 poddaje się reakcji cyklokondensacji z bezwodnikiem octowomrówkowym w obecności drugo- lub trzeciorzędowej aminy albo pirydyny, a następnie otrzymaną surową genisteinę oczyszcza się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję floroglucyny z cyjankiem 4-hydroksybenzylu prowadzi się w temperaturze poniżej pokojowej, korzystnie od 0 do +5°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji cyklokondensacji deoksybenzoiny stosuje się trietyloaminę.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji cyklokondensacji deoksybenzoiny stosuje się bezwodnik octowomrówkowy generowany in situ z bezwodnika octowego i kwasu mrówkowego.
PL 204 473 B1
5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że w reakcji cyklokondensacji deoksybenzoiny stosuje się trójmolowy nadmiar bezwodnika octowego i kwasu mrówkowego oraz sześciomolowy nadmiar trietyloaminy w stosunku do deoksybenzoiny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL343505A PL204473B1 (pl) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Sposób otrzymywania genisteiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL343505A PL204473B1 (pl) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Sposób otrzymywania genisteiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343505A1 PL343505A1 (en) | 2002-05-06 |
| PL204473B1 true PL204473B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=20077624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343505A PL204473B1 (pl) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Sposób otrzymywania genisteiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL204473B1 (pl) |
-
2000
- 2000-10-26 PL PL343505A patent/PL204473B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL343505A1 (en) | 2002-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7906660B2 (en) | Production of isoflavone derivatives | |
| CA2003504C (en) | Chalcone derivatives and process for producing the same | |
| Wang et al. | Practical synthesis of naringenin | |
| CA2492274C (en) | Flavonoid compounds as therapeutics antioxidants | |
| CA2167714A1 (en) | Isoflavone derivatives | |
| Patadiya et al. | An efficient method for synthesis of flavanone | |
| US5981775A (en) | Process for the preparation of isoflavones | |
| Sobottka et al. | Effect of Flavonol Derivatives on the Carrageenin‐Induced Paw Edema in the Rat and Inhibition of Cyclooxygenase‐1 and 5‐Lipoxygenase in Vitro | |
| EP1523478B1 (en) | Manufacture of isoflavones | |
| PL204473B1 (pl) | Sposób otrzymywania genisteiny | |
| FR3002543A1 (fr) | Procede de synthese enzymatique de flavonoides, et application a la synthese de derives de diosmetine | |
| US20040059100A1 (en) | Process for the preparation of flavone derivatives | |
| HUP0100146A2 (hu) | 3-(1-Hidroxi-pentilidén)-5-nitro-3H-benzofurán-2-on, eljárás előállítására és felhasználása | |
| Kluge et al. | First syntheses of natural products with the 2, 7‐dihydroxy‐2H‐1, 4‐benzoxazin‐3 (4H)‐one skeleton | |
| JP7550981B2 (ja) | 大麻フラボノイドの調製方法 | |
| PL194989B1 (pl) | Sposób otrzymywania genisteiny | |
| IINUMA et al. | Flavonoids syntheses. V. Synthesis of flavonoids with three hydroxy and four methoxy groups and their spectral properties | |
| Nógŕdi et al. | Synthesis of 4′, 7‐Dihydroxy‐6‐methoxyisoflavone 7‐O‐β‐d‐Glucopyranoside (Glycitin) | |
| Wang et al. | Development of a concise synthesis of the flavonoid chrysin | |
| EP1392671B1 (en) | Process for the preparation of isoflavones | |
| CS101891A2 (en) | Method of pyridin and quinoline derivatives preparation | |
| WO2002024676A1 (en) | N-disubstituted carbamoyloxy flavones | |
| KR100542724B1 (ko) | 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법 | |
| Ibrahim et al. | Benzopyrans from 2-bromo-4, 6-diacetyl resorcinol | |
| Baker et al. | 381. A new synthesis of iso flavones. Part I |