PL192111B1 - Method of obtaining a pharmaceutic transient compound - Google Patents
Method of obtaining a pharmaceutic transient compoundInfo
- Publication number
- PL192111B1 PL192111B1 PL332779A PL33277997A PL192111B1 PL 192111 B1 PL192111 B1 PL 192111B1 PL 332779 A PL332779 A PL 332779A PL 33277997 A PL33277997 A PL 33277997A PL 192111 B1 PL192111 B1 PL 192111B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- dichloro
- mixture
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 title 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- -1 2,3-dichloro-phenyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CADNHVPYLGFYJI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 CADNHVPYLGFYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N methyl (2r)-4-hydroxy-2-[[(3s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-5-oxofuran-2-carboxylate Chemical compound O([C@@]1(CC=2C=C3C[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)C(=O)OC)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 NSXYYYUKWBLFQH-MHECFPHRSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Wynalazek ten dotyczy sposobu otrzymywania 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu o wzorze I. Związek o wzorze I jest cennym związkiem pośrednim, który może być wykorzystywany w przemyśle farmaceutycznym do sporządzania farmaceutycznie aktywnych składników i jest szczególnie przydatny w otrzymywaniu sertraliny, znanego leku, który może być wykorzystywany w leczeniu depresji psychicznej.This invention relates to a process for the preparation of 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of formula I. The compound of formula I is a valuable intermediate that can be used in the pharmaceutical industry for the preparation of pharmaceutically active ingredients and is particularly useful in the preparation of sertraline, a known drug that can be used in the treatment of mental depression.
Chemiczna nazwa sertraliny jest następująca: cis-(1S,4S)-N-metylo-N-(3,3-dwuchloro-fenylo)-1,2,3,4-czterowodoro-1-naftaleno-amina.The chemical name of sertraline is as follows: cis- (1S, 4S) -N-methyl-N- (3,3-dichloro-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine.
Znanych jest kilka metod otrzymywania związku o wzorze I. Proces ujawniony w amerykańskim patencie nr 4,536,518 pokazany jest na schemacie reakcji 1. W pierwszym etapie o-dwuchloro-benzen oraz chlorek benzoilu są poddane reakcji w celu otrzymania odpowiedniej podstawionej pochodnej benzofenonu. W następnym etapie pochodna benzofenonu poddawana jest kondensacji Stobbe'go, katalizowanej zasadą, poprzez reakcję z bursztynianem etylu. W następnej kolejności reakcji przeprowadzana jest hydroliza oraz dekarboksylacja, na przykład w obecności bromowodoru. Otrzymana w ten sposób mieszanina kwasów E-oraz Z-4,4-dwuarylo-butanowych redukowana jest z wodorem wobecności katalizatora.Several methods are known for the preparation of the compound of formula I. The process disclosed in US Patent No. 4,536,518 is shown in reaction scheme 1. In the first step, o-dichlorobenzene and benzoyl chloride are reacted to obtain the corresponding substituted benzophenone derivative. In the next step, the benzophenone derivative is subjected to base-catalyzed Stobbe condensation by reaction with ethyl succinate. The next step in the reaction is hydrolysis and decarboxylation, for example in the presence of hydrogen bromide. The mixture of E- and Z-4,4-diaryl-butanoic acids obtained in this way is reduced with hydrogen in the presence of the catalyst.
Z otrzymanej w ten sposób pochodnej kwasu 4,4-dwuarylo-butanowego tworzony jest chlorek kwasowy przy pomocy chlorku tionylu, który, poprzez cyklizację w obecności trójchlorku glinu, jest przekształcany w 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on. Wadą procesu jest to, że składa się on z wielu etapów reakcji oraz, według patentu amerykańskiego, całkowita wydajność wynosi tylko 8%.The acid chloride is formed from the 4,4-diaryl-butanoic acid derivative obtained in this way with the aid of thionyl chloride, which, by cyclization in the presence of aluminum trichloride, is converted into 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4 - dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one. The disadvantage of the process is that it consists of many reaction steps and, according to the US patent, the overall yield is only 8%.
Zgodnie z metodą Wiliams'a [Chem. And Ind. 316 (1990)] wydajność ta może być podwyższona do 33%.According to the method of Wiliams [Chem. And Ind. 316 (1990)] this yield can be increased to 33%.
W patencie amerykańskim nr 4,777,288 opisany jest nowy, udoskonalony proces otrzymywania odpowiednio podstawionych kwasów 4,4-dwufenylo-butanowych. Reakcja ta pokazana jest na schemacie reakcji 2. W pierwszym etapie o-dwuchlorobenzen jest poddawany reakcji z bezwodnikiem bursztynowym w obecności katalizatora. Otrzymany w ten sposób kwas 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-4-keto-butanowy, redukowany jest z borowodorkiem sodowym, po czym utworzona pochodna butyrolaktonu jest poddawana in situ reakcji Friedel-Crafts'a z benzenem bez wydzielania. Benzen odgrywa także rolę rozpuszczalnika. Otrzymana w ten sposób pochodna kwasu dwuarylo-butanowego jest przemieniana na związek o wzorze I w sposób opisany wcześniej w amerykańskim patencie nr 4,536,518. Wada tego procesu tkwi w dużej liczbie etapów reakcji; według patentu amerykańskiego, całkowita wydajność wynosi 60%.US Patent No. 4,777,288 describes a new and improved process for the preparation of appropriately substituted 4,4-diphenylbutanoic acids. This reaction is shown in reaction scheme 2. In the first step, o-dichlorobenzene is reacted with succinic anhydride in the presence of a catalyst. The 4- (3,4-dichloro-phenyl) -4-keto-butanoic acid obtained in this way is reduced with sodium borohydride and the butyrolactone derivative formed is then subjected to an in situ Friedel-Crafts reaction with benzene without isolation. Benzene also plays the role of a solvent. The diaryl-butanoic acid derivative thus obtained is converted into the compound of formula I as previously described in US Patent No. 4,536,518. The disadvantage of this process is the large number of reaction steps; according to the US patent, the overall efficiency is 60%.
Proces ujawniony w amerykańskim patencie nr 4,839,104, pokazany na schemacie reakcji 3. Pochodna butyrolaktonowa przemieniana jest w pożądany naftalen-1-on o wzorze II w obecności silnego kwasu w jednym etapie, bez wydzielania pochodnej kwasu dwuarylo-butanowego jako produktu pośredniego. Jako silny kwas stosowany jest 98% kwas siarkowy, kwas trójfluorometylosulfonowy lub fluorowodór. Zgodnie z amerykańskim patentem najwyższa wydajność (całkowita wydajność trzech etapów wynosi 82%) może być uzyskana z fluorowodorem.The process disclosed in US Patent No. 4,839,104, shown in Reaction Scheme 3. The butyrolactone derivative is converted to the desired naphthalene-1-one of formula II in the presence of a strong acid in one step without isolating the diaryl-butanoic acid derivative as an intermediate. 98% sulfuric acid, trifluoromethylsulfonic acid or hydrogen fluoride is used as the strong acid. According to the US patent, the highest yield (total yield of the three steps is 82%) can be obtained with hydrogen fluoride.
Jednak zastosowanie fluorowodoru wymaga aparatury wytworzonej z poly-(trójfluoro-jednochloro-etylenu) -Daiflon. Ujemną stroną tego procesu jest to, że aparatura z Daiflonu jest bardzo kosztowna. Procesowi temu towarzyszy też następna wada, wynikająca z tego, że fluorowodór jest substancją w najwyższym stopniu korozyjną, która może być używana na skalę przemysłową tylko pod warunkiem zastosowania poważnych i kosztownych środków bezpieczeństwa.However, the use of hydrogen fluoride requires an apparatus made of poly- (trifluoro-monchloroethylene) -Daiflon. The downside of this process is that the Daiflon apparatus is very expensive. This process is accompanied by a further disadvantage, due to the fact that hydrogen fluoride is the most corrosive substance which can only be used on an industrial scale with serious and costly safety measures.
Przy zastosowaniu kwasu trójfluorosulfonowego także można uzyskać dobrą wydajność. Jednakże odczynnik ten jest tak drogi, że czyni to cały proces nieekonomicznym na skalę przemysłową.A good yield can also be obtained with the use of trifluorosulfonic acid. However, this reagent is so expensive that it makes the entire process uneconomical on an industrial scale.
Gdy reakcja przeprowadzana jest w obecności kwasu siarkowego, jej wydajność wynosi 53%, co jest wartością nie wyższą niż wartość ujawniona w amerykańskim patencie nr 4,777,288.When the reaction is carried out in the presence of sulfuric acid, the yield is 53%, which is no more than that disclosed in US Patent No. 4,777,288.
Stosownie do EP-A 346,226, pochodne 4-arylo-podstawionego-1-tetralonu są otrzymywane w reakcji α-naftolu z odpowiednimi dwupodstawionymi benzenami w obecności katalizatora trójhalogenku glinu.According to EP-A 346,226, 4-aryl-substituted-1-tetralone derivatives are prepared by reacting α-naphthol with the corresponding disubstituted benzenes in the presence of an aluminum trihalide catalyst.
Zgodnie z EP-A, 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on o wzorze I jest otrzymywany następująco (proces pokazany na schemacie reakcji 4).According to EP-A, 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of formula I is prepared as follows (process shown in reaction scheme 4).
Mieszaninę 1 mola α-naftolu, 1,3 mola o-dwuchloro-benzenu oraz 2,1 mola trójchlorku glinu miesza się przez trzy godziny w temperaturze 65°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i warstwę wodną ekstrahuje się o-chlorobenzenem. Warstwę organiczną suszy się, odparowuje, pozostałośćA mixture of 1 mole .alpha.-naphthol, 1.3 mole o-dichloro-benzene and 2.1 mole aluminum trichloride is stirred for three hours at 65 ° C. The reaction mixture is poured onto ice and the aqueous layer is extracted with o-chlorobenzene. The organic layer is dried, evaporated, the residue
PL 192 111 B1 rozpuszcza się w metyloetyloketonie i oczyszcza węglem drzewnym. Po odfiltrowaniu dodaje się metanol, podczas mieszania roztwór oziębia się do temperatury 0-4°C, a wytrącone kryształy odfiltrowuje się.The mixture was dissolved in methyl ethyl ketone and purified with charcoal. After filtering, methanol is added, while stirring, the solution is cooled to 0-4 ° C, and the precipitated crystals are filtered off.
Stosownie do EP-A 346,226, wytrącony związek o wzorze I, otrzymuje się z wydajnością 61%, o czystości gC 98-99%.According to EP-A 346,226, the precipitated compound of formula I is obtained with a yield of 61%, with a gC purity of 98-99%.
Odtwarzając przykład z EP-A 346,226 oraz poddając produkt posiadający czystość gC 98-99% gruntownej analizie, odkryto, że nie jest to produkt jednorodny, ale mieszanina w stosunku około 95:5 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu o wzorze I oraz 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu o wzorze II.Following the example of EP-A 346,226 and subjecting a product having a gC purity of 98-99% to a thorough analysis, it was found that it was not a homogeneous product, but a mixture of approximately 95: 5 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3 , 4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of formula I and 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of formula II .
Zanieczyszczający izomer o wzorze II jest nowym związkiem, nie opisanym w stanie techniki. Obecność tego produktu ubocznego nie została opisana, ponieważ jeżeli ilość 2,3-izomeru o wzorze II w pożądanym 3,4-izomerze o wzorze I przekracza 1%, odpowiedni zanieczyszczający 2,3-izomer pojawia się także w sertralinie, jako produkcie końcowym; w analogicznych reakcjach izomer ten nie może być usunięty do pożądanego zakresu.The contaminating isomer of formula II is a novel compound not described in the prior art. The presence of this by-product has not been described because if the amount of 2,3-isomer of formula II in the desired 3,4-isomer of formula I exceeds 1%, the corresponding contaminating 2,3-isomer also appears in sertraline as the end product; in analogous reactions this isomer cannot be removed to the desired range.
Celem obecnego wynalazku jest otrzymanie związku o wzorze I o wysokiej czystości, który zawiera zanieczyszczający 2,3-izomer o wzorze II w ilości poniżej 1%.The object of the present invention is to provide a high purity compound of formula I which contains less than 1% of the contaminating 2,3-isomer of formula II.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem powyższy cel osiąga się poprzez poddawanie surowego produktu reakcji o wzorze I procesowi krystalizacji, opisanemu poniżej, i w ten sposób redukowanie ilości izomeru o wzorze II poniżej tolerowanego limitu.In accordance with the present invention, the above object is achieved by subjecting the crude reaction product of formula I to the crystallization process described below, thereby reducing the amount of the isomer of formula II below the tolerable limit.
Według wynalazku przedstawiony jest sposób otrzymywania 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuhydro-1(2H)-nafthalen-1-onu o wzorze I o wysokiej czystości poprzez poddanie reakcji o-dwuchloro-benzenu z α-naftolem, w rozpuszczalniku jako środowisku, w obecności katalizatora Fiedel-Crafts'a, obejmujący krystalizację surowego produktu reakcji o wzorze I przynajmniej jeden raz z C1-3-alkanolu i przynajmniej jeden raz z C5-10-alkanu, lub eteru, lub mieszaniny takich rozpuszczalników, gdzie wymienione etapy krystalizacji mogą być prowadzone w różnej kolejności. W wyniku takiego postępowania ilość produktu ubocznego, 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-nafthalen-1-onu o wzorze II, jest obniżona poniżej 1%.According to the invention, there is provided a process for the preparation of high purity 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one by reacting o-dichloro-benzene with α naphthol, in a solvent as medium, in the presence of a Fiedel-Crafts catalyst, comprising crystallization of the crude reaction product of formula I at least one time from a C1-3 alkanol and at least one time from a C5-10 alkane or ether or mixture such solvents, wherein said crystallization steps may be carried out in a different order. As a result of this procedure, the amount of the by-product 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of the formula II is reduced below 1%.
Obecny wynalazek opiera się na rozpoznaniu, że nowy 2,3-izomero wzorze II, nie opisany wstanie techniki, został wyizolowany, zidentyfikowany metodami spektroskopowymi oraz opracowany został odpowiedni proces usuwania tego zanieczyszczenia. Opracowane zostały metody kapilarne gC oraz HPLC dla jakościowego oznaczenia, jeden przy drugim, izomerów o wzorach I iII. Proces ten umożliwia kontrolę czystości izomerów i służy jako podstawa do opracowania metody oczyszczania, której rezultatem jest związeko wzorze I o wysokiej czystości.The present invention is based on the recognition that a novel 2,3-isomer of formula II, not described in the prior art, has been isolated, identified by spectroscopic methods, and an appropriate removal process has been developed. Capillary gC and HPLC methods have been developed for the qualitative determination of the isomers of the formulas I and II side by side. This process makes it possible to control the purity of the isomers and serves as the basis for the development of a purification method that results in a high purity compound of formula I.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, jako rozpuszczalnik polarny używany jest (C1-3)-alkanol (metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol). Proces może przebiegać korzystnie przy zastosowaniu do krystalizacji metanolu.In the process of the invention, (C1-3) -alkanol (methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol) is used as the polar solvent. The process can be advantageously carried out when using methanol for the crystallization.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, jako rozpuszczalnik niepolarnymoże być użyty alkan C5-10 (np. n-heksan, n-heptan, n-oktan) lub eter (np. dioksan, eter dwuetylowy, eter metylo-tert-butylowy itp.). Proces może przebiegać korzystniej przy zastosowaniu n-heksanu lub eteru metylo-tert-butylowego, jako rozpuszczalnika niepolarnego.In the process of the invention, a C5-10 alkane (e.g. n-hexane, n-heptane, n-octane) or an ether (e.g. dioxane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether etc.) may be used as the nonpolar solvent. The process may be more advantageous by using n-hexane or methyl tert-butyl ether as the non-polar solvent.
W sposobie według wynalazku może być także zastosowana mieszanina rozpuszczalników zawierająca rozpuszczalnik niepolarny (np. mieszanina n-heksanu i octanu etylu lub n-heksanu i izopropanolu).A solvent mixture containing a non-polar solvent (e.g. a mixture of n-hexane and ethyl acetate or n-hexane and isopropanol) may also be used in the process of the invention.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, porządek następowania kolejnych etapów krystalizacji, jest dowolny. Możliwe jest krystalizowanie surowego produktu na początku z rozpuszczalnika polarnego, a następniez rozpuszczalnika niepolarnego, lub vice versa. Według korzystnej wersji sposobu według wynalazku, może on przebiegać korzystniej poprzez krystalizację surowego produktu najpierw z rozpuszczalnika polarnego, a następnie z rozpuszczalnika niepolarnego, lub z mieszaniny rozpuszczalników zawierającej rozpuszczalnik niepolarny.According to the process of the invention, the order of the subsequent crystallization steps is arbitrary. It is possible to crystallize the crude product first from a polar solvent and then from a non-polar solvent, or vice versa. According to a preferred version of the process according to the invention, it can be carried out more advantageously by crystallizing the crude product first from a polar solvent and then from a non-polar solvent, or from a solvent mixture containing a non-polar solvent.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku otrzymać można 3,4-izomer o wzorze I zanieczyszczony 2,3-izomerem o wzorze II w ilości mniejszej niż 1%, korzystnie mniejszej niż 0,5%.According to the process of the invention, the 3,4-isomer of formula I contaminated with the 2,3-isomer of formula II in an amount of less than 1%, preferably less than 0.5% can be obtained.
Produkt surowy o wzorze I, używany jako materiał wyjściowy, może zostać otrzymany w reakcji o-dwuchlorobenzenu i α-naftolu w środowisku rozpuszczalnika w obecności katalizatora Friedel-Crafts'a.The crude product of formula I, used as starting material, can be obtained by the reaction of o-dichlorobenzene and α-naphthol in a solvent medium in the presence of a Friedel-Crafts catalyst.
Najlepiej, gdy funkcję rozpuszczalnika pełni nadmiar o-dwuchloro-benzenu. Proces może przebiegać korzystnie przez prowadzenie reakcji bez obecności dodatkowego rozpuszczalnika, w nadmiarze o-dwuchloro-benzenu zastosowanego jako substrat reakcji. Jednakże proces może także przebiegać gdy reakcja przeprowadzona jest w rozpuszczalniku obojętnym. Do tego celu mogą być użyte na przykład, nitrobenzen, dwuchloroetan, trójchloroetylen lub dwusiarczek węgla.Preferably, an excess of o-dichloro-benzene acts as the solvent. The process may advantageously be carried out by carrying out the reaction in the absence of additional solvent, in excess of the o-dichlorobenzene used as reactant. However, the process can also be carried out while the reaction is carried out in an inert solvent. For this purpose, for example, nitrobenzene, dichloroethane, trichlorethylene or carbon disulfide can be used.
PL 192 111 B1PL 192 111 B1
Reakcję prowadzi się w obecności katalizatora Friedel-Crafts'a. Korzystne jest stosowanie chlorku glinu, bromku glinu, chlorku cynawego (II) lub pięciofluorku antymonowego (V), a szczególnie chlorkuglinu.The reaction is carried out in the presence of a Friedel-Crafts catalyst. It is preferable to use aluminum chloride, aluminum bromide, stannous (II) chloride or antimony (V) pentafluoride, and especially aluminum chloride.
Reakcja może być prowadzona korzystnie przy zastosowaniu stosunku molowego: α-naftol:katalizator Friedel-Crafts:o-dwuchloro-benzen jak 1:2:3 - 1:10:100. Szczególnie korzystny jest stosunek molowy tych składników 1:3:10.The reaction can preferably be carried out using a molar ratio of α-naphthol: Friedel-Crafts catalyst: o-dichlorobenzene such as 1: 2: 3 - 1: 10: 100. A molar ratio of these components of 1: 3: 10 is particularly preferred.
Reakcja może być prowadzana w temperaturze między 30°C i 200°C, korzystnie około 90°C. Reakcja zachodzi w czasie kilku godzin, najczęstszy czas reakcji to 3-6 godzin.The reaction may be carried out at a temperature between 30 ° C and 200 ° C, preferably around 90 ° C. The reaction takes place within a few hours, the most common reaction time is 3-6 hours.
Mieszanina reakcyjna może być poddawana obróbce znanymi metodami. Korzystnie, mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodowatej wody, poddaje ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym (np. halogenopochodnymi alkanów takimi jak dwuchlorometan, chloroform, lub inne rozpuszczalniki nie mieszające się z wodą, jak octan etylu) oraz przemywa się, odsącza i odparowuje warstwę organiczną.The reaction mixture can be worked up by known methods. Preferably, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with an organic solvent (e.g. halogenated alkanes such as dichloromethane, chloroform, or other water immiscible solvents such as ethyl acetate), and washed, filtered and the organic layer evaporated.
Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że jest on ekonomicznie możliwy do przeprowadzenia oraz łatwo wykonalny także na skalę przemysłową; pozwala on też uzyskać związek o wzorze I o wysokiej czystości, który zawiera mniej niż 1% zanieczyszczającego izomeru o wzorzeII.An advantage of the method according to the invention is that it is economically feasible and also easily feasible on an industrial scale; it also gives a compound of formula I in high purity, which contains less than 1% of the contaminating isomer of formula II.
Dalsze szczegóły obecnego wynalazku można znaleźć w przykładach, bez ograniczania zakresu ochrony wynalazku do podanych przykładów.Further details of the present invention can be found in the examples, without limiting the scope of protection of the invention to the examples given.
PrzykładyExamples
Fizyczna charakterystyka pożądanegoPhysical characteristics of the desired
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu o wzorze I4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one of formula I
Temperatura topnienia: 101-102°CMelting point: 101-102 ° C
Analiza elementarnaC16H12Cl2OElemental analysis C16H12Cl2O
C H Cl obliczone % 66,00 4,15 24,35 uzyskane % 65,77 4,05 25,15CHCl calculated% 66.00 4.15 24.35 obtained% 65.77 4.05 25.15
IR(KBr) cm-1: 2952, 1675, 1593, 1471, 1450, 1400, 1346, 1331, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028,IR (KBr) cm -1 : 2952, 1675, 1593, 1471, 1450, 1400, 1346, 1331, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028,
882, 823, 771, 726, 670, 555, 447 1H-NMR (CDCis): δ ppm (numeracja fig. 4): [8,12 dd (8Hz, 2Hz) (1H), (H-8)]; [7,3-7,5 m(3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7,24 d(1H)(H-2')]; [6,95 m(2H),(H-5')(H-6')]; [4,28 dd (Jax9Hz, Jaq4,5Hz) (1H), (H-4)]; [2,68 m(2H)(H-2)]; [2,5 m(1 H)(H-3); 2,3m (1H)(H-3)].882, 823, 771, 726, 670, 555, 447 1 H-NMR (CDCis): δ ppm (fig. 4 numbering): [8.12 dd (8Hz, 2Hz) (1H), (H-8)] ; [7.3-7.5 m (3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7.24 d (1H) (H-2 ')]; [6.95 m (2H), (H-5 ') (H-6')]; [4.28 dd (J a x9 Hz, J a q 4.5 Hz) (1H), (H-4)]; [2.68 m (2H) (H -2)]; [2.5 m (1H) (H-3); 2.3m (1H) (H-3)].
13C-NMR (CDCI3): δ ppm (numeracja fig. 4): (197,2 C-1); (144,9 C-4a); (144,1 C-8a); (133,8 C-6); (132,8 C-3'); (132,7 C-4'); (130,99 C-1'); (130,57 C-2'); (130,49 C-5'); (129,2 C-6'); (127,9 C-5); (127,5 C-7); (127,36 C-8); (44,47 C-4); (36,4 C-2); (31,6 C-3). 13 C-NMR (CDCl 3): δ ppm (Fig. 4 numbering): (197.2 C-1); (144.9 C-4a); (144.1 C-8a); (133.8 C-6); (132.8 C-3 '); (132.7 C-4 '); (130.99 C-1 '); (130.57 C-2 '); (130.49 C-5 '); (129.2 C-6 '); (127.9 C-5); (127.5 C-7); (127.36 C-8); (44.47 C-4); (36.4 C-2); (31.6 C-3).
MS AP+Cl291.MS AP + C291.
Fizyczna charakterystyka zanieczyszczeniaPhysical characteristics of the pollution
4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftaln-1-on o wzorze II4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthal-1-one of formula II
Temperatura topnienia: 66-70°CMelting point: 66-70 ° C
Analiza elementarna C16H12Cl2OElemental analysis of C16H12Cl2O
C H Cl obliczone % 66,00 4,15 24,35 uzyskane % 65,67 4,01 24,10CHCl calculated% 66.00 4.15 24.35 obtained% 65.67 4.01 24.10
IR(KBr) ν cm-1: 2951, 1680, 1598, 1450, 1419,1330, 1287, 1232, 1172, 1116, 1043, 922, 839,IR (KBr) ν cm -1 : 2951, 1680, 1598, 1450, 1419, 1330, 1287, 1232, 1172, 1116, 1043, 922, 839,
772, 739, 711, 558.772, 739, 711, 558.
1H-NMR (CDCI3): δ ppm (numeracja fig. 4): [8,13 dd (8Hz, 2Hz) (1H), (H-8)]; [7,37-7,48 m(3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7,09 t (8Hz) (1H) (H-5')]; [6,95 dd (8Hz, 2Hz),(1H),(H-6')];[6,70dd(8Hz,2Hz)(1H) (H-4')];[4,90dd(Jax6,7Hz, Jeq4,7Hz) (1H), (H-4)]; [2,66 m(2H)(H-2)]; [2,39 m(2H)(H-3)]. 1 H-NMR (CDCl 3): δ ppm (Fig. 4 numbering): [8.13 dd (8 Hz, 2 Hz) (1H), (H-8)]; [7.37-7.48 m (3H) (H-5, H-6, H-7)]; [7.09 t (8 Hz) (1H) (H-5 ')]; [6.95 dd (8Hz, 2Hz), (1H), (H-6 ')]; [6.70dd (8Hz, 2Hz) (1H) (H-4')]; [4.90dd (Jax6, 7 Hz, Jeq 4.7 Hz) (1H), (H-4)]; [2.66 m (2H) (H -2)]; [2.39 m (2H) (H-3)].
13C-NMR (CDCl3): δ ppm (numeracja fig.4): (197,2 C-1); (144,8 C-4a); (143,3 C-8a); (133,98 C-2'); (133,77 C-3'); (133,15 C-1'); (132,49 C-6); (129,38 C-6'); (129,04 C-4'); (128,33 C-5'); (127,53 C-7); (127,34 C-8); (127,27 C-5); (42,46 C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3). 13 C-NMR (CDCl 3): δ ppm (Fig. 4 numbering): (197.2 C-1); (144.8 C-4a); (143.3 C-8a); (133.98 C-2 '); (133.77 C-3 '); (133.15 C-1 '); (132.49 C-6); (129.38 C-6 '); (129.04 C-4 '); (128.33 C-5 '); (127.53 C-7); (127.34 C-8); (127.27 C-5); (42.46 C-4); (36.12 C-2); (29.01 C-3).
MS AP+Cl291.MS AP + C291.
Do separacji tych dwóch izomerów stosowane następujące warunki gC i HPLC: gC:The following gC and HPLC conditions are used to separate the two isomers: gC:
kolumna gC Shimadzu gC9A: SUPELCO SPB5 (15 m x 0,2 m mlD-FD: 0,2 μm) temperatura: 50-250°C, zmiana: 10°/min gaz nośny: N2 (19,8 cm/sek) iniekcja: w 250°C 0,25 μl roztwór (MeOH) detektor: FID temperatura 270°CShimadzu gC9A gC column: SUPELCO SPB5 (15 mx 0.2 m ml D-FD: 0.2 μm) temperature: 50-250 ° C, change: 10 ° / min carrier gas: N2 (19.8 cm / sec) injection : at 250 ° C 0.25 μl solution (MeOH) detector: FID temperature 270 ° C
PL 192 111 B1PL 192 111 B1
Czas retencji izomeru 2,3: 11,08 min.Retention time of the 2.3 isomer: 11.08 min.
Czas retencji izomeru 3,4: 11,83 min.Retention time of the 3.4 isomer: 11.83 min.
HPLC:HPLC:
Metoda HPLC wykorzystywana jest do kontroli norm.The HPLC method is used to control standards.
Kolumna: Cyclobond I (b-cyklodekstryna) 5 mm, 25 cm x 4,6 mm (ASTEC)Column: Cyclobond I (b-cyclodextrin) 5 mm, 25 cm x 4.6 mm (ASTEC)
Eluent: acetronitryl - 1% roztwór buforowy TEAA (25:75) roztwór buforowy TEAA: 10 ml trójetyloaminy, ml lodowatego kwasu octowego,Eluent: acetronitrile - 1% TEAA buffer solution (25:75) TEAA buffer solution: 10 ml triethylamine, ml glacial acetic acid,
1000 ml wody1000 ml of water
Prędkość przepływu: 1,0 ml/minutęFlow rate: 1.0 ml / minute
Wykrywanie: UV 154 nmDetection: UV 154 nm
Objętość zainiekowana: 20 ml (około 4-5 mg/rozpuszczone w 10 ml acetronitryl rozcieńczony z eluentem)Injected volume: 20 ml (approximately 4-5 mg / dissolved in 10 ml acetronitrile diluted with eluent)
Kalibrowanie: 1,716 mg/mlCalibration: 1.716 mg / ml
Czas retencji izomeru 2,3: 5,57 minutRetention time of the 2,3 isomer: 5.57 minutes
Czas retencji izomeru 3,4: 6,88 minutRetention time of the 3,4 isomer: 6.88 minutes
P r zyk ł a d 1P ryk l a d 1
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one
Do mieszaniny 5,19 g (36 milimoli) α-naftolu i 30 g 1,2-dwuchloro-benzenu dodaje się 15 g (112 milimoli) bezwodnego trójchlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wewnętrznej 90°C przy powolnym mieszaniu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny, wylewa na 170 g pokruszonego lodu i czterokrotnie ekstrahuje, każdorazowo stosując 45 ml octanu etylu. Fazę organiczną suszy się, oczyszcza na węglu drzewnym i odparowuje wtemperaturze 40-60°C, pod ciśnieniem 53 Pa.15 g (112 mmol) of anhydrous aluminum trichloride are added to a mixture of 5.19 g (36 mmol) of α-naphthol and 30 g of 1,2-dichlorobenzene. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 90 ° C with slow stirring. The reaction mixture is kept at this temperature for 3 hours, poured onto 170 g of crushed ice and extracted four times with 45 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is dried, purified over charcoal and evaporated at 40-60 ° C and 53 Pa pressure.
Otrzymaną w ten sposób substancję rozpuszcza się w 84 ml metanolu, mieszając i ogrzewając pod chłodnicą zwrotną. Roztwór przesącza się, a przesącz powoli oziębia się podczas mieszania. Podczas mieszania powoli wytrącają się kryształy. W celu kompletnego zakończenia krystalizacji, mieszaninę oziębia się do 0°C. Wytrącone kryształy filtruje się i dwukrotnie przemywa, używając każdorazowo 8 mlmetanolu.The material thus obtained was dissolved in 84 ml of methanol while stirring under heating to reflux. The solution is filtered and the filtrate is slowly cooled with stirring. Crystals slowly precipitate during mixing. In order to complete the crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml of methanol each time.
Otrzymane w ten sposób kryształy osusza się działaniem promiennika podczerwieni przez 24 godziny. Wysuszone kryształy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 188 ml n-heksanu, do rozpuszczenia. Uzyskany roztwór przesącza się i przesącz powoli oziębia się podczas mieszania. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, używając każdorazowo 8 ml n-heksanu.The crystals obtained in this way are dried by the action of an infrared lamp for 24 hours. The dried crystals are refluxed in 188 ml of n-hexane until dissolved. The resulting solution is filtered and the filtrate is slowly cooled with stirring. On cooling, crystals slowly precipitate. In order to complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml of n-hexane each time.
W ten sposób otrzymuje się 8,2 g pożądanego związku tytułowego, wydajność 60%, czystość produktu sięga 99,5%, ilość utworzonego w reakcji produktu ubocznego 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu wynosi poniżej 0,5%.Thus, 8.2 g of the desired title compound are obtained, the yield is 60%, the purity of the product is 99.5%, the amount of the by-product 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydrogen-1 formed in the reaction. (2H) -naphthalen-1-one is less than 0.5%.
Przykład 2Example 2
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one
Do mieszaniny 5,19 g (36 milimoli) α-naftolu i 30 g 1,2-dwuchloro-benzenu dodaje się 15 g (112 milimoli) bezwodnego trójchlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wewnętrznej 90°C podczas powolnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny, wylewa na 170 g pokruszonego lodu i poddaje czterokrotnej ekstrakcji, stosując każdorazowo 45 ml octanu etylu. Fazę organiczną osusza się, oczyszcza na węglu drzewnym i odparowujew temperaturze 40-60°C pod ciśnieniem 53 Pa.15 g (112 mmol) of anhydrous aluminum trichloride are added to a mixture of 5.19 g (36 mmol) of α-naphthol and 30 g of 1,2-dichlorobenzene. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 90 ° C while slowly stirring. The reaction mixture is kept at this temperature for 3 hours, poured onto 170 g of crushed ice and extracted four times with 45 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is dried, purified over charcoal and evaporated at 40-60 ° C and 53 Pa pressure.
Otrzymaną w ten sposób substancję rozpuszcza się w 84 ml metanolu podczas mieszania i ogrzewania pod chłodnią zwrotną. Roztwór ten przesącza się, a przesącz powoli oziębia się, mieszając. Podczas mieszania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji, mieszaninę oziębia się do 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, stosując każdorazowo 8 ml metanolu.The material thus obtained was dissolved in 84 ml of methanol while stirring under heating under reflux. This solution is filtered and the filtrate is slowly cooled with stirring. Crystals slowly precipitate during mixing. To complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml each time of methanol.
Otrzymane w ten sposób kryształy osusza się pod działaniem promiennika podczerwieni przez 24 godziny. Osuszone kryształy miesza się w 55 ml mieszaniny n-heksanu i octanu etylu o proporcjach 9:1 , ogrzewając pod chłodnicą zwrotną, do czasu rozpuszczenia i utworzenia roztworu. Roztwór ten przesącza się i przesącz powoli oziębia się, mieszając. W celu zakończenia krystalizacji mieszaninę oziębia sięThe crystals obtained in this way are dried under the action of an infrared lamp for 24 hours. The dried crystals are stirred in 55 ml of a 9: 1 mixture of n-hexane and ethyl acetate with heating under reflux until it dissolves and forms a solution. This solution is filtered and the filtrate is slowly cooled with stirring. The mixture is cooled to complete crystallization
PL 192 111 B1 do 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, stosując każdorazowo 8 ml lodowatego n-heksanu.PL 192 111 B1 to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml each time of ice-cold n-hexane.
W ten sposób otrzymuje się 7,0 związku tytułowego, wydajność 68%. Czystość produktu osiąga99,5%; ilość utworzonego w reakcji produktu zanieczyszczającego 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu wynosi poniżej 0,5%.Thus, 7.0 of the title compound is obtained, 68% yield. Product purity reaches 99.5%; the amount of 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one contaminant product formed in the reaction is less than 0.5%.
Przykład 3Example 3
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one
Do mieszaniny 5,19 g (36 milimoli) α-naftolu i 30 g 1,2-dwuchloro-benzenu dodaje się 15 g (112 milimoli) bezwodnego trójchlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wewnętrznej 90°C podczas powolnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny, wylewa na 170 g pokruszonego lodu i czterokrotnie poddaje ekstrakcji, stosując każdorazowo 45 ml octanu etylu. Fazę organiczną suszy się, oczyszcza na węglu drzewnym i odparowuje w temperaturze 40-60°C pod ciśnieniem 53 Pa.15 g (112 mmol) of anhydrous aluminum trichloride are added to a mixture of 5.19 g (36 mmol) of α-naphthol and 30 g of 1,2-dichlorobenzene. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 90 ° C while slowly stirring. The reaction mixture is kept at this temperature for 3 hours, poured onto 170 g of crushed ice and extracted four times with 45 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is dried, purified on charcoal and evaporated at 40-60 ° C under a pressure of 53 Pa.
Do pozostałości (9,8 g) dodaje się 30 ml metanolu w temperaturze 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, stosując każdorazowo 5 ml lodowatego metanolu.30 ml of methanol are added to the residue (9.8 g) at 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 5 ml of ice-cold methanol each time.
Otrzymany w ten sposób produkt miesza się z 210 ml n-heksanu ogrzewając pod chłodnicą zwrotną do czasu uzyskania jednorodnego roztworu. Roztwór przesącza się i przesącz powoli oziębiasię, mieszając. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji, mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, używając każdorazowo 8 ml lodowatego metanolu.The product thus obtained is mixed with 210 ml of n-hexane while heating under reflux until a homogeneous solution is obtained. The solution is filtered and the filtrate is cooled slowly with stirring. On cooling, crystals slowly precipitate. To complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml each time of ice-cold methanol.
Otrzymane w ten sposób kryształy suszy się pod działaniem promiennika podczerwieni przez 24 godziny. Osuszone kryształy ogrzewa się w 50 ml mieszaniny n-heksanu i izopropanolu o proporcjach 3:4 pod chłodnicą zwrotną do momentu uzyskania jednorodnego roztworu. Roztwór przesącza się, a przesącz powoli oziębia się podczas mieszania. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy, w celu zakończenia krystalizacji mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, stosując każdorazowo 8 ml lodowatego n-heksanu.The crystals obtained in this way are dried under the action of an infrared lamp for 24 hours. The dried crystals are heated in 50 ml of a 3: 4 mixture of n-hexane and isopropanol under reflux until a homogeneous solution is obtained. The solution is filtered and the filtrate is slowly cooled with stirring. On cooling, crystals slowly precipitate, and the mixture was cooled to 0 ° C to complete crystallization. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml each time of ice-cold n-hexane.
W ten sposób otrzymuje się 7,0 g związku tytułowego, wydajność 67%. Czystość produktu osiąga99,5%; ilość uformowanego w reakcji produktu ubocznego 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu wynosi poniżej 0,5%.Thus 7.0 g of the title compound are obtained, yield 67%. Product purity reaches 99.5%; the amount of 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one by-product formed in the reaction is less than 0.5%.
Przykład 4Example 4
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one
Do mieszaniny 5,19 g (36 milimoli) α-naftolu i 30 g 1,2-dwuchloro-benzenu dodaje się 15 g (112 milimoli) bezwodnego trójchlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wewnętrznej 90°C podczas powolnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny, wylewa na 170 g pokruszonego lodu i poddaje czterokrotnie ekstrakcji, stosując każdorazowo z 45 ml octanu etylu. Fazę organiczną suszy się, oczyszcza na węglu drzewnym i odparowuje w temperaturze 40-60°C pod ciśnieniem 53 Pa.15 g (112 mmol) of anhydrous aluminum trichloride are added to a mixture of 5.19 g (36 mmol) of α-naphthol and 30 g of 1,2-dichlorobenzene. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 90 ° C while slowly stirring. The reaction mixture is kept at this temperature for 3 hours, poured onto 170 g of crushed ice and extracted four times with 45 ml each of ethyl acetate. The organic phase is dried, purified on charcoal and evaporated at 40-60 ° C under a pressure of 53 Pa.
Otrzymaną w ten sposób substancję rozpuszcza się w 84 ml metanolu podczas mieszania i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Roztwór przesącza się, a przesącz powoli oziębia, ciągle mieszając. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji mieszaninę oziębia się do 0°C. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie płucze, stosując każdorazowo 8 ml etanolu.The substance thus obtained was dissolved in 84 ml of methanol with stirring and heated to reflux. The solution is filtered and the filtrate is slowly cooled while stirring continuously. On cooling, crystals slowly precipitate. To complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with 8 ml of ethanol each time.
Otrzymane w ten sposób kryształy suszy pod działaniem promiennika podczerwieni przez 24 godziny. Osuszone kryształy miesza się w 40 ml eteru metylo-tert-butylowego, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną do momentu uzyskania jednorodnego roztworu. Roztwór przesącza się, a przesącz powoli oziębia, ciągle mieszając. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji, mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Wytrącone kryształy przesącza się i dwukrotnie przemywa, stosując każdorazowo 8 ml lodowatego n-heksanu.The crystals obtained in this way are dried under the action of an infrared heater for 24 hours. The dried crystals are stirred in 40 ml of methyl tert-butyl ether and heated under reflux until a homogeneous solution is obtained. The solution is filtered and the filtrate is slowly cooled while stirring continuously. On cooling, crystals slowly precipitate. To complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered and washed twice, each time using 8 ml of ice-cold n-hexane.
W ten sposób otrzymuje się 6,1 g związku tytułowego, wydajność 58%. Czystość produktu osiąga99,5%; ilość utworzonego w reakcji produktu ubocznego 4-(2,3-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-nafthalen-1-onu wynosi poniżej 0,5%.Thus 6.1 g of the title compound are obtained, yield 58%. Product purity reaches 99.5%; the amount of 4- (2,3-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one by-product formed in the reaction is less than 0.5%.
Przykład 5Example 5
4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-on.4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalen-1-one.
Do mieszaniny 5,19 g (36 milimoli) α-naftolu i 30 g 1,2-dichlorobenzenu dodaje się 15 g (112 milimoli) bezwodnego trójchlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wewnętrznej 90°C podczas powolnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny, wylewa na 170 g pokruszonego lodu i czterokrotnie poddaje ekstrakcji, stosując15 g (112 mmol) of anhydrous aluminum trichloride are added to a mixture of 5.19 g (36 mmol) of α-naphthol and 30 g of 1,2-dichlorobenzene. The reaction mixture is heated to an internal temperature of 90 ° C while slowly stirring. The reaction mixture is kept at this temperature for 3 hours, poured onto 170 g of crushed ice and extracted four times with
PL 192 111 B1 każdorazowo 45 ml octanu etylu. Fazę organiczną osusza się, oczyszcza na węglu drzewnym i odparowuje w temperaturze 40-60°C pod ciśnieniem 53 Pa.In each case 45 ml of ethyl acetate are used. The organic phase is dried, purified over charcoal and evaporated at 40-60 ° C under a pressure of 53 Pa.
Do pozostałości po odparowaniu dodaje się 125 ml n-heksanu w temperaturze pokojowej. Wytworzony zostaje roztwór; wytrącanie kryształów rozpoczyna się po około godzinie. Mieszanina jest mieszana w temperaturze pokojowej przez następne 12 godzin i oziębiana do temperatury między -5 a -10°C. Kryształy są odfiltrowywane, płukane 10 ml lodowatego metanolu i osuszane pod działaniem promiennika lampowego podczerwieni przez 24 godziny.125 ml of n-hexane are added to the evaporation residue at room temperature. A solution is produced; the precipitation of the crystals begins after about an hour. The mixture is stirred at room temperature for another 12 hours and cooled to between -5 and -10 ° C. The crystals are filtered off, washed with 10 ml of ice-cold methanol and dried under an infrared lamp for 24 hours.
Otrzymana w ten sposób substancja jest rozpuszczana w 84 ml metanolu podczas mieszania i ogrzewania pod chłodnią zwrotną. Roztwór jest filtrowany, a ług macierzysty jest powoli oziębiany mieszając. Podczas oziębiania powoli wytrącają się kryształy. W celu zakończenia krystalizacji, mieszanina jest oziębiana do 0°C. Wytrącone kryształy są filtrowane i dwukrotnie płukane 8 ml metanolu każdorazowo.The material thus obtained is dissolved in 84 ml of methanol with stirring under heating under reflux. The solution is filtered and the mother liquor is slowly cooled with stirring. On cooling, crystals slowly precipitate. To complete crystallization, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered and washed twice with 8 ml of methanol each time.
W ten sposób otrzymuje się 6,6 g związku tytułowego. Wydajność 63%. Czystość produktu osiąga 99,5%; ilość uformowanego w reakcji produktu ubocznego 4-(2,3-dichloro-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalene-1-onu wynosi poniżej 0,5%.Thus, 6.6 g of the title compound are obtained. Yield 63%. Product purity reaches 99.5%; the amount of 4- (2,3-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalene-1-one by-product formed in the reaction is less than 0.5%.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (en) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Process for producing 4-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1-(2h)-naphthalene-1-on |
| PCT/HU1997/000058 WO1998015516A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332779A1 PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
| PL192111B1 true PL192111B1 (en) | 2006-08-31 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL332779A PL192111B1 (en) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Method of obtaining a pharmaceutic transient compound |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (en) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (en) |
| HU (1) | HU218599B (en) |
| PL (1) | PL192111B1 (en) |
| RO (1) | RO120194B1 (en) |
| SK (1) | SK284671B6 (en) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1230212E (en) * | 1999-11-16 | 2005-08-31 | Ciba Sc Holding Ag | METHOD OF PACKING TOY CONSTRUCTION ELEMENTS |
| IN187170B (en) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (en) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | Method for converting isossertraline into sertraline |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (en) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-ARYL-1-TETRALONES |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/en unknown
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
| CZ120799A3 (en) | 1999-09-15 |
| HUP9701137A2 (en) | 1999-04-28 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| CZ295766B6 (en) | 2005-10-12 |
| RO120194B1 (en) | 2005-10-28 |
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
| HU218599B (en) | 2000-10-28 |
| SK284671B6 (en) | 2005-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5021575A (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids | |
| CZ283215B6 (en) | Process for preparing 3-(alpha-methoxy)methylenebenezofuranones | |
| US5322954A (en) | Synthesis of 4-substituted phthalic anhydrides | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| US4350813A (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone and its intermediates | |
| PL192111B1 (en) | Method of obtaining a pharmaceutic transient compound | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| JPH051071A (en) | Fulochromon effective against atheromatous arterio- screlosis | |
| EP0238411A1 (en) | 1,2-Dihydro-4-methyl-1-oxo-5H-pyrido(4,3-b) indoles and their preparation | |
| NO149353B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 6-CHLORO-ALFA-METHYL CARBZOL-2-ACETIC ACID | |
| US4464532A (en) | Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
| US4343738A (en) | Halogenated 15-hydroxy-E-homoeburane derivatives | |
| SU1017167A3 (en) | Process for preparing d-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2h-benzo(c)pyrrole | |
| JPS61152673A (en) | Production of dibenzo(b,e)oxepine derivative | |
| US4677228A (en) | Chemical process | |
| US4642384A (en) | Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| Takakis et al. | Preparation of benzofuroxans and benzofurazans of 2, 3, 4, 5‐tetrahydrobenzo [b][1, 4] dioxocin and related compounds | |
| US4650873A (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| US5053533A (en) | Process for preparing naproxen | |
| JPH06247918A (en) | Preparation of phenylbenzamide derivative | |
| JP2000506889A (en) | Method for alkylation and smiles rearrangement of hydroxyaromatic compounds | |
| JPH02300148A (en) | Production of naphthalene derivative and synthetic intermediate thereof | |
| DE69409101T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING 6-FLUORO-2-HALOGENO-CHINOLINE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071008 |