PL192708B1 - Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu - Google Patents

Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu

Info

Publication number
PL192708B1
PL192708B1 PL329101A PL32910198A PL192708B1 PL 192708 B1 PL192708 B1 PL 192708B1 PL 329101 A PL329101 A PL 329101A PL 32910198 A PL32910198 A PL 32910198A PL 192708 B1 PL192708 B1 PL 192708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydroxyl
methyl ester
protecting group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL329101A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329101A1 (en
Inventor
Andrzej Kutner
Michał Chodyński
Małgorzata Odrzywolska
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL329101A priority Critical patent/PL192708B1/pl
Publication of PL329101A1 publication Critical patent/PL329101A1/xx
Publication of PL192708B1 publication Critical patent/PL192708B1/pl

Links

Abstract

1. Sposób otrzymywania stereoizomerów (24 R), 25- i (24 S),25-dihydroksypochodnych cholekalcyfe- rolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, znamienny tym, że anion enolanowy estru metylowego o wzorze 2, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się, w obecności silnej zasady organicznej w rozpuszczalniku aprotycznym w niskiej temperaturze, reakcji odpowiednio z (+)- lub (-)-8,8-dichloro- kamforylosulfonylooksazyrydyną, a następnie otrzymany hydroksyester przedstawiony wzorem 3, w którym R1 i R2 mają podane dla wzoru 2 znaczenie, o konfiguracji na atomie węgla C-23a odpowiednio (R) lub (S), poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym, otrzymując dihydroksypochodną chole- kalcyferolu o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, po czym ewentualnie odbezpiecza się grupy hydroksylowe.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania (24 R), 25- i (24 S)-24,25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1.
Związki tej klasy, której przedstawicielami są na przykład 25-(OH)-D3, znana pod nazwą kalcyfediol, (24 R)-24,25-(OH)2D3, znana jako sekalcyferol oraz 1a, 25 (OH)2D3, znana jako kalcytriol, stanowią aktywne metabolity witaminy D3, wykazujące działanie regulujące gospodarkę wapniową organizmu, a także inicjujące różnicowanie komórek. Ta właściwość powoduje możliwość zastosowania wymienionych pochodnych do leczenia szeregu schorzeń metabolicznych i układu kostnego oraz chorób o charakterze hiperproliferacyjnym.
Znany sposób otrzymywania (24 R),25- i (24 S),25-dihydroksypochodnych cholesterolu, stanowiących substraty do syntezy odpowiednich pochodnych cholekalcyferolu, opisany w Tetrahedron Letters (M. Seki, N. Koizumi, M. Morisaki, N. Ikekawa, 15, 1975), polega na przekształceniu naturalnego desmosterolu w mieszaninę 24,25-epoksydów pod działaniem kwasu 3-chloronadbenzoesowego, rozdziale chromatograficznym na poszczególne diastereomery i dotleniającego otwarcia pierścienia oksiranowego w obu związkach za pomocą kwasu nadchlorowego do utworzenia odpowiednich (24 R)- i (24 S)-24,25-dihydroksypochodnych.
Inne sposoby otrzymywania mieszaniny (24 R)- i (24 S)-24,25-dihydroksylowych pochodnych cholekalcyferolu, ujawnione na przykład w Biochemistry (H.-Y. Lam, H. K. Schnoes, H. F. DeLuca, T.C. Chen, 12, 4851, 1973) polegają na przekształceniu wyjściowego 25-ketocholesterolu w odpowiedni enolooctan i mieszaninę (24 R)- i (24 S)-24-hydroksy-25-ketocholesterolu, z której, po reakcji Grignarda, otrzymuje się mieszaninę (24 R)- i (24 S)-24,25-dihydroksycholekalcyferoli.
Wszystkie te sposoby charakteryzują się dużą czasochłonnością i pracochłonnością ze względu na konieczność prowadzenia wieloetapowej syntezy i mało efektywnego chromatograficznego rozdziału mieszaniny otrzymanych diastereoizomerów.
Celem wynalazku jest opracowanie praktycznego i efektywnego sposobu syntezy dihydroksypochodnych cholekalcyferolu, który umożliwiłby otrzymywanie optycznie czystych pochodnych cholekalcyferolu bezpośrednio w wyniku syntezy chemicznej z łatwodostępnych surowców, bez konieczności rozdzielania mieszaniny diastereoizomerów.
Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania stereoizomerów (24 R), 25- i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, polegający na tym, że anion enolanowy estru metylowego o wzorze 2, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się, w obecności silnej zasady organicznej w rozpuszczalniku aprotycznym w niskiej temperaturze, reakcji odpowiednio z (+)- lub (-)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyną, a następnie otrzymany hydroksyester o wzorze 3, w którym R1 i R2 mają podane dla wzoru 2 znaczenie, o konfiguracji na atomie węgla C-23a odpowiednio (R) lub (S), poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym, otrzymując dihydroksypochodną cholekalcyferolu o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, po czym ewentualnie odbezpiecza się w znany sposób grupy hydroksylowe.
Reakcję anionu enolanowego estru metylowego z 8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyną prowadzi się wobec związku litoorganicznego, korzystnie n-butylolitu lub diizopropyloamidolitu, bądź disililowanego amidku sodowego lub potasowego.
Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze -78°C.
Jako rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się etery alifatyczne lub alicykliczne, korzystnie tetrahydrofuran.
Związek metaloorganiczny korzystnie stanowi bromek metylomagnezowy lub etylolit.
Grupę zabezpieczającą stanowi dowolna grupa zabezpieczająca stosowana w chemii witamin D do zabezpieczania grup hydroksylowych, taka jak na przykład grupa acylowa, alkilosililowa lub alkoksyalkilowa.
Określenie grupa acylowa obejmuje grupy alkanoilowe oraz karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak w szczególności grupa octanowa. Alkilosililowymi grupami zabezpieczającymi są takie grupy jak trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa. Typowymi grupami alkoksyalkilowymi są takie grupy jak metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa.
PL 192 708 B1
Grupę zabezpieczającą usuwa się znanymi sposobami, na przykład metodą hydrolizy alkalicznej lub pod działaniem jonu fluorkowego.
Związkami wyjściowymi do syntezy pochodnych cholekalcyferolu są estry metylowe kwasów homosekocholanowych przedstawione wzorem 2.
Związki o wzorze 2 można otrzymać z odpowiednich kwasów cholanowych znanymi sposobami, na przykład opisanymi w polskim zgłoszeniu patentowym nr P-310280.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie z łatwo dostępnych w handlu lub syntetyzowanych w nieskomplikowany sposób surowców stereoizomerycznych pochodnych cholekalcyferolu podstawionych w pozycji C-24 grupą hydroksylową, takich jak np. 1a,3,(24 R), 25-tetrahydroksycholekalcyferol i 1a,3,(24 S), 25-tetrahydroksycholekalcyferol, przedstawione wzorem ogólnym 1a (R1 iR2 =OH) oraz 3,24(R), 25- trihydroksycholekalcyferol i 3,24(S),25-trihydroksycholekalcyferol przedstawione wzorem ogólnym 1b (R1 =H, R2 =OH).
Otrzymywanie pochodnych (24 R),25- i (24 S)-24,25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1 sposobem według wynalazku zobrazowano na schemacie.
Wynalazek ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady wykonania.
Przykład 1.
Otrzymywanie estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aR)-1,3-ditertbutylodimetylosililo23a-hydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (wzór 3; R1, R2 =OTBS)
Do roztworu n-BuLi w heksanie (700 μ|; 1,6 M; 1,12 mmola) dodano 0,5 ml THF, oziębiono do temperatury -10°C i dodano 140 μl diizopropyloaminy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -75°C idodano roztwór estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3RR)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23a-homo9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (165 mg; 0,27 mmola) w 250 μl THF. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut, po czym dodano roztwór (+)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyny (160 mg; 0,54 mmola) w 400 μl THF. Mieszano w temperaturze - 78°C przez 1,5 godz. i dodano roztwór kwasu 10-kamforosulfonowego (400 mg; 1,7 mmola) w 600 μl THF. Usunięto łaźnię chłodzącą ipo ogrzaniu się mieszaniny do temperatury ok. 0°C dodano 0,5 ml solanki oraz 0,5 g NaHCO3 imieszano w temp. pokojowej przez 15 min. Po chromatografii kolumnowej (10% octanu etylu w heksanie) otrzymano ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aR)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23ahomo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego w postaci bezbarwnego oleju (119 mg, 70% wydajności).
IR (film): 3478,2957, 1742, 1476, 1261, 1088 cm-1;
UV (EtOH) : lmax264,8 nm, lmin 227,4 nm, A265/A227 = 1,56;
1HNMR (CDCl3), d(ppm): 0,06 (12H, s, Si-CH3), 0,53 (3H, s, 18-CH3), 0,87 (18H, s, Si-C-CH3), 0,93 (3H, d, J = 6,2 Hz, 21-CH3), 3,8 (3H, s, -OCH3), 4,2 (2H, m, 3-H, 24-H), 4,37 (1H, m,1-H), 4,86 (1H, d, J = 2,2 Hz, 19Z-H), 5,17 (1H, d, J = 2,2 Hz, 19E-H), 6,01 (1H, d, J = 11,4 Hz, 7-H),6,23 (1H, d, J = 11,4 Hz, 6-H).
Przykład 2.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25-diolu (wzór 1; R1, R2 =OTBS)
Do roztworu estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aR)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23ahydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (88 mg; 0,133 mmola) w 700 μl THF, oziębionego do temperatury 0°C, dodano 280 μl roztworu bromku metylomagnezowego w eterze etylowym (3M; 0,84 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 2,5 godziny, oziębiono do temperatury 0°C i dodano 0,5 ml solanki. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii kolumnowej (8-12% octanu etylu w heksanie) otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-9,10sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25-diol (73 mg, 83% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (film): 3396, 2949, 1468, 1253, 1079 cm-1;
UV (EtOH) : lmax264,2 nm, lmin 227,6 nm, A265/A227 =1,58;
1H NMR (CDCl3), d(ppm): 0,06 (12H, s, Si-CH3), 0,54 (3H, s, 18-CH3), 0,88 (18H, s, Si-C-CH3), 0,94 (3H, d, J = 5,9 Hz, 21-CH3), 3,32 (1H, m, 24-H), 4,2 (1H, m, 3-H), 4,38 (1H, m,1-H), 4,86 (1H, d, J= 2,3 Hz, 19Z-H), 5,17 (1H, d, J= 2,3 Hz, 19E-H), 6,01 (1H, d, J = 11,4 Hz, 7-H), 6,24 (1H, d, J= 11,4 Hz, 6-H).
Przykład 3.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24,25-tetrolu (wzór 1;
R1, R2 =OH)
Do roztworu (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)trien-24,25-diolu (70 mg; 0,11 mmola) w 2 ml mieszaniny chloroform-metanol 1:1 obj/obj dodano 25mg (0,11 mmola) kwasu 10-kamforosulfonowego i mieszano w temperaturze 20°C przez 2 h. Po
PL 192 708 B1 zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografii kolumnowej (80-85% octanu etylu w heksanie) otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24,25-tetrolu (28 mg, 62% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju. Próbkę do celów analitycznych otrzymano w wyniku preparatywnej chromatografii HPLC (kolumna 22 x 25 cm, Lichrosorb Si60, 19% propanolu-2 w heksanie). Metodą chromatografii na kolumnie chiralnej Chiralpak AD (4,6 x 25 cm, 19% etanolu w heksanie, Rv 15,1 ml) oszacowano zawartość 24S izomeru (Rv 19,0 ml) na 13%.
[a]26D = 64,8° (c 1,2 MeOH) ;
IR (film) : 3379, 2949, 1452, 1377, 1055, 765 cm-1;
UV (EtOH): lmax 265,4 nm, lmin 228,2 nm, A265/A228 = 1,73;
MS m/z (intensywność względna) 432 (11), 414 (34), 396 (35), 287 (7), 269 (15), 251 (25), 152 (43), 134 (100), 59 (70); HRMS, obliczono dla C27H44O4: 432,3240, otrzymano: 432,3244;
1HNMR (CDCl3), d (ppm): 0,55 (3H, s, 18-CH3), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH3), 1,20 i 1,22 (3H i 3H, s s, 26,27-CH3), 3,33 (1H, m, 24-H), 4,2 (1H, m, 3-H), 4,4 (1H, m,1-H), 5,00 (1H, br s, 19ZH), 5,33 (1H, br s, 19E-H), 6,01 (1H, d, J = 11,1 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J = 11,1 Hz, 6-H);
Przykład 4.
Otrzymywanie estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aS)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23ahydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (wzór 3; R1 = R2 = OTBS)
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aS)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego otrzymano z estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3RR)-1,3ditertbutylodimetylosililo-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego według metody opisanej w przykładzie 1, przy użyciu (-)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyny, w postaci bezbarwnego oleju.
IR (film): 3478, 2949, 1733, 1476, 1253, 1079 cm-1;
UV (EtOH) : lmax 264,8 nm, lmin 227,6 nm, A265/A227 = 1,59;
1HNMR (CDCl3), d (ppm): 0,05 (12H, s, Si-CH3) , 0,52 (3H, s, 18-CH3), 0,87 (18H, s, Si-C-CH3), 0,93 (3H, d, J = 6,2 Hz, 21-CH3), 3,78 (3H, s, -OCH3), 4,16 (2H, m, 3-H, 24-H), 4,36 (1H, m,1-H), 4,86 (1H, d, J = 2,6 Hz, 19Z-H), 5,17 (1H, d, J= 2,6 Hz, 19E-H), 6,00 (1H, d, J = 11,4 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J = 11,4 Hz, 6-H).
Przykład 5.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)trien-24,25-diolu (wzór 1; R1, R2 =OTBS)
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(1S,3R,23aS)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23ahomo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego poddano reakcji z bromkiem metylomagnezowym według metody opisanej w przykładzie 2 i otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-1,3-ditertbutylodimetylosililo9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25-diol w postaci bezbarwnego oleju.
IR (film): 3404, 2949, 1476, 1385, 1253, 1071 cm-1;
UV (EtOH) : lmax 264,8 nm, lmin 227,4 nm, A265/A227 = 1,64;
1HNMR (CDCl3), d(ppm): 0,06 (12H, s, Si-CH3), 0,54 (3H, s, 18-CH3), 0,88 (18H, s, Si-C-CH3), 0,94 (3H, d, J = 5,9 Hz, 21-CH3), 3,32 (1H, m, 24-H), 4,2 (1H, m, 3-H), 4,38 (1H, m,1-H), 4,86 (1H, d, J = 2,3 Hz, 19Z-H), 5,17 (1H, d, J = 2,3 Hz, 19E-H), 6,01 (1H, d, J = 11,4 Hz, 7-H), 6,24 (1H, d, J = 11,4 Hz, 6-H) .
Przykład 6.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24,25-tetrolu (wzór 1; R1, R2 =OH) (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-1,3-Ditertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25-diol poddano reakcji z kwasem 10-kamforosulfonowym według metody opisanej w przykładzie 3 i otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24,25-tetrol w postaci bezbarwnego oleju. Metodą chromatografii na kolumnie chiralnej Chiralpak AD (4,6 x 25 cm, 19% etanolu w heksanie oszacowano zawartość 24R izomeru na 12%:
[a]26D = 40,9° (c 1,5 MeOH);
IR (film): 3371, 2949, 1460, 1377, 1055, 765 cm-1;
UV (EtOH): lmax 265,2 nm, lmin 228,4 nm, A265/A228 = 1,72;
MS m/z (intensywność względna) 432 (11), 414 (34), 396 (35), 287 (7), 269 (15), 251 (25), 152 (43), 134 (100), 59 (70); HRMS, obliczono dla C27H44O4: 432,3240, otrzymano: 432,3244.
Przykład 7.
Otrzymywanie estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(3R,23aR)-3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (wzór 3; R1=H, R2 =OTBS)
PL 192 708 B1
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(3R,23aR)-3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego otrzymano z (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24,25-tetrolu według metody opisanej w przykładzie 1przy użyciu (+)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyny. Po chromatografii kolumnowej (1-3% octanu etylu w heksanie) otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju.
UV (EtOH): lmax 267,4 nm, lmin 229,6 nm, A267/A229 = 1,89;
1HNMR (CDCl3), d (ppm): 0,06 (6H, s, Si-CH3), 0,53 (3H, s, 18-CH3), 0,87 (9H, s, Si-C-CH3), 0,94 (3H, d, J = 4Hz, 21-CH3), 3,80 (3H, s, -OCH3), 4,2 (2H, m, 3-H, 24-H), 4,78 (1H, b s, 19Z-H), 5,02 (1H, b s, 19E-H), 6,02 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,19 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H).
Przykład 8
Otrzymywanie (5Z,7E)-(3R,24R)-3-tertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25diolu (wzór 1; R1=H, R2 =OTBS)
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(3R,23aR)-3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo-9,10sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego poddano reakcji z bromkiem metylomagnezowym według metody opisanej w przykładzie 2 i otrzymano (5Z,7E)-(3R,24R)-3-tertbutylodimetylosililo-9,10-seko-cholesta5,7,10(19)-trien-24,25-diol w postaci bezbarwnego oleju.
UV (EtOH): lmax 266 nm, lmin 229 nm, A266/A229 = 1,95.
Przykład 9.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3,24,25-triolu (wzór 1; R1=H, R2 =OH) (5Z,7E)-(3R,24R)-3-tertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24,25-diol poddano reakcji z kwasem 10-kamforosulfonowym według metody opisanej w przykładzie 3 i otrzymano (5Z,7E)(3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3,24,25-triol w postaci bezbarwnego oleju. Metodą chromatografii HPLC na kolumnie chiralnej Chiralpak AD (4,6 x 25 cm, 12% etanolu w heksanie, Rv12 ml) oszacowano zawartość 24S izomeru (Rv16 ml) na 12%:
IR (film): 3391, 2945, 1050 cm-1;
UV (EtOH): lmax 264,0 nm, lmin 228,4 nm, A264/A228 = 1,70;
MS m/z (intensywność względna) 416 (M+ 27), 398 (7), 383 (19), 271 (19), 253 (21), 158 (47), 136 (100), 118 (95), 59 (27);
HRMS, obliczono dla C27H44O3: 416,3290 otrzymano: 416,3287;
1H NMR (CDCl3), d(ppm): 0,56 (3H, s, 18-CH3), 0,92 (3H, d, J = 4 Hz, 21-CH3), 1,18 i 1,22 (3H i3H, s, 26,27-CH3), 3,33 (1H, m, 24-H), 3,95 (1H, m, 3-H), 4,82 (1H, d, J = 2,3 Hz, 19Z-H), 5,07 (1H, d, J= 2,3 Hz, 19E-H), 6,07 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,21 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H).
Przykład 10.
Otrzymywanie estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(3R,23aS)-3-tertbutylodimetylosililo-23ahydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego (wzór 3; R1=H, R2 =OTBS)
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(3R,23aS)-3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego otrzymano z estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(3R,23aR)3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego według metody opisanej w przykładzie 1przy użyciu (-)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyny. Po chromatografii kolumnowej (1-3% octanu etylu w heksanie) otrzymano ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(3R,23aS)-3tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego, w postaci bezbarwnego oleju.
UV (EtOH): lmax 267,2 nm, lmin 229,4 nm, A267/A229 = 1,95;
1HNMR (CDCl3), d(ppm): 0,06 (6H, s, Si-CH3), 0,53 (3H, s, 18-CH3), 0,87 (9H, s, Si-C-CH3), 0,95 (3H, d, J = 4 Hz, 21-CH3), 3,80 (3H, s, -OCH3), 4,2 (2H, m, 3-H, 24-H), 4,79 (1H,b s, 19Z-H), 5,01 (1H, b s, 19E-H), 6,00 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,19 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H).
Przykład 11
Otrzymywanie (5Z,7E)-(3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3,24,25-triolu (wzór 1; R1=H, R2 =OH)
Ester metylowy kwasu (5Z,7E)-(3R,23aS)-3-tertbutylodimetylosililo-23a-hydroksy-23a-homo-9,10sekochola-5,7,10(19)-trien-24-owego poddano reakcji z bromkiem metylomagnezowym według metody opisanej w przykładzie 2 i otrzymano (5Z,7E)-(3R,24R)-3-tertbutylodimetylosililo-9,10-sekocholesta5,7,10(19)-trien-24,25-diol w postaci bezbarwnego oleju, który poddano następnie działaniu kwasu 10-kamforosulfonowego według metody opisanej w przykładzie 3 i otrzymano (5Z,7E)-(3R,24R)-9,10sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3,24,25-triol w postaci bezbarwnego oleju. Metodą chromatografii HPLC
PL 192 708 B1 na kolumnie chiralnej Chiralpak AD (4,6 x 25 cm, 12% etanolu w heksanie, Rv 16 ml) oszacowano zawartość 24R izomeru (Rv 12 ml) na 13%:
[a]26D = 66,2° (c 0,5 EtOH);
IR (film): 3379, 2941, 1452, 1378, 1063 cm-1;
UV (EtOH) lmax 265,2 nm, lmin 228,4 nm, A265/A228 = 1,85;
MS m/z (intensywność względna) 416 (M+ 40), 398 (5), 383 (26), 271 (20), 253 (21), 158 (43),
136 (100), 118 (82), 59 (39);
HRMS, obliczono dla C27H44O3: 416,3290 otrzymano: 416,3295;
1HNMR (CDCl3), d(ppm): 0,54 (3H, s, 18-CH3), 0,95 (3H, d, J= 6 Hz, 21-CH3), 1,17 i 1,22 (3H i
3H, s,s, 26,27-CH3), 3,28 (1H, m, 24-H), 3,95 (1H, m, 3-H), 4,83 (1H, d, b s, 19Z-H), 5,06 (1H, b s, 19E-H), 6,06 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,21 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H).

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania stereoizomerów (24 R),25- i (24 S),25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, znamienny tym, że anion enolanowy estru metylowego o wzorze 2, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się, w obecności silnej zasady organicznej w rozpuszczalniku aprotycznym w niskiej temperaturze, reakcji odpowiednio z (+)lub (-)-8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyną, a następnie otrzymany hydroksyester przedstawiony wzorem 3, w którym R1i R2 mają podane dla wzoru 2 znaczenie, o konfiguracji na atomie węgla C-23a odpowiednio (R) lub (S), poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym, otrzymując dihydroksypochodną cholekalcyferolu o wzorze 1, w którym R1i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, po czym ewentualnie odbezpiecza się grupy hydroksylowe.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję anionu enolanowego estru metylowego z 8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyną prowadzi się wobec związku litoorganicznego, korzystnie n-butylolitu lub diizopropyloamidolitu, bądź disililowanego amidku sodowego lub potasowego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję anionu enolanowego estru metylowego z 8,8-dichlorokamforylosulfonylooksazyrydyną prowadzi się w temperaturze -78°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się eter alifatyczny lub alicykliczny, korzystnie tetrahydrofuran.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydroksyester przedstawiony wzorem 3 poddaje się reakcji ze związkiem magnezo- lub litoorganicznym, korzystnie z bromkiem metylomagnezowym lub etylolitem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy hydroksylowe odbezpiecza się metodą hydrolizy alkalicznej.
PL329101A 1998-10-09 1998-10-09 Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu PL192708B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL329101A PL192708B1 (pl) 1998-10-09 1998-10-09 Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL329101A PL192708B1 (pl) 1998-10-09 1998-10-09 Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329101A1 PL329101A1 (en) 2000-04-10
PL192708B1 true PL192708B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=20072964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329101A PL192708B1 (pl) 1998-10-09 1998-10-09 Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL192708B1 (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12473310B2 (en) 2020-10-20 2025-11-18 King's College London Vitamin D3 phosphate and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compound and methods for preparing the compound

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12473310B2 (en) 2020-10-20 2025-11-18 King's College London Vitamin D3 phosphate and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compound and methods for preparing the compound

Also Published As

Publication number Publication date
PL329101A1 (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0184112B1 (en) Novel vitamin d derivatives and process for producing the same
AU631618B2 (en) Novel 1alpha-hydroxyvitamin d2 epimer and derivatives
AU690565B2 (en) Vitamin D analogues
CA2477543C (en) Method of synthesizing 1.alpha.-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol
JPH02163A (ja) 新規化合物およびその製法
EP0078705B1 (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds
US4552698A (en) 23,23-Difluoro-1α,25-dihydroxy-vitamin D3
US5532228A (en) Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
US4411833A (en) Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol
GB2026494A (en) Fluorinated compounds of the vitamin d structure
DE102008061497B4 (de) Zwischenprodukte von Paricalcitol
US5250523A (en) Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs
EP0806413B1 (en) 2-substituted vitamin d3 derivatives
EP1047671B1 (en) Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds
AU685249B2 (en) Vitamin-D amide derivatives
US4652405A (en) Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol
FI100598B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi
PL192708B1 (pl) Sposób otrzymywania (24 R), 25-i (24 S), 25-dihydroksypochodnych cholekalcyferolu
IE67953B1 (en) Side Chain Unsaturated 1alpha-Hydroxyvitamin D Homologs
WO2004037781A1 (en) Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use
DE69200980T2 (de) Synthese von 1-Alpha-hydroxy-secosterinverbindungen.
EP1924268A2 (en) Synthesis of 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol
US5446174A (en) 1-β7,8-trihydroxy vitamin D2, 1β7,8-trihydroxy vitamin D.sub.
JP3483155B2 (ja) １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ４およびＤ７の製造法
JPH0873425A (ja) フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法